Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия – состояние, при котором повышено содержание гормона пролактина в крови.  Возникновение такой ситуации возможно как в норме (физиологическая гиперпролактинемия), так и при патологии, которая в иных случаях может оказаться предвестником тяжелых заболеваний.

Для понимания проблемы стоит в первую очередь обратиться к нормальной физиологии и разобраться что такое пролактин, откуда он берется и какова его роль в организме женщины?

Человеческий пролактин – это белковый гормон, состоящий из 198 аминокислот, вырабатываемый в трех формах: малой – в самом большом количестве, средней и большой (моно-, поли- и димеры). Основной функцией этого гормона является регуляция лактации.

Пролактин выделяется аденогипофизом, а точнее заднебоковой его частью. Гипофиз (или питуитарная железа) представляет собой как бы нижний «придаток» головного мозга, располагаясь на его основании, и вместе с гипоталамусом играет роль главной регулятора эндокринной системы (или главного эндокринного органа). Гипофиз тесно связан с гипоталамусом и контролируется им.  В нем разделяют две части – адено- и нейрогипофиз.

В нейрогипофизе вырабатываются такие вещества как: вазопрессин – гормон, регулирующий обратное всасывание жидкости в почках; окситоцин – необходим для нормального месячного цикла, беременности, родов.

В аденогипофизе вырабатываются: соматотропный гормон – гормон роста; тириотропный гормон – регулирует деятельность щитовидной железы и т.д. В том числе, здесь же формируется и пролактин.

Контроль выделения пролактина осуществляется за счет действия дофамина – вещества вырабатываемого гипоталамусом. Оно способно подавлять секрецию пролактина, и контролировать его на определенном уровне.

Норма пролактина

В норме в крови среднее содержание пролактина не больше 15 нг/мл, секретируется импульсами, в среднем бывает до 14 выбросов в сутки. Максимальных значений он достигает между 5:00 и 7:00 утра, минимальных – через несколько часов после пробуждения (именно в это время берут кровь для исследования). Когда женщина начинает кормить грудью, раздражение рецепторов в области соска передается в головной мозг, гипоталамус начинает выделение пролактин-рилизинг факторов, которые в свою очередь способствуют выделению большого количества пролактина гипофизом (больше обычной нормы в 15 нг/мл). Кроме того, на секрецию пролактина влияют уровни эстрогенов, тиреоидных гормонов и некоторые другие. Нарушение на любом из уровней регуляции может повлечь к повышенному выделению пролактина. Уровень гормона может повышать также физическое и эмоциональное напряжение, исследование, прием препаратов.

Нормы содержания пролактина в крови определяются в нг/л (нанограмм/литр) и в мМЕ/л (международные мили-единицы/литр). Однако, чаще встречаются измерение в нг/л. Наиболее распространены следующие нормы:
Взрослые женщины       64 – 395 мМЕ/л           или       от 1* до 27-29 нг/мл
Взрослые мужчины       78 – 380 мМЕ/л            или       от 1* до 18 нг/мл
* - По данным других авторов уровень пролактина должен быть не ниже 10 нг/мл.
Кроме того, уровень пролактина у женщин считают и по фазам цикла:
Фолликулярная     252 – 504  мМЕ/л                                4,5 – 33 нг/л
Периовуляторная  361  - 619  мМЕ/л                                5 – 42 нг/л
Лютеиновая          299 – 612  мМЕ/л                                4,9 – 40 нг/л

Все эти нормы очень относительны.

К основной функции пролактина, как уже говорилось выше, относится обеспечение нормального процесса кормления ребенка материнским молоком. Кроме того, пролактин необходим для торможения овуляторного цикла и «удлинения жизни» желтого тела – способ организма женщины предохраняться от беременности в момент кормления;  способствует росту молочных желез; имеет обезболивающий эффект; способствует наступлению оргазма и т.д. Есть даже предположение о его участии в иммунном контроле.  

Причины гиперпролактинемии:

К основным причинам гиперпролактинемии относятся:

1. Физиологические
     А. Новорожденность
     Б. Раздражение сосков
     В. Беременность, весь послеродовый период (у некормящих матерей – от 1 до 7 суток)
     Г. Прием пищи, сон, стресс, половой акт.

2. Патологические
     А. Патология гипоталамуса и ножки гипофиза (синдром пустого  турецкого седла, кисты, опухолевые поражения, нейросифилис, гистиоцитоз Х, саркоидоз, туберкулез, механические повреждения)
     Б. Патология гипофиза
       • Аденома гипофиза (пролактинома, соматотропинома, кортикотропинома, гормонально неактивная аденома)
       • Краниофарингиома
       • Гипотиреоз первичный
       • Метастазы злокачественных опухолей
       • Саркоидоз, туберкулез
     В. Большие операции, общая анестезия
     Г. Патология грудной клетки (ожог, опоясывающий лишай)
     Д. Цирроз печени
     Е. Хроническая почечная недостаточность – у 20-75% женщин. Уровень нормализуется при трансплантации почки.

3. Прием лекарственных препаратов
     А. Блокаторы дофаминовых рецепторов
     Б. Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин, эстрогены, верапамил и т.д.)
     В. Фенотиазины (тиоксантены, бутирофеноны, амоксапин и т.д.)
     Г. Оральные контрацептивы

Функциональная гиперпролактинемия нередко наблюдается у женщин с различными гинекологическими заболеваниями, в частности при эндометриозе, миоме матки, воспалительных процессах. Это объясняется постоянным раздражением интерорецепторов при патологическом процессе и импульсацией в ЦНС, как бы состоянием хронического эндогенного стресса.

В последние годы выделяют так называемую транзиторную гиперпролактинемию, часто сопутствующую бесплодию, что проявляется лютеолитическим эффектом пролактина на желтое тело. Функциональная гиперпролактинемия отмечается примерно у трети женщин с СПКЯ, что обусловлено нарушением дофаминергического контроля не только синтеза и выделения ГнРГ, но и ПРЛ. Кроме того, хроническая гиперэстрогения при СПКЯ оказывает стимулирующий эффект на синтез пролактина. И, наконец, хорошо известен факт клинического эффекта терапии бромкриптином при нормопролактинемии, что связано с повышением уровня биологически активного иммунонереактивного пролактина.

Механизм нарушения репродуктивной функции на фоне гиперпролактинемии:

• в гипоталамусе под влиянием пролактина уменьшается синтез и выделение ГнРГ и, соответственно, ЛГ и ФСГ за счет снижения чувствительности гипоталамуса к эстрогенам;
• в яичниках пролактин тормозит гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам, снижает секрецию прогестерона желтым телом.

Описанные выше причины показывают то, насколько велик ряд причин, вызывающих гиперпролактинемию. Самыми частыми причинами остаются микропролактиномы (доброкачественная опухоль гипофиза, размером менее 1 см) и гиперплазии гипофиза. Микропролактиномы редко растут и превращаются в макропролактиному. Рационально разобрать их. В большинстве остальных случаев гиперпролактинэмия играет второстепенную роль и устраняется вместе с устранение основной патологии. Так, отмена лекарственного препарата при лекарственной гиперпролатинемии или нормализация функции щитовидной железы при гипотиреозе, как правило, сразу же способствует нормализации ситуации.

Симптомы гиперпролактинемии:

К основным симптомам  гиперпролактинемии относятся:

1. Аменорея (нет месячных) – примерно в 15% случаев. Наблюдается ановуляция и прекращение менструаций и, как следствие, проблемы с зачатием. Пациентки жалуются на то, что не могут забеременеть длительное время.
2. Галакторея – патологическое самопроизвольное истечение молока из молочных желёз вне связи с процессом кормления ребёнка. Несмотря на то, что данный симптом считается наиболее характерным, уровень пролактины у половины пациенток с галактореей оказывается нормальным и количество отделяемого из груди (от капель молозива при надавливании до самопроизвольного истечения молока) не напрямую зависит от цифр пролактина. Это может быть связано с тем фактом, что гиперпролактинемия была преходящей, но привела к стойкой галакторее.
3. Сухость влагалища, диспареуния (болезненный половой акт), снижение либидо. При длительном течении возможно развитие остеопороза.
4. Ухудшение зрения – является следствием увеличения в размерах опухоли гипофиза, сдавливающей зрительные нервы.
5. Задержка полового развития - необходимо так же проверять уровень ТТГ.
6. Возможно сочетание гиперпролактинемии с гиперандрогенией – в следствие усиления выделения пролактина усиливается деятельность ткани надпочечников.
7. Кроме того, гиперпролактинэмия может возникать и у мужчин. Она ведет к снижению либидо и импотенции.

Галакторея – наиболее характерный симптом гиперпролактинемии.

В последние годы показано, что у 30-40% женщин с гиперпролактинемией повышен уровень надпочечниковых андрогенов — ДЭА и ДЭА-С. Доказано, что их уровень снижается на фоне лечения бромкриптином. В сетчатой зоне коры надпочечников были найдены рецепторы к пролактину; кроме того, гиперпродукцию андрогенов можно объяснить общностью гипоталамической регуляции пролактин-секретирующей и АКТГ-секретирующей функции гипофиза. Снижение уровня ПССГ объясняют непосредственным влиянием пролактина на печень, где они синтезируются.

Из других эффектов пролактина интерес представляет его диабетогенное действие, связанное с непосредственным стимулирующим влиянием пролактина на β-клетки поджелудочной железы, что может привести к развитию периферической инсулинорезистентности, яичниковой гиперандрогении и формированию СПКЯ. Кроме того, пролактин способствует деминерализации костной ткани путем подавления секреции кальцитонина, а также снижения синтеза эстрогенов в яичниках. Поэтому у женщин с гиперпролактинемией имеется риск развития остеопороза.

Диагностика гиперпролактинемии:

После сбора анамнеза и детального выяснения жалоб пациентки врач, как правило, проводит следующие диагностические мероприятия:

1. Забор крови на определение уровня гормона в крови – осуществляется на 5-8 день цикла, с 9 до 12 часов утра натощак, после полового воздержания накануне. При обнаружении повешенного уровня – берут 3х кратно, для исключения ошибки. Верхней границей нормы может служить показатели от 15 до 25 нг/мл (в разных лабораториях по разному). 

2. Определение уровня гормонов щитовидной железы – изменение их уровня может говорить о наличии патологии в той области гипофиза, где продуцируется пролактин. Как говорилось выше, формирование тириотропного гормона происходит на уровне аденогипофиза. Для гипотиреоза характерно изменение поведенческих реакций (апатия, безразличие, ухудшение памяти), что связано с резким снижением обменных процессов в ЦНС, являющимся результатом уменьшения концентрации тиреоидных гормонов. Отмечается также резкая слабость, утомляемость с нарушением трудоспособности, отеки, сухость кожных покровов, ломкость ногтей и выпадение волос, запоры. Иногда первым проявлением гипотиреоза является спонтанная галакторея с различными нарушениями менструального цикла, по поводу которых пациентки обращаются к гинекологу. Решающая роль принадлежит исследованию гормонов крови, при котором отмечается повышение ТТГ и снижение тиреоидных гормонов — Т₃ и Т₄ на фоне повышенного или нормального уровня ПРЛ.

3. Пробы с метоклопромидом и тиролиберином (антагонисты дофамина).

При введении метоклопромида (10мкг в кровь с определением уровня пролактина на 0, 15, 30, 60 и 120й минутах исследования) уровень пролактина в норме увеличивается в 10-15 раз, тогда как при патологии он стабилен. При физиологической гиперпролактинемии  уровень продолжает расти.

При введении тиролиберина (200-250 мкг одномоментно с измерением уровня пролактина на 0, 15, 30, 60, 120й минутах исследования) так же можно уточнить характер гиперпролактинемии, так как в случае вызванной другими (не гипофизарными) факторами уровень пролактина значительно выше, чем при пролактиноме, при которой после введения тиролиберина уровень пролактина ниже. 

Следует заметить, что эти пробы утратили свою важность в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики.

4. Краниограмма (рентгеновский снимок черепа в 2-х проекциях) – благодаря этому возможна диагностика турецкого седла (область расположения гипофиза в клиновидной кости черепа).

5. Исследование глазного дна и полей зрения обязательно в комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олиго-, аменореи. Изменение сосудов глазного дна и/или битемпоральное сужение полей зрения на белый, красный, зеленый и синий цвета может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом, супраселлярно.

6. Компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ) – на сегодняшний день МРТ является методом выбора для диагностики патологии гипофиза. КТ не показана женщинам, планирующим беременность.  

Пролактинома на томограмме     

Размеры турецкого седла при микроаденомах нормальные. При небольших аденомах размеры турецкого седла составляют: 12-15 мм. сагиттальный и 10-12 мм. вертикальный, а при макроаденомах размеры увеличиваются до 15-17 и 12-14 мм. соответственно. Выявляется «пустое» турецкое седло.

Важно подчеркнуть, что проведения КТ и МРТ, равно как и краниографии имеет смысл только в том случае, если нет ранее диагностированной патологии со стороны других систем органов, одним из симптомов которой является гипрепролактинемия. Тоже справедливо и для приема медицинских препаратов – очевидно, что назначение дорогостоящих процедур не имеет смысла при наличии у пациента в анамнезе данных о приеме лекарственных препаратов, вызывающих гиперпролактинемию. Следовательно, в диагностике данного состояния значительную роль играет квалификация врача. Предпочтительнее всего посещение гинеколога-эндокринолога или эндокринолога, который в свою очередь может направить пациента к квалифицированному врачу-рентгенологу для качественной оценки снимков.

Трасвагинальная эхография, проводящаяся помимо специальных методов диагностики, помогает в дифференциальной диагностике с СПКЯ. Гиперпролактинемии свойственны МФЯ, которые характеризуются нормальными размерами и объемом с множеством фолликулов диаметром 4-8 мм., диффузно расположенных в строме.

Лапароскопия проводится женщинам с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном овуляторном менструальном цикле, так как у данного контингента женщин повышение ПРЛ не является причиной бесплодия и возникает вторично на фоне различной гинекологической патологии. При лапароскопии наиболее частой патологией является наружный эндометриоз, хронический сальпингит, спаечный процесс в малом тазе.

Клинико-диагностические критерии отдельных форм гиперпролактинемии

Функциональная гиперпролактинемияхарактеризуется отсутствием изменений турецкого седла на рентгенограмме и КТ при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных функциональных пробах. Менструальный цикл регулярный у 32% женщин, олигоменорея — у 64%. Галакторея выявляется примерно у 30% пациенток. Гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез в 2 раза чаще, чем при опухолевом генезе гиперпролактинемии. У 80% пациенток выявляются сопутствующие патологические процессы: СПКЯ, наружный эндометриоз, воспалительные заболевания и спаечный процесс в малом тазе.

Для микроаденомы гипофиза характерно отсутствие изменений на рентгенограмме и наличие объемного образования в области гипофиза по данным КТ. Уровень ПРЛ — 2500-10000 мМЕ/л, функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла по типу аменореи у 80% женщин, олигоменореи — у 20%. Частота галактореи доходит до 70%. Сопутствующая гинекологическая патология встречается в 15% случаев. Эффект терапии бромкриптином — до 85%.

Для макроаденомы гипофиза характерны патологические изменения на рентгенограмме: увеличение размеров, двухконтурное дно, признаки склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширение входа в турецкое седло. На КТ участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ выше 5000 мМЕ/л. Функциональные пробы отрицательные. Аменорея у 100% женщин, галакторея в 96% случаев.

При «пустом» турецком седле имеет место несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При уровне ПРЛ до 3000 мМЕ/л турецкое седло на рентгенограмме не изменено, а на КТ типичная картина «пустого» турецкого седла. Функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла от олигоменореи до аменореи с галактореей или без таковой.

Лечение гиперпролактинемии

Медикаментозное лечение гиперпролактинемии

В первую очередь необходимо исключить первичный гипотиреоз, лечение которого проводится тиреоидными препаратами под наблюдением общего эндокринолога, на фоне такого лечения уровень пролактина, как правило, снижается.

При гиперпролактинемии, обусловленной микропролактинэмией или гиперплазией гипофиза, у больных, не планирующих в дальнейшем иметь детей, в отсутствие нарушений менструального цикла ограничиваются наблюдением. При нарушении менструального цикла у таких женщин показана заместительная гормональная терапия. 

Основным препаратом для лечения гиперпролактинемии является полусинтетическое производное одного из алкалоидов спорыньи – бромкриптин (парлодел). Он подавляет секрецию пролактина, активизируюя дофаминовые рецепторы и выделение дофамина. Как правило, назначают по 1,25 мг/сут, затем каждую третью неделю добавляют по 1,25 мг/на ночь, и каждую 4 неделю 1,25 мг/утром под контролем пролактина в крови. Противопоказано при заболеваниях печени. Отмена препарата возможна через 2-3 года. Обязательно контроль УЗИ (6-12 мес. после нормализации уровня пролактина). Овуляция восстанавливается, как правило, на 4-8-й неделе лечения. Отсутствие беременности при восстановлении овуляторных менструальных циклов требует исключения перитонеальных факторов бесплодия при ГСГ или лапароскопии. Из побочных эффектов лечения парлоделом отмечаются слабость, головокружения, обмороки, запоры, заложенность носа, тошнота.

Кроме того, предложены схемы лечения следующими препаратами: лизурид, тергурид, каберголин (1 мг в неделю) – более длительное действие, метерголин и дигидроэргокриптин – меньше побочных эффектов, но и более низкая эффективность. Назначение препаратов проводится квалифицированным врачом-эндокринологом.

При макропролактиноме бромкриптин может значительно уменьшить размер опухоли (до 30% от исходного). МРТ при этом каждые 6 мес., т.к. образование может вновь увеличиться.

Применение бромкриптина при беременности короткими курсами, кормление грудью при этом не противопоказано. Установлено, что беременность на фоне лечения парлоделом у больных с микроаденомой гипофиза протекает благополучно. В период беременности обязательно наблюдение невропатолога и окулиста. Риска развития опухоли на фоне беременности можно избежать предварительным лечением парлоделом в течение года и более. Доказано, что лечение парлоделом на фоне беременности безопасно для матери и ребенка.

При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным должно быть лечение основного заболевания. После этого, при планировании беременности, можно назначать небольшие дозы парлодела (1,25-2,5 мг в день) под контролем ПРЛ крови и базальной температуры. У женщин с СПКЯ лечение парлоделом проводится на фоне стимуляции овуляции в дозе 1,25-2,5 мг в день и отменяется при наступлении беременности.

Лечение первичного гипотиреоза проводится совместно с эндокринологом; назначаются тиреоидные препараты: тиреоидин, L -тироксин или тиреокомб. Лечение, как правило, длительное и под контролем гормонов крови и общего самочувствия пациентки. Появление типичных признаков передозировки препаратов (сердцебиение, возбудимость, плаксивость, раздражительность, тремор и т. д.) требует снижения их дозы. На фоне лечения улучшается общее самочувствие, прекращается лактация и нормализуется овуляторный менструальный цикл. На фоне беременности обязательно продолжение приема тиреоидных препаратов, так как гипотиреоз является причиной неразвивающихся беременностей и пороков развития плода.

Хирургическое лечение при гиперпролактинемии

При неэффективности бромкриптина, а так же при стойком прогрессировании процесса (например, нарушение полей зрения) показано хирургическое лечение, которое, к сожалению, не исключает рецидивов заболевания. Оперативный доступ как правило осуществляется через носовые пазухи, с удаление патологической ткани. Операция проводиться в специализированном стационаре, квалифицированной бригадой хирургов, так как возможны серьезные осложнения: ранение внутренней сонной артерии, менингит, паралич глазодвигательного нерва и т.д. При этом, если принято решение о проведении операции, лечение бромкриптином прекращают, т.к. после него ткань уплотняется и это осложняет вмешательство.

Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня пролактина уже через 2 ч после операции и то, что в течение 40 дней тестируется овуляция.

Осложнения гипрепролактинемии:

1. Возможно развитие гипофизарной недостаточности, и как следствия, недостаточности органов эндокринной системы – при этом может понадобиться применение гормональной терапии, направленной на коррекцию недостаточности того или иного эндокринного органа – надпочечников, щитовидной железы и т.д.
2. Сдавление зрительного нерва – проявляется уменьшением полей зрения, резким ухудшением и потерей зрения до устранения сдавливающего воздействия опухоли.
3. Остеопороз – при длительном некорегированном процессе.
4. Возможное озлакочествление доброкачественных опухолей гипофиза – требует госпитализации в онкологический стационар, лучевого и оперативного (по возможности) лечения

Гиперпролактинэмия – это состояние, которое требует немедленного обращения к квалифицированному специалисту. Ни в коем случае не следует заниматься самолечением, самостоятельно назначать себе препараты и отменять их. Как указывалось выше, данное состояние может быть маркером большого количества патологических процессов, следовательно несвоевременное обращение к врачу может привести к плачевны последствиям.

Профилактика гиперпролактинемии

Мер специфической профилактики нет. Само состояние не требует каких-либо реабилитационных мероприятий и санаторно-курортного лечения.

Специфической диеты и правил питания нет. Образ жизни женщина может и должна вести обычный, любое психоэмоциональное и физическое перенапряжение недопустимо (см. выше).

Трудности представляет выбор метода контрацепции у женщин, прошедших лечение гиперпролактинемии и выполнивших генеративную функцию, поскольку наиболее популярные эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы, повышающие пролактин, им противопоказаны. Кроме того, имеются данные, что на фоне внутриматочной спирали также наблюдается повышение пролактина, что связывают с постоянным раздражением рецепторов эндометрия. Исходя из указанного, методом выбора являются лапароскопическая стерилизация или оральные контрацептивы, содержащие чистые гестагены, а также пролонгированные — депо-провера, популярность которого невысока из-за побочных эффектов в виде ациклических кровянистых выделений.

Гиперопролактинемия у мужчин

 Следует в двух словах коснуться и этого состояния. Гиперопролактинемия встречается у мужчин значительно реже, однако у мужчин причиной чаще всего служат макроаденомы гипофиза довольно «больших» размеров. Повышение уровня пролактина в крови, как правило, не намного выше 25-30 нг/мл. Когда цифры достигают 200 можно с уверенностью говорить об опухолевом процессе.

Наиболее частыми клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин служат: снижение либидо и импотенция, причиной которого сначала считают «психогенные факторы». Дифференцировать позволяет размягчение яичек, гинекомастия (припухлость груди). Кроме того, реже чем у женщин, однако все же возможен остеопороз. Лакторея бывает в 20-25% случаев. Грозным признаком является выпадение полей зрения – может говорить о росте опухоли.

Диагностика чаще всего та же, что была описана выше, с учетом особенностей мужского организма и данных анамнеза. Лечение, как правило, так же схоже, с оглядкой на вышеописанные особенности.

Прогноз при гиперпролактинемии

Прогноз при современных методах диагностики и лечения гиперпролактинемии благоприятный как для здоровья, так и для выполнения генеративной функции. Необходимо диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют раз в год проводить компьютерную томографию, осмотр окулиста, два раза в год определять пролактин в крови.

Врач гинеколог-эндокринолог Купатадзе Д.Д