Описание действующего вещества Фелодипин/ Felodipinum.

Формула: C18H19Cl2NO4, химическое название: 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ блокаторы кальциевых каналов.
Фармакологическое действие: антиангинальное, гипотензивное, натрийуретическое, диуретическое.

Фармакологические свойства

Фелодипин является селективным блокатором кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина. Фелодипин замедляет прохождение ионов кальция в клетки, взаимодействуя с дигидропиридиновыми рецепторами. Фелодипин действует с внутренней стороны мембраны. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая действия на время их активации, инактивации и восстановления. Фелодипин эффективнее связывается с кальциевыми каналами деполяризованной мембраны и изменяет их функцию. Фелодипин уменьшает содержание ионов кальция в основном в клетках гладких мышц сосудов, в том числе коронарных. В кардиомиоцитах фелодипин снижает концентрацию ионов кальция в меньшей степени. В высоких дозах фелодипин снижает высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Фелодипин разобщает процессы возбуждения и сокращения в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином, и в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином. Фелодипин расширяет периферические сосуды (артерии, артериолы), снижает общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление (возможна незначительная рефлекторная тахикардия). Фелодипин не оказывает действия на гладкую мускулатуру вен, не вызывает ортостатическую гипотензию. Антиангинальное действие фелодипина обусловлено расширением сосудов сердца, увеличением доставки кислорода к сердечной мышце, улучшением коронарного кровообращения, ослаблением постнагрузки на сердце, которая приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и напряжения стенки миокарда. Фелодипин улучшает соотношение доставки и потребления кислорода в сердечной мышце. Фелодипин не подавляет активность предсердно-желудочкового или синусно-предсердного узла. Отрицательный инотропный эффект в ответ на вазодилатацию компенсирует рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений. Диуретический эффект фелодипина является следствием уменьшения обратного всасывания натрия в почечных канальцах. Фелодипин не оказывает влияния на липидный профиль и концентрацию глюкозы в крови. Фелодипин не изменяет клубочковую фильтрацию, суточное выведение альбумина и калия с мочой. Фелодипин увеличивает скорость клубочковой фильтрации на фоне нарушения фильтрационной функции почек. Фелодипин расслабляет гладкие мышцы дыхательных путей. Фелодипин оказывает незначительное действие на моторику желудочно-кишечного тракта. Не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы гликозилированного гемоглобина.
Действие фелодипина развивается в течение 2 — 5 часов, продолжается сутки. Фелодипин эффективно снижает артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией как в положении «лежа», так и в положении «сидя» и «стоя», в состоянии покоя и при физической нагрузке. Выраженность эффекта фелодипина коррелирует с концентрацией в крови и дозой препарата. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами антигипертензивное действие фелодипина сохраняется. Длительное гипотензивное лечение приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка. У больных со стабильной стенокардией фелодипин снижает частоту возникновения приступов и улучшает переносимость нагрузки. При вазоспастической стенокардии фелодипин уменьшает скрытую и симптоматическую ишемию миокарда. Фелодипин эффективен у больных пожилого возраста, в том числе, у пациентов с бронхиальной астмой и прочей хронической патологией легких, которая сопровождается бронхообструктивным синдромом, сахарным диабетом, выраженными нарушениями функционального состояния почек, гиперлипидемией, подагрой, болезнью Рейно. После трансплантации почки (у больных, которые принимают циклоспорин) фелодипин улучшает почечное кровообращение, повышает скорость клубочковой фильтрации, снижает артериальное давление, улучшает функцию трансплантата.
В экспериментальных исследованиях не выявлено мутагенной и канцерогенной активности фелодипина. В исследованиях на животных (мыши, крысы, обезьяны, кролики) обнаружены тератогенные и эмбриотоксические свойства фелодипина (у человека строго контролируемых и адекватных исследований не проводили).
Фелодипин почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность фелодипина, вследствие эффекта «первого прохождения» через печень, составляет 15 — 20 %. Скорость и полнота всасывания фелодипина не зависят от приема пищи. Но скорость всасывания, но не ее степень, может изменяться в зависимости от приема пищи, и максимальная концентрация в сыворотке крови, таким образом, увеличивается приблизительно на 65 %. Максимальная концентрация фелодипина достигается через 2,5 — 5 часов. Максимальная равновесная концентрация в сыворотке крови приблизительно на 20 % выше, чем при приеме однократной дозы. Фелодипин с белками плазмы (в основном с альбуминами) связывается более чем на более 99 %. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 10 л/кг. Выведение фелодипина имеет многофазный характер. Период полувыведения составляет примерно 25 часов. Фаза плато достигается примерно в течение 5 дней. Клиренс фелодипина из плазмы составляет 200 мл/мин. Фелодипин метаболизируется в печени с образованием 6 метаболитов, которые обладают фармакологической активностью (примерно 23 % активности фелодипина). Метаболизм происходит при участии изоферментов CYP3A5, CYP3A4, CYP3A7. При продолжительном применении кумуляции фелодипина не наблюдается. Фелодипин проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Фелодипин выводится в неизмененном виде (менее 0,5 %) и в виде метаболитов, почками (70 %), с желчью и с фекалиями (10 %). Нарушение функционального состояния почек не оказывает влияния на показатели фармакокинетики фелодипина. У пациентов пожилого возраста или больных с пониженной функцией печени концентрация фелодипина в крови увеличивается.

Показания

Стенокардия (стабильная стенокардия, в монотерапии или в комбинации с бета-адреноблокаторами), артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами), синдром Рейно.

Способ применения фелодипина и дозы

Фелодипин принимается внутрь, запивая водой, не разжевывая, один раз в сутки (утром). Дозировка устанавливается строго индивидуально. Артериальная гипертензия: начальная доза составляет 5 мг (при нарушении функции печени и для пациентов пожилого возраста 2,5 мг), при необходимости дозу корректируют, обычно поддерживающая доза составляет 5 — 10 мг. Стенокардия: начальная доза составляет 5 мг, при необходимости дозу увеличивают до 10 мг. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
При нарушении функционального состояния печени необходимо корректировать дозировку фелодипина.
С осторожностью назначают фелодипин при сердечной недостаточности, в особенности совместно с бета-адреноблокаторами.
В редких случаях во время применения фелодипина у больных со стенокардией возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, которая приводит к ухудшению кровоснабжения миокарда.
В настоящее время отсутствуют данные о целесообразности использования фелодипина для вторичной профилактики инфаркта миокарда.
Необходимо соблюдать особую осторожность при следующих состояниях: митральный и аортальный стеноз, нарушение функции печени, сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), артериальная гипотензия, которая у предрасположенных больных может вызывать ишемию миокарда.
В начале лечения или при увеличении дозы могут отмечаться головная боль, «приливы» крови к коже лица, головокружение, ощущение сердцебиения, слабость. Обычно эти реакции проходят самостоятельно и носят временный характер.
Совместное использование препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3А4, приводит к значительному увеличению уровня фелодипина в сыворотке крови, поэтому следует избегать таких комбинаций.
Совместное использование препаратов, которые индуцируют изофермент CYP3А4, приводит к значительному снижению уровня фелодипина в сыворотке крови и недостаточному терапевтическому эффекту, поэтому следует избегать таких комбинаций.
Во время лечения фелодипином необходимо тщательно соблюдать гигиену полости рта.
Во время лечения фелодипином необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление автотранспортом, работа с техникой, механизмами); в начале лечения, в период увеличения дозы, а также при развитии слабости, головокружения и прочих симптомов следует отказаться от такой деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая гиперчувствительность к другим производным дигидропиридина), острый инфаркт миокарда и в течение одного месяца после перенесенного инфаркта миокарда, выраженная артериальная гипотензия, нестабильная стенокардия, кардиогенный шок, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гемодинамически значимый аортальный или/и митральный стеноз, тяжелые нарушения функции печени, беременность, кормление грудью, женщины детородного возраста с высокой вероятностью беременности, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).

Ограничения к применению

Сердечная недостаточность, сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, выраженная брадикардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, лабильность артериального давления, нарушения функционального состояния печени, почечная недостаточность, возраст старше 65 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование фелодипина противопоказано при беременности и период грудного вскармливания. В настоящее время нет достаточных данных о использовании фелодипина у женщин во время беременности. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов могут угнетать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, которые подтверждают увеличение длительности физиологических родов. Возможно развитие гипоксии плода при наличии у матери уменьшении перфузии в матке и артериальной гипотензии за счет периферической вазодилатации и перераспределения кровотока.
Фелодипин выделяется с грудным молоком. При применении кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь небольшое количество препарата попадает ребенку с грудным молоком. Недостаточный опыт использования фелодипина женщинами во время лактации не исключает риск воздействия фелодипина на детей, которые находятся на грудном вскармливании, поэтому не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период грудного вскармливания. При необходимости продолжения лечения фелодипином для достижения клинического эффекта необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия фелодипина

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): приливы, тахикардия, сердцебиение, обморок, боль в груди, экстрасистолия, выраженная артериальная гипотензия, рефлекторная тахикардия, ухудшение течения стенокардии, лейкоцитокластический васкулит, инфаркт миокарда, синкопе, артериальная гипотензия, стенокардия, аритмия, анемия.
Нервная система и органов чувств: головная боль, усталость, головокружение, слабость, парестезия, депрессия, бессонница, нервозность, тревожные расстройства, сонливость, раздражительность, зрительные расстройства.
Мочеполовая система: периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), увеличение частоты мочеиспускания, поллакиурия, сексуальные нарушения, полиурия, дизурия, сексуальная дисфункция, импотенция, гинекомастия.
Пищеварительная система: тошнота, гиперплазия десен, боли в животе, гиперплазия слизистой оболочки языка, гингивит, рвота, повышение уровня печеночных ферментов, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм.
Дыхательная система: фарингит, бронхит, синусит, одышка, носовое кровотечение.
Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, боль в спине, мышечные боли, боли в верхних и нижних конечностях.
Кожные покровы: сыпь, фотосенсибилизация, эритема, кровоподтеки, зуд.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, крапивница, ангионевротический отек.
Прочие: отек лица, утомляемость, гриппоподобный синдром, лихорадка, гипергликемия.

Взаимодействие фелодипина с другими веществами

Фелодипин повышает концентрацию дигоксина в сыворотке крови и взаимно усиливает угнетение атрио-вентрикулярной проводимости.
Гипотензивное действие фелодипина взаимно усиливают другие трициклические антидепрессанты, гипотензивные препараты, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингаляционные средства для наркоза, альфа-адреноблокаторы, симпатомиметики, верапамил, алкоголь.
Максимальную концентрацию фелодипина в крови понижают индукторы микросомальных ферментов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и другие барбитураты, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного); увеличивают — ингибиторы цитохрома Р450: эритромицин, циметидин (на 50%), некоторые флавоноиды, которые присутствуют в соке грейпфрута.
При совместном назначении циклоспорина и фелодипина максимальная концентрация фелодипина увеличивается на 150 %, площадь под кривой концентрация — время увеличивается на 60 %.
Снижение антигипертензивного действия фелодипина наблюдается при совместном использовании с нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами (задержка натрия и блокада продукции простагландина почками), эстрогенами (задержка натрия), препаратами кальция.
Препараты, которые вызывают удлинение интервала QT, при совместном применении с фелодипином усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.
При совместном использовании фелодипина и такролимуса возможно увеличение содержания такролимуса в сыворотке крови, что может потребовать коррекции дозы такролимуса.
Азитромицин замедляет экскрецию и увеличивает концентрацию фелодипина в крови, возрастает риск проявления токсичности фелодипина.
Фелодипин ослабляет эффект акарбозы, глипизида, метформина, репаглинида; необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.
При совместном применении фелодипина и амиодарона возрастает риск атрио-вентрикулярной блокады; противопоказано совместное применение.
Ампренавир, блокируя биотрансформацию фелодипина, увеличивает его концентрацию в крови.
При совместном использовании атазанавира и фелодипина необходима осторожность, титрование дозы фелодипина и контроль электрокардиограммы, так как атазанавир является ингибитором изофермента CYP3A4.
Фелодипин при совместном использовании с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид усиливает ее гипотензивный эффект и увеличивает риск развития и/или усиления брадикардии, атрио-вентрикулярной блокады и хронической сердечной недостаточности.
Фелодипин не влияет на связывание с белками свободной фракции варфарина.
Фелодипин взаимно усиливает эффекты верапамила, нитроглицерина.
Фелодипин взаимно усиливает гипотензивный эффект гидрохлоротиазида, индапамида, изосорбида мононитрата, метилдопы, рисперидона, теразозина.
Дарунавир может увеличиваться концентрацию фелодипина в крови.
При совместном использовании доксорубицина и фелодипина возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании фелодипина и изосорбида мононитрата, нитроглицерина возрастает вероятность развития ортостатической гипотензии.
При совместном использовании фелодипина и индинавира увеличивается концентрация фелодипина в сыворотке крови, так как индинавир ингибирует изофермента CYP3A4; необходима осторожность и контроль состояния пациента.
Итраконазол, кетоконазол, флуконазол, ингибируя изоферменты цитохрома Р450, замедляет метаболизм фелодипина, увеличивает его максимальную концентрацию, площадь под кривой концентрация — время, период полувыведения и усиливает его эффекты (в том числе побочные); следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозу фелодипина.
Карбамазепин, являясь индуктором микросомальных ферментов, снижает максимальную концентрацию и эффект фелодипина.
Окскарбазепин может уменьшать значения площади под кривой концентрация — время фелодипина на 28 %.
Примидон, ускоряя биотрансформацию фелодипина, снижает его эффект.
При совместном использовании пропранолол усиливает гипотензивный эффект фелодипина; фелодипин увеличивает биодоступность пропранолола.
Фелодипин при совместном использовании с соталолом взаимно усиливает гипотензию, способствует замедлению атрио-вентрикулярной проводимости и ухудшению сократимости желудочков.
При совместном использовании фелодипина и теразозина возможно значительное снижение артериального давления, которое требует снижения доз препаратов.
Фелодипин взаимно усиливает системные эффекты тимолола, увеличивает риск развития левожелудочковой недостаточности, нарушений атрио-вентрикулярной проводимости.
При совместном использовании фелодипина и фосампренавира возможно увеличение уровня фелодипина в плазме, что может приводить к усилению его активности и токсичности; рекомендован контроль концентрации фелодипина в крови.

Передозировка

При передозировке фелодипином развиваются через брадикардия, выраженная артериальная гипотензия, иногда тахикардия, атриовентрикулярная блокада I — III степени, предсердно-желудочковая диссоциация, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков, асистолия, «приливы» крови к коже лица, тошнота, рвота, гипотермия, головокружение, головная боль, нарушение сознания, кома, судороги, одышка, апноэ, отек легких (не кардиогенный), развитие респираторного дистресс-синдрома, гипокалиемия, ацидоз, гипергликемия, гипокальциемия. Симптомы передозировки могут возникать и через несколько дней после приема препарата.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; контроль электрокардиограммы; симптоматическое лечение; при выраженной артериальной гипотензии больного переводят в горизонтальное положение с приподнятыми ногами; при необходимости увеличивают объем плазмы крови (введение раствора натрия хлорида, глюкозы, декстрана), назначают адреномиметики с преимущественным действием на альфа1-адренорецепторы; при брадикардии и атриовентрикулярной блокаде применяют атропин (0,5 — 1 мг внутривенно), при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин 0,05 — 0,1 мкг/кг/мин; в случае необходимости следует обеспечить адекватную вентиляцию легких и проходимость дыхательных путей; показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов плазмы; на ранней стадии при острой интоксикации может понадобиться установка искусственного водителя ритма; при острой интоксикации может назначаться глюкагон; при судорогах назначают диазепам; при остановке сердца могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. Фелодипин не выводится при гемодиализе. Специфическим антидотом являются препараты кальция.

Торговые названия препаратов с действующим веществом фелодипин

Комбинированные препараты:
Метопролол + Фелодипин: Логимакс;
Рамиприл + Фелодипин: Триапин®.