Описание действующего вещества Каберголин*/ Cabergolinum*.

Формула: C26H37N5O2, химическое название: 1-[(6-Аллилэрголин-8бета-ил)карбонил]-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевина.
Фармакологическая группа: интермедианты/ дофаминомиметики.
Фармакологическое действие: гипопролактинемическое.

Фармакологические свойства

Каберголин - агонист рецепторов дофамина пролонгированного действия. Каберголин имеет высокую аффинность к D2-рецепторам дофамина, низкую — к D1-рецепторам дофамина, а также альфа 1 и 2-адренергическим, 5-HT1 и 2-серотониновым рецепторам. Каберголин оказывает (in vitro) прямое ингибирующее воздействие на выделение лактотрофами гипофиза крыс пролактина, in vivo снижает плазменный уровень пролактина у резерпинизированных крыс. В двух двойных слепых, рандомизированных исследованиях, одно из которых сравнительное (с применением бромокриптина), второе — плацебо-контролируемое, изучалось гипопролактинемическое воздействие препарата у женщин с гиперпролактинемией. По результатам двойного слепого 8-недельного сравнительного исследования (бромокриптин n=236, каберголин n=223), плазменный уровень пролактина стал нормальным у 77% женщин, которые получали 0,5 мг каберголина дважды в неделю. У 77% женщин, получавших каберголин, восстановились менструации, у 73% женщин, которые получали каберголин, исчезла галакторея. В плацебо-контролируемом исследовании (каберголин n=168, плацебо n=20) было отмечено дозозависимое уменьшение содержания в плазме пролактина с его нормализацией после 28 дней лечения у 95%, 74%, 76% и 29% женщин, которые получали каберголин два раза в неделю в дозе 1,0, 0,75, 0,5 и 0,125 мг соответственно.

Прием пищи действия на фармакокинетику не оказывает. При исследовании 12 здоровых добровольцев максимальная концентрация каберголина при однократном приеме 0,5 – 1,5 мг равна 30 – 70 пг/мл и достигается через 2 – 3 часа. Уровень препарата в плазме в диапазоне доз 0,5 – 7 мг возрастал пропорционально дозе у 9 пациентов с паркинсонизмом и у 12 здоровых добровольцев. Отмечено (при исследовании на 12 здоровых добровольцах), что при многократном приеме в течение 7 дней равновесная концентрация препарата выше таковой в 2 – 3 раза при однократном приеме. Основная часть препарата подвергается эффектам «первого прохождения» через печень; абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. С плазменными белками препарат связывается на 40 - 42% вне зависимости от плазменной концентрации. Каберголин со своими метаболитами хорошо распределяется в тканях: при исследовании на животных с оценкой общей радиоактивности установлено более чем 100-кратное увеличение содержания в гипофизе каберголина со своими метаболитами при сравнении с их плазменным уровнем. Каберголин экстенсивно метаболизируется в основном путем гидролиза остаткам мочевины или по ацилмочевинной связи (при этом уменьшается гипопролактинемическое свойство, так как основные метаболиты препарата данного действия не оказывают). Участие цитохрома P450 в биотрансформации каберголина в печени минимально; при исследованиях на крысах препарат не вызывал ингибирования или индукции цитохрома P450. Период полувыведения каберголина равен 63 – 69 часам; медленное выведение каберголина обеспечивает длительный гипопролактинемический эффект. Почечный и внепочечный клиренс каберголина равен примерно соответственно 0,08 л/мин и 3,2 л/мин. При исследованиях на 5 здоровых добровольцах установлено, что препарат выводится кишечником (60%) и почками (22%) в течение 20 дней; в неизмененном виде в моче обнаружено менее 4%. Почечное выведение у больных с гиперпролактинемией схоже с таковым у здоровых добровольцев. При исследованиях на 12 больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности изменений фармакокинетических параметров каберголина не выявлено. У 12 больных в с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не выявлено изменений AUC и максимальной концентрации, у больных с тяжелой печеночной недостаточностью AUC и максимальная концентрация повышались.

Не проводились клинические испытания препарата, которые включали достаточное число больных старше 64 лет, для оценки различий его действия на пожилых людей и людей более молодого возраста. По существующим данным, не выявлено различий в ответе на лечение каберголином между пожилыми и молодыми пациентами. Установка дозы для пожилых больных должна проводиться с осторожностью, с применением более низких начальных доз, так как у пожилых пациентов чаще встречается нарушение функционального состояния почек, печени, сердца, а также чаще совместно используются другие лекарственные препараты по поводу сопутствующих болезней. При исследованиях на здоровых добровольцах, которые получали однократно 0,05 – 1,5 мг каберголина, угнетение выделения пролактина развивалось при применении доз, которые превышают 0,2 мг. При применении доз 0,5 мг или больше отмечалось максимальное угнетение у многих испытуемых, а еще более высокие дозы препарата вызывали гипопролактинемический эффект у еще большего количества испытуемых, с большей продолжительностью и с более ранним началом действия. У 92 – 100% испытуемых, которые получили 1 и 1,5 мг каберголина, и у 50% добровольцев, которые получили 0,5 мг препарата, максимальный эффект был отмечен через 3 часа. У 51 больного с гиперпролактинемией, которые получали 0,3 – 1 мг препарата однократно, максимальное уменьшение плазменной концентрации пролактина было отмечено при использовании 0,6 мг каберголина. Через 2 суток развился максимальный эффект, длительность действия каберголина достигала 2 недель. При исследованиях 72 здоровых испытуемых, которые принимали до 2 мг каберголина многократно или однократно, была отмечена избирательность действия препарата: действия на кортизол, или секрецию других гормонов, которые вырабатываются передней долей гипофиза (ФСГ, СТГ, ЛГ, ТТГ, АКТГ), не выявлено. На крысах и мышах проводилось исследование канцерогенности, они получали препарат через введенный через нос желудочный зонд, в дозах соответственно до 0,32 мг/кг в сутки и 0,98 мг/кг в сутки. У крыс несколько участились случаи интерстициальноклеточной аденомы, а также злокачественных опухолей шейки и тела матки. У мышей было отмечено небольшое повышение числа случаев лейомиосаркомы матки и лейомиомы шейки и тела матки. Эти случаи могут быть связаны с продолжительным угнетением выделения пролактина, который необходим для желтого тела (при отсутствии пролактина увеличивается соотношение эстроген/прогестерон, это ведет к повышению вероятности развития опухолей матки). У самцов грызунов уменьшение содержания в плазме пролактина приводит к увеличению плазменного уровня ЛГ, это считается реакцией компенсации для поддержания продукции тестикулярных стероидов. В микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей, а также в серии исследований in vitro (тест V79 на клетках китайского хомячка, тест Эймса, тест хромосомных аберраций на лимфоцитах человека, тест повреждения и репарации ДНК на Saccharomyces cerevisiae D4 и другие) мутагенных свойств каберголина не выявлено. При исследовании на самках крыс, которые получали в течение 14 дней перед началом и в течение всего периода спаривания 0,003 мг/кг в сутки каберголина, оплодотворения не наступило.

Показания

Вызванная аденомой гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия.

Способ применения каберголина и дозы

Каберголин принимается внутрь, начальная доза - 0,25 мг 2 раза в неделю. Возможно увеличение дозы до 1 мг 2 раза в неделю (под контролем плазменного уровня пролактина). Дозу увеличивают не чаще, чем один раз в 4 недели. Если нормальная концентрация пролактина в плазме поддерживается в течение полугода, то терапию можно прекратить, но необходимо регулярно проводить контроль уровня пролактина, чтобы при необходимости возобновить лечение. Эффективность лечения длительностью более 2 лет не установлена.

Случаи сердечной вальвулопатии были выявлены у больных, которые продолжительно получали высокие дозы препарата (более 2 мг в сутки) при терапии болезни Паркинсона. Также редкие случаи были выявлены в связи с краткосрочной терапией (менее 6 месяцев) или у пациентов, которые получали низкие дозы при терапии гиперпролактинемии. Самую низкую эффективную дозу препарата должны назначать врачи для терапии гиперпролактинемии и периодически оценивать необходимость продолжения данного лечения. Также у больных, которые получают длительную терапию, необходимо периодически контролировать состояние сердца (включая и при помощи эхокардиографии). Любой больной, с развившимися при терапии каберголином признаками или симптомами сердечных болезней (включая и одышку, вновь появившийся шум в сердце, отеки, застойную сердечную недостаточность), должен пройти обследование на предмет наличия возможной вальвулопатии. Каберголин необходимо с осторожностью применять у больных, которые имеют гемодинамически значимую патологию клапанов или принимают другие препараты, которые связаны с вальвулопатией. Как и при применении прочих производных спорыньи, при продолжительном использовании каберголина были отмечены случаи легочного фиброза или плеврального выпота. Каберголин не стоит применять у больных с клиническими симптомами или/и признаками сердечных или дыхательных расстройств, которые связаны с фиброзом тканей, в настоящий момент или в анамнезе. Есть сообщения об улучшении симптоматики после прекращения терапии каберголином при диагностике легочного фиброза или плеврального выпота. Установлено, что СОЭ была увеличена из-за с плеврального выпота или фиброза. При необъяснимом увеличении СОЭ рекомендовано рентгеновское обследование грудной клетки. Измерение плазменного креатинина также может помочь в выявлении фибротических расстройств. Использование препарата в начальной дозе, которая больше 1 мг, может стать причиной развития ортостатической гипотензии. Каберголин не предназначен для подавления или угнетения физиологической лактации (применение с данной целью бромокриптина было связано с риском развития инсульта, артериальной гипертензии, судорог). Необходимо с осторожностью использовать каберголин у пожилых людей, учитывая возможность нарушения функционального состояния почек, печени, сердца, а также сопутствующие заболевания и используемые в связи с этим лекарства. Не рекомендовано использование препарата водителям транспортных средств, а также людям, чьи профессии связаны с повышенной концентрацией внимания.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая и к производным эргоалкалоидов), симптомы нарушения работы дыхания и сердца из-за фиброзных изменений, а также наличие в анамнезе таких симптомов, неконтролируемая артериальная гипертензия.

Ограничения к применению

Артериальная гипертензия, которая связана с беременностью (преэклампсия, эклампсия), нарушение функционального состояния печени, совместный прием антагонистов дофаминовых D2-рецепторов, препаратов, которые обладают гипотензивным эффектом, детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности каберголин необходимо использовать с осторожностью, если ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода (контролируемых адекватных исследований применения каберголин во время беременности не проводилось). Больных необходимо предупредить о том, что нужно информировать врача о предполагаемой, планируемой или состоявшейся беременности для решения вопроса о прекращении или продолжении лечения. Исследование действия каберголина на репродуктивную функцию было проведено на крысах, мышах и кроликах, которые получали препарат через желудочный зонд, который был введен через нос. У крыс, которые получали в течение периода органогенеза 0,012 мг/кг в сутки каберголина, было отмечено увеличение эмбриофетальных постимплантационных потерь. У мышей, которые получали каберголин в течение периода органогенеза в дозе до 8 мг/кг в сутки, было отмечено токсическое влияние организм матери; тератогенных эффектов не выявлено. У кроликов, которые получали в течение периода органогенеза 0,5 мг/кг в сутки каберголина, было отмечено токсическое действие на организм матери (истощение и снижение массы тела); при использовании дозы 4 мг/кг в сутки увеличивалась частота развития различных пороков плода. Но в других исследованиях при использовании у кроликов доз до 8 мг/кг в сутки фетотоксических и эмбриотоксических эффектов, пороков развития не отмечалось. При радиологическом исследовании беременных самок крыс установлено, что каберголин и его метаболиты в стенке матки имеют высокую концентрацию, но отсутствует их накопление в тканях плода. При введении более 0,003 мг/кг в сутки каберголина крысам за 6 дней до родов, а также в периоде лактации рост новорожденных замедлялся, и отмечались случаи их гибели из-за снижения выделения молока. Неизвестно, поступает ли каберголин в грудное молоко человека. В грудном молоке лактирующих крыс обнаружен каберголин со своими метаболитами. Так как многие лекарственные средства выделяются с молоком у женщин и возможно серьезное отрицательное действие каберголина на младенца, то необходимо принять решение либо об отказе от приема препарата, либо о прекращении грудного вскармливания (учитывая степень важности данного препарата для матери).

Побочные действия каберголина

Нервная система и органы чувств: головная боль, вертиго, головокружение, парестезия, депрессия, сонливость, астения, нервозность, утомляемость, нарушение зрения; система кровообращения: ортостатическая гипотензия; система пищеварения: тошнота, диспепсия, рвота, боли в животе, запор; прочие: приливы жара, дисменорея, боль в молочных железах, вальвулопатия, гиперсексуальность, фиброз, повышение либидо, агрессивность, алопеция. У пациентов с болезнью Паркинсона (дополнительно): дискинезия, спутанность сознания, галлюцинации, периферические отеки, сердечная недостаточность, легочный фиброз, плевральный выпот, язва двенадцатиперстной кишки или желудка, констриктивный перикардит.

Взаимодействие каберголина с другими веществами

Не применять каберголин вместе с антагонистами дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, производные бутирофенона, фенотиазина, тиоксантена). Совместный прием с препаратами, которые имеют высокую степень связывания с плазменными белками, маловероятно может действовать на связь каберголина с плазменными белками. Необходимо с осторожностью совместно использовать каберголин с препаратами, которые обладают гипотензивным эффектом.

Передозировка

При передозировке каберголином развиваются обморок, заложенность носа, галлюцинации. Необходимо: симптоматическое лечение, поддержание артериального давления.

Торговые названия препаратов с действующим веществом каберголин