Иммунотерапия злокачественных новообразований

Иммунотерапия, вопреки расхожему мнению, - один из самых старых методов лечения злокачественных опухолей, ему уже более 100 лет. Первое лекарственное лечение, которое описано в медицинской литературе, было сделано в конце 19 века, когда впервые для лечения рака предложили использовать один из методов – токсин Coley, который мы бы сегодня отнесли к иммунотерапии.

Иммунную систему человека можно сравнить с государством, это многокомпонентная система управления, с большим количеством разных фракций, у которых немного разные задачи, которые по-разному могут себя вести. В том числе они могут не только защищать нас от опухолей, но и сами по себе вырастить и защитить опухоль. Врачам и ученым приходится работать со всеми основными компонентами иммунной системы, и нужно, чтобы они работали правильно, гармонично, тогда эта система может самостоятельно справиться с любой опухолью.

Компоненты иммунной системы:

Эффекторы (специфические и неспецифические) - те клетки, которые непосредственно выполняют роль защиты, которые должны убить опухолевые клетки. Их можно сравнить с солдатами. Как у солдат есть армия, сепцназ, милиция, так и у иммунной системы есть более и менее специализированные клетки, но их главная задача - уничтожать врага, в том числе - опухолевые клетки.

Регуляторы – клетки-«чиновники», которые определяют, кому работать, что делать, как и когда. С работой этих регуляторных механизмов связаны последние успехи и прорывы онкоиммунологии. Мы научились влиять на регуляторы и давать возможность иммунной системе работать так, как она должна.

Антиген-презентирующие клетки - своего рода учителя, которые обучают иммунную систему и обеспечивают активность специфических эффекторов, которые наиболее узко направлены. Эти клетки указывают иммунной системе, против кого бороться, показывают, кто друг, а кто враг. Эти клетки очень важны, именно потому, что они обеспечивают такое распознавание.

Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?

Во-первых - опухоль может маскироваться от иммунной системы. На ней могут быть слабые антигены, это те молекулы, которые иммунная система может распознать, тот маркер, на основании которого система решает хорошая это клетка или плохая, убить ее или поддержать. Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те же самые антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа. То есть опухоль использует некоторые элементы маскировки, как бы предъявляет иммунной системе фальшивый паспорт, что она «своя».

Также одним из препятствий является значительная опухолевая масса. Размер иммунной системы не безграничен. Если опухолевых клеток много, то иммунная система может со всеми не справиться, и часть будет продолжать расти. Безусловно, есть связанная с опухолевыми процессами иммунная супрессия, чтобы расти, опухоль должна подавить иммунную систему. У опухоли есть регуляторные вещества, которые она секретирует в кровь, которыми она отображает стоп сигнал на поверхности клетки. Иммунная система, даже если видит опухолевые клетки, то клетки-«солдаты», которые должны убить опухоль, могут прийти к ней и получить сигнал, что этого делать не надо.

Методы иммунотерапии

1. Вакцинотерапия

В рамках этого направления успешно применяется вакцинотерапия дендритными клетками. С помощью вакцинотерапии мы можем обучить иммунную систему бороться с опухолевыми клетками. Как правило, это происходит «в пробирке», вне организма, т.е. вне влияния подавляющего действия опухоли. Мы можем обучить иммунные клетки больного распознавать опухоль или ее отдельные части. Потом эти обученные клетки возвращаются в организм и работают: они активируют иммунную систему и нацеливают ее на опухоль.

Используются дендритные клетки из костного мозга (они всегда присутствуют в крови наряду с лейкоцитами, лимфоцитами и прочими клетками), задача которых предъявить основным защитным клеткам организма – Т-лимфоцитам – белковые молекулы, характерные для опухоли (антигены). Процесс "знакомства" проходит в специальном сосуде, куда помещается подготовленная кровь, ранее взятая у пациента, а также «обломки» опухоли, выделенной из его же организма, либо антигены похожей опухоли, имеющиеся в банке. Дендритные клетки оседают на стенках сосуда и начинают активно поглощать (фагоцитировать) опухолевые частицы, формируя на своей поверхности специфический «обучающий сигнал». С последующим введением содержащей такие дендритные клетки суспензии в организм, Т-лимфоциты получают возможность «узнать» опухоль и начать атаковать её.

Вот уже полтора десятка лет вакцинотерапия показывает хорошие результаты лечения при таких видах онкологических заболеваний, как кожная меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, а также рак почки. К сожалению, на сегодняшний день, лечение индивидуальными противоопухолевыми вакцинами доступно бесплатно только для детей, для взрослых лечение платное.

2. Цитокины

Другой метод – цитокины, своего рода стимуляторы, допинг для иммунной системы. Если мы введем цитокины, мы можем ускорить и улучшить функции иммунной системы. Однако мы не всегда знаем, какая функция будет усилена. Если в организме есть противоопухолевый иммунный ответ, мы его активируем. Проблема истощения иммунных клеток решится, они получат силы, чтобы реализовать противоопухолевый иммунный ответ.

Если же иммунная система, наоборот, защищает опухоль от организма, дает ей расти, то мы можем, сами того не подозревая, усилить эту функцию.

2. Антитела

Мы можем заменить часть функций иммунной системы, использовать антитела - такие молекулы, которые распознают конкретный белок, и даже часть белка, на опухолевой клетке. Таким образом иммунная система получает своего рода маркер. По антителу она может найти опухолевую клетку и уничтожить ее. Это один из первых методов иммунотерапии, который дал прогресс в этой области. Благодаря ему появилось понятие таргетной терапии. На сегодняшний день в онкологии используется множество моноклональных антител, это современные препараты такие как Мабтера, Герцептин, которые успешно применяются при раке молочной железы. К сожалению, ограничение этого метода - именно целенаправленность. Опухоль меняется в процессе своего развития. Ее клетки могут научиться обходится без мишени или объяснить иммунной системе, что их не надо атаковать.

3. Эффекторные клетки

Другая замена функций иммунной системы – использование искусственно созданных или специально выращенных эффекторных клеток. Они запрограммированы уничтожать определенную опухоль. В организме они могут найти и обезвредить опухолевые клетки. Но этот метод, как и антитела, очень узко направлен. Кроме того, не всегда удается длительно сохранять такие клетки у пациента.

4. Ингибиторы сигнальных молекул

Наибольший успех, которого мы сегодня достигли, связан с применением ингибиторов сигнальных молекул. Это молекулы, которые останавливают стоп-сигнал в иммунной системе. Когда опухолевые клетки пытаются защититься с помощью активации таких стоп-сигналов, мы их можем отключить. Иммунная система продолжит атаковать опухолевую клетку, невзирая на то, какие сигналы она получает. Этот метод позволил достигнуть значительного прогресса в лечении меланомы кожи, рака легкого, почечно-клеточного рака и других.

При меланоме кожи хорошо работают препараты, которые направлены на устранение блокирующих сигналов, на иммунологические контрольные точки. Доказана эффективность Ипилимумаба (Ipilimumab), Ниволумаба (Nivolumab), Пембролизумаба (Pembrolizumab). Хорошо работают цитокины.

Активно изучаются вакцины и применение клеточных технологий (TIL, LAK, CAR – T-лимфоциты)

При раке легкого за рубежом зарегистрированы ингибиторы сигнальных молекул - в первую очередь, Ниволюмаб (Nivolumab) и Пембролизумаб (Pembrolizumab). Для лечения рака почки большое значение имеют такие препараты как Nivolumab, также хорошо работают цитокины. Сейчас они отнесены на поздние линии лечения, но, тем не менее, они используются и продлевают жизнь больных.

На сегодняшний день зарегистрированы различные моноклональные антитела для лечения рака желудка. Здесь иммунотерапия используется именно как лечебная, таргетная терапия для продления жизни и увеличения частоты объективных эффектов в сочетании со стандартной химиотерапией.

Опухоли головы, шеи, лимфопролиферативные заболевания, рак молочной железы, колоректальный рак - современная иммунотерапия без моноклональных антител в этих опухолях практически немыслима.

Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.

Практически любой метод лечения при злокачественном процессе, так или иначе, затрагивает иммунную систему. И дает возможность иммунной системе сработать и вызвать длительный, продолжительный иммунный ответ. Сегодня вопрос излечения, даже на распространенной стадии процесса - это уже не фантастика а реальность, которой, возможно, удастся достичь очень скоро. Безусловно, наибольшую эффективность мы можем получить, когда комбинируем различные методы терапии.

Модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Активно используется лучевая терапия как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Используются различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Используется адоптивная клиническая терапия, то есть заместительная иммунотерапия.

Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.

Ученые работают над новыми лекарствами, которые будут эффективными против патологических клеток и безопасными для здоровых тканей. Но уже нынешний уровень развития медицины позволяет выздороветь людям с формами рака, которые раньше считались неизлечимыми. 

Новик Алексей Викторович,
кмн, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова