Описание действующего вещества Паклитаксел/ Paclitaxelum.

Формула: C47H51NO14, химическое название: [2aR[2a альфа,4бета,4а бета,6бета,9альфа(альфаR*,бетаS*),11альфа,12альфа, 12а альфа, 12b альфа]]-бета-(бензоиламино)-альфа-гидроксибензолпропановой кислоты 6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-иловый эфир.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Паклитаксел является алкалоидом, который получен из коры тисового дерева; его также получают синтетическим и полусинтетическим путем. Паклитаксел оказывает антимитотическое цитотоксическое действие. Паклитаксел стабилизирует и активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров, предохраняет их от деполимеризации. В результате происходит угнетение динамической реорганизации микротубулярной сети в период митоза и в интерфазе. Паклитаксел индуцирует аномальное расположение множественных астеров (звездчатые сгущения) в течение митоза и микротрубочек в виде пучков в течение всего клеточного цикла. Паклитаксел дозозависимо подавляет костномозговое кроветворение.
Параметры фармакокинетики паклитаксела определялись при введении препарата в течение 24 и 3 часов в дозах 175 и 135 мг/м2. После внутривенного введения в дозе 135 мг/м2 в течение 3 часов максимальная концентрация составляла 2170 нг/мл, значение площади под кривой концентрация — время — 7952 нг/ч/мл; при введении в течение суток той же дозы эти значения составили 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Значения площади под кривой концентрация — время и максимальной концентрации являются дозозависимыми. После внутривенного введения в дозе 175 мг/м2 в течение 3 часов максимальная концентрация увеличивается на 68%, значение площади под кривой концентрация — время — на 89%; при введении в течение суток той же дозы эти значения увеличиваются на 87% и на 26% соответственно. При концентрации препарата 0,1 – 50 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 89 – 98%. При внутривенном введении паклитаксела динамика уменьшения сывороточной концентрации имеет двухфазный характер: в первой фазе быстро снижается концентрация за счет распределения препарата в ткани и его значительного выведения, вторая фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением препарата из тканей. Время полураспределения препарата из крови в ткани при внутривенном введении составляет примерно 0,5 часа. При инфузии в течение суток кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 227 – 688 л/м2. Паклитаксел легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается в основном в селезенке, печени, поджелудочной железе, кишечнике, желудке, мышцах, сердце. При внутривенном введении (1 – 24 часа) в среднем с мочой препарат выводится в неизмененном виде 1,3 – 12,6%, что указывает на внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени путем гидроксилирования при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3СА4 (с образованием метаболитов 6-альфа, 3-парадигидроксипаклитаксела и 3-пара-гидроксипаклитаксела) и CYP2С8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксела). Выводится в основном с желчью (90%). Диализ не влияет на скорость выведения паклитаксела из организма. Суммарный клиренс и период полувыведения вариабельны (зависят от длительности внутривенного введения и дозы): при длительности инфузии 3 или 24 часа и дозе 135 – 175 мг/м2 средние значения периода полувыведения составляют 13,1 – 52,7 часов, клиренс — 12,2 – 23,8 л/ч/м2. Паклитаксел не кумулирует при повторных инфузиях.
В исследованиях показано, что при внутривенном введении крысам дозы 6 мг/м2 (1 мг/кг) паклитаксел оказывал токсическое действие на плод и снижал фертильность. При внутривенном введении кроликам в дозе 33 мг/м2 (3 мг/кг) во время органогенеза паклитаксел оказывал токсическое действие на эмбрион или плод и самок.
Паклитаксел не проявлял мутагенной активности в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, в тесте Эймса. Паклитаксел оказывал мутагенное действие в тестах in vivo (микроядерный тест у мышей) и in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека).

Показания

Рак молочной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, переходноклеточный рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак головы и шеи, лейкоз, рак пищевода, саркома Капоши у больных СПИДом.

Способ применения паклитаксела и дозы

Паклитаксел вводится внутривенно, в виде 3- или 24-часовой инфузии (препарат разбавляют непосредственно перед введением до концентрации 0,3 – 1,2 мг/мл соответствующими растворами). В зависимости от показаний, схемы химиотерапии, состояния кроветворной системы, проводимой ранее химиотерапии (или ее отсутствия) индивидуально устанавливают режим дозирования.
Необходима осторожность при работе с паклитакселом. Приготовление, хранение и введения препарата должно осуществляться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида. Готовить растворы должен обученный персонал в специально предназначенном для этого месте с соблюдением мер защиты (маски, перчатки и прочее). При контакте паклитаксела со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть слизистые оболочки водой, а кожу — водой и мылом.
При применении паклитаксела вместе с цисплатином вначале необходимо вводить паклитаксел, а потом цисплатин.
Терапию должен проводить врач, который имеет опыт проведения химиотерапии, также обязательно наличие условий, которые необходимы для купирования осложнений. Следует обязательно постоянно контролировать периферическую кровь, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и прочие параметры жизненно важных функций (в особенности при первом введении и в течение первого часа введения).
Чтобы избежать развития тяжелых реакций гиперчувствительности (а также для улучшения переносимости препарата) до введения паклитаксела всем больным проводится премедикация с применением антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, блокаторов гистаминовых H2-рецепторов (например, дексаметазон — 20 мг внутримышечно или внутрь за 6 – 12 часов до введения паклитаксела, дифенгидрамин — 50 мг внутривенно и циметидин — 300 мг (или ранитидин — 50 мг) внутривенно за 0,5 – 1 час до введения паклитаксела). В случае развития тяжелых аллергических реакций введение паклитаксела немедленно прекращают и проводят симптоматическое лечение.
При развитии нейтропении пациентам не стоит вновь назначать паклитаксел до тех пор, пока не восстановится содержание нейтрофилов (не меньше 1,5•10^9/л или при саркоме Капоши не менее 1•10^9/л). При развитии выраженной нейтропении (меньше 0,5•10^9/л), включая сопровождающейся инфекционными осложнениями или длящейся 1 неделю и дольше, или тяжелых нейропатических периферических нарушений в случае необходимости повторных курсов лечения рекомендуется снизить дозу препарата на 20%.
При развитии во время терапии паклитакселом значимых нарушений сердечной проводимости следует начать соответствующее лечение и проводить непрерывный контроль работы сердца при дальнейшем продолжении использования препарата.
Во время терапии и в течение как минимум 3-х месяцев после ее окончания рекомендовано применять надежные методы контрацепции.
При использовании препарата необходимо воздерживаться от деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций (включая вождение автотранспорта).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к полиоксиэтилированному касторовому маслу), нейтропения (меньше 1,5•10^9/л (развившаяся в процессе терапии или исходная), у пациентов с саркомой Капоши — меньше 1,0•10^9/л (развившаяся в процессе терапии или исходная)), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), беременность, период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Тромбоцитопения, вирусные инфекции (включая ветряную оспу, опоясывающий герпес), печеночная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения после предшествующей лучевой или химиотерапии, нарушения сердечной деятельности (включая инфаркт миокарда в анамнезе, ишемическую болезнь сердца, нарушение проводимости сердца).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование паклитаксела противопоказано при беременности. На время терапии паклитакселом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком).

Побочные действия паклитаксела

Кроветворение: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипогемоглобинемия, кровотечения, фебрильная нейтропения, острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром.
Иммунная система: реакции повышенной чувствительности, приливы крови к лицу, сыпь, озноб, артериальная гипотензия, одышка, тахикардия, артериальная гипертензия, гиперчувствительность замедленного типа, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок, включая летальные случаи.
Система кровообращения: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, вазодилатация, тахикардия, сердцебиение, обморок, нарушения ритма сердца (бигеминия, желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада), венозный тромбоз, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбофлебит, тромбоз венозных сосудов, отклонения на электрокардиограмме, шок.
Нервная система и органы чувств: периферическая нейропатия, сонливость, парестезия, атаксия, повышенная возбудимость, судорожные припадки типа grand mal, энцефалопатия, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, паралитическая непроходимости кишечника, головокружение, нарушение мышления, депрессия, нарушение походки, гипокинезия, бессонница, гипестезия, изменение вкуса, головная боль, периферическая моторная нейропатия, спутанность сознания, поражение зрительного нерва, звон в ушах, амблиопия, сухость глаз, дефекты поля зрения, расстройства зрения (мерцающая скотома), снижение остроты зрения, повышенное слезотечение, конъюнктивит, снижение слуха по нейросенсорному типу, вертиго.
Дыхательная система: одышка, носовое кровотечение, интерстициальная пневмония, фиброз легких, легочная гипертензия, кашель, эмболия легочной артерии, пневмония, инфекции дыхательных путей, более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Опорно-двигательная система: артралгия, миалгия, боли в спине, боль в костях, судороги в ногах, миастения.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, мукозит, запор, стоматит, боль в животе, снижение или повышение массы тела, непроходимость кишечника, изъязвления слизистой ротовой полости, сухость во рту, мелена, диспепсия, анорексия, эзофагит, острый панкреатит, асцит, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит), нейтропенический энтероколит (тифлит), повышение уровня аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы, перитонит, некроз печени, печеночная энцефалопатия.
Кожа и придатки кожи: алопеция, сухость кожных покровов, обратимые изменения кожи, эксфолиативный дерматит, сыпь, псориаз, акне, нарушения ногтевой пластины, обесцвечивание ногтевого ложа, нарушение пигментации, эритема, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, онихолизис, рецидив кожных реакций, связанных с облучением.
Прочие: отеки, астения, инфекции мочевыводящих путей, повышение температуры, гриппоподобный синдром, недомогание, озноб, боль в груди, снижение толерантности к инфекциям, тяжелые инфекции, сепсис, септический шок, летальный исход, дегидратация.
Реакции в месте введения: болевые ощущения, пигментация кожи, индурация, эритема, флебит, целлюлит, местный отек.

Взаимодействие паклитаксела с другими веществами

Метаболизм паклитаксела подавляют ингибиторы микросомального окисления (включая циметидин, кетоконазол, циклоспорин, хинидин, лапатиниб и другие препараты). Верапамил замедляет биотрансформацию паклитаксела.
Циметидин, дексаметазон, ранитидин, дифенгидрамин не оказывают влияния на связывание препарата с плазменными белками.
Винкристин, изотретиноин, тенипозид, тестостерон, третиноин, хинидин, циклоспорин, эритромицин, этинилэстрадиол, этопозид ингибируют образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (один из основных метаболитов паклитаксела).
При совместном использовании паклитаксела и амфотерицина B увеличивается риск развития бронхоспазма и гипотензии, поражений почек.
При совместном использовании паклитаксела и бусульфана возрастает риск развития веноокклюзионной болезни печени.
При совместном использовании паклитаксела и винорелбина увеличивается риск развития нейропатии.
При совместном использовании паклитаксела и дакарбазина увеличивается риск поражения печени.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает вероятность осложнений при совместном использовании с паклитакселом.
При совместном использовании паклитаксела и ставудина увеличивает вероятность развития периферической нейропатии.
При инфузии паклитаксела после введении цисплатина отмечалось более выраженное подавление функции костного мозга и уменьшение клиренса паклитаксела приблизительно на 33% при сравнении с обратной последовательностью введения (цисплатин после паклитаксела).
При использовании паклитаксела вместе с доксорубицином может увеличиваться концентрация доксорубицина и его активного метаболита в сыворотке крови.
Введение паклитаксела до эпирубицина увеличивало площадь под кривой концентрация – время эпирубицина. Не наблюдалось изменений фармакокинетики эпирубицина при использовании паклитаксела после эпирубицина.

Передозировка

При передозировке паклитакселом развиваются периферическая нейротоксичность, миелосупрессия, мукозит. Необходимо симптоматическое лечение; специфический антидот неизвестен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом паклитаксел