Описание действующего вещества Циклофосфамид / Cyclophosphamidum.

Формула: C7H15Cl2N2O2P, химическое название: N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическими препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Циклофосфамид метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые оказывают алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты циклофосфамида атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты и блокируют митоз опухолевых клеток, а также ингибирование синтеза белка. Циклофосфамид имеет широкий спектр противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие циклофосфамида проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (в основном B-лимфоцитов), которые участвуют в иммунном ответе. Есть данные об использовании циклофосфамида при системной красной волчанке, гломерулонефрите, неспецифическом аортоартериите, рассеянном склерозе, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.
При продолжительном использовании циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): рак мочевого пузыря (в особенности у пациентов с геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, рак почечной лоханки (отмечен у пациента, которые находился на лечении по поводу церебрального васкулита).
Имеется много сообщений об угнетении функции половых желез у пациентов, которые применяют циклофосфамид (зависит от дозы, длительности применения препарата, совместного использования других противоопухолевых препаратов); у некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. При использовании циклофосфамида в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у мальчиков и девочек обычно развиваются нормально, у девочек менструальные циклы проходят регулярно и в дальнейшем наступает беременность, но у мальчиков возможна азооспермия или олигоспермия, атрофия яичек, повышение секреции гонадотропина. Есть сообщения о том, что после продолжительной терапии в позднем препубертатном возрасте у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток. Введение циклофосфамида мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития конечностей и сердца у детей. Использование циклофосфамида при беременности у женщин приводило к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (пороки развития сердца, отсутствие пальцев ног или/и рук, грыжи), а также к снижению массы тела новорожденных.
При введении экспериментальным животным циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства. Применение циклофосфамида при беременности у животных (крысы, мыши, обезьяны, кролики) в дозах, которые соответственно составляют 0,08; 0,02; 0,07; 0,5 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенного действия.
Циклофосфамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность циклофосфамида составляет 75 — 90 %. Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2 — 3 часа после внутривенного введения. После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые сутки, но может быть определена в течение 3 суток. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов почти такие же, как при внутривенном введении. Объем распределения циклофосфамида составляет 0,6 л/кг. Циклофосфамид в невысокой степени связывается с плазменными белками (12 — 14 %), но для некоторых активных производных связывание с плазменными белками составляет 60 % и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и дальнейшее превращение) с образованием активных метаболитов. Циклофосфамид метаболизируется в основном под действием микросомальной оксидазной системы (изофермент CYP2C19), образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Циклофосфамид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Период полувыведения циклофосфамида составляет 3 — 12 часов. При внутривенном введении максимальная концентрация метаболитов циклофосфамида в сыворотке достигается через 2 — 3 часа. Циклофосфамид выделяется в основном с мочой в виде метаболитов (акролеин, хлоруксусная кислота и другие) и в неизмененном виде (5 — 25 %), а также с желчью. Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. При почечной недостаточности не наблюдалось усиление выраженности токсических эффектов циклофосфамида.

Показания

Рак легкого, мочевого пузыря, шейки и тела матки, яичников, молочной железы, предстательной железы, семинома яичка; ретинобластома, нейробластома, ангиосаркома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома; хронический лимфо- и миелолейкоз; острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз; неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, опухоль Юинга, опухоль Вильмса, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, псориатический артрит, ревматоидный артрит, коллагенозы, системную красную волчанку, нефротический синдром, рассеянный склероз; подавление реакции отторжения трансплантата.

Способ применения циклофосфамида и дозы

Циклофосфамид принимается внутрь, вводится внутримышечно, внутривенно, в полости (внутриплеврально или внутрибрюшинно). Выбор режима дозирования, пути введения осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия.
Курсовая доза составляет 8 — 14 г, далее переходят на поддерживающую терапию — 0,1 — 0,2 г 2 раза в неделю.
В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05 — 0,1 г в сутки (1 — 1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости — 3 — 4 мг/кг.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы: 50 — 100 мг/м2 ежедневно в течение 2 — 3 недель; 100 — 200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3 — 4 недель; 600 — 750 мг/м2 1 раз в 2 недели; 1500 — 2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы — 6 — 14 г.
При прерывистом режиме лечения циклы терапии можно повторять каждые 3 — 4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированного лечения, общего состояния пациента, лабораторных показателей, восстановления количества клеток крови.
При развитии миелосупрессии с количеством лейкоцитов более 4000 в мкл и тромбоцитов более 100000 в мкл применяется полная планируемая доза циклофосфамида; при количестве лейкоцитов 4000 — 2500 в мкл применяется 50 % от планируемой дозы циклофосфамида; при количестве лейкоцитов менее 2500 в мкл и тромбоцитов менее 100000 в мкл лечение откладывается до нормализации показателей или решения по отдельному случаю.
При тяжелой печеночное недостаточности необходимо снижения дозы циклофосфамида. При плазменной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 — 0,086 ммоль/л или 53 — 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы циклофосфамида на 25 %.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе. Выбор доз для пожилых пациентов необходимо осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.
При применении циклофосфамида вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.
Использование циклофосфамида возможно только под контролем врача, которые имеет опыт проведения химиотерапии.
Необходимо строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (в особенности при комбинированном лечении) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая доза была пропущена.
Для приготовления препаратов с целью использования у новорожденных не рекомендуется применять разбавители, которые содержат бензиловый спирт, так как возможно развитие летального токсического синдрома: угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, нарушение дыхания, гипотензия, внутричерепное кровоизлияние, судороги.
До начала и во время терапии (с небольшими интервалами) циклофосфамидом следует определять гематокрит, содержание гемоглобина, азота мочевины, креатинина, билирубина, концентрации мочевой кислоты, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, количество лейкоцитов (общее и дифференциальное), тромбоцитов, измерять диурез, удельную плотность мочи, выявлять микрогематурию.
Выраженная лейкопения с наиболее низким количеством лейкоцитов развивается через 7 — 12 дней после введения циклофосфамида. Содержание форменных элементов восстанавливается через 17 — 21 день. При снижении количества лейкоцитов менее 2,5•10^9/л и/или тромбоцитов — менее 100•10^9/л терапию следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4 — 6 дней при дозах 180 — 270 мг/кг.
Во время всего курса терапии рекомендуется переливать кровь (1 раз в неделю 100 — 125 мл).
Для профилактики гиперурикемии и нефропатии, которая обусловлена увеличенным образованием мочевой кислоты (часто развиваются в начальный период терапии), перед лечением циклофосфамидом и в течение 3 суток после его использования рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 литров в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование препаратов, которые подщелачивают мочу.
Для профилактики геморрагического цистита, который может развиться в течение нескольких часов или через несколько недель после введения препарата, необходимо принимать циклофосфамид утром (когда основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и использовать препарат месна. При развитии первых признаков геморрагического цистита терапию циклофосфамидом прекращают до устранения симптомов заболевания.
Полная или частичная алопеция, которая наблюдается во время терапии, обратима и после завершения курса лечения восстанавливается нормальный рост волос, но цвет и структура могут быть изменены.
Для ослабления явлений диспепсии возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток.
В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.
Необходим тщательный контроль пациентов со сниженным иммунитетом (например, при сахарном диабете или хронических заболеваниях печени или/и почек).
Перед началом терапии циклофосфамидом следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции.
Кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у больных при предшествующей лучевой терапии в области сердца и/или сопутствующей терапии пентостатином или антрациклинами. Поэтому необходим регулярный контроль уровня электролитов и осторожность, в особенности с у пациентов с патологией сердца.
Для снижения тяжести и частоты тошноты и рвоты необходимо своевременно назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные циклофосфамидом. Для предотвращения развития стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.
При развитии на фоне лечения циклофосфамидом озноба, кашля, лихорадки, охриплости, болезненного или затрудненного мочеиспускания, боли в нижней части спины или в боку, черного стула, кровотечения или кровоизлияния, крови в моче или кале необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимая крайняя осторожность в случае развития тромбоцитопении при выполнении стоматологических вмешательств, инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных инъекций, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций, отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, делать маникюр, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, избегать падений и прочих повреждений, осуществлять профилактику запора, а также избегать употребления алкоголя и приема ацетилсалициловой кислоты, которые повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Во время лечения циклофосфамидом рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить через 3 — 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и проживающим с ним членам семьи (необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
У некоторых пациентов, которым раньше проводилась терапия циклофосфамидом в монотерапии или вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или другими методами терапии, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, которые ранее страдали геморрагическим циститом), лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов в результате терапии первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска использования циклофосфамида, необходимо всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а так же в результате неизвестного механизма.
При возникновении инфекций в процессе лечения циклофосфамидом должна быть снижена доза препарата или прервано лечение.
По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у больных, которые перенесли эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфамида, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.
У девочек, в результате терапии циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время терапии циклофосфамидом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, но, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин во время терапии циклофосфамидом не нарушается.
Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков, а также от употребления в пищу грейпфрута (в том числе сока).
Если в течение первых десяти дней после операции, которая проводилась под общей анестезией, пациенту назначают циклофосфамид, то необходимо известить об этом анестезиолога.
Пациенту после проведения адреналэктомии следует провести корректировку доз глюкокортикостероидов, которые используются для заместительной терапии, и циклофосфамида.
У 15 — 50 % пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида вместе с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Такая же реакция в очень редких случаях может наблюдаться у пациентов, которые получают высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Данный синдром обычно развивается через 1 — 3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом, гипербилирубинемией, печеночной энцефалопатией.
При проведении метода Папаниколау на фоне лечения циклофосфамидом возможно получение ложноположительных результатов. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на трихофитию, эпидемический паротит, кандидоз, туберкулиновая проба) на фоне лечения циклофосфамидом возможно подавление положительной реакции.
Раствор циклофосфамида для инъекций с применением лиофилизированного или нелиофиолизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (бактериостатической или стерильной, с применением в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение суток, в холодильнике — 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, то необходимо использовать его в течение 6 часов. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается применение бензилового спирта.
Так как цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая осуществляется в основном в печени, то имеется лишь незначительный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении раствора циклофосфамида. Если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, то инъекцию необходимо немедленно прекратить, препарата, введенный паравазально, удалить аспирационно при помощи канюли, установленной в этом месте, промыть область раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.
Растворение, разведение и введение циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда и другие). При контакте циклофосфамида со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть их водой с мылом (кожа) или водой (слизистые оболочки).
В период лечения циклофосфамидом необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелые нарушения функции почек или/и печени, задержка мочеиспускания, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120•10^9/л) или/и лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5•10^9/л), выраженная анемия, активные инфекции, цистит, терминальные стадии онкологических заболеваний, выраженная кахексия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, опоясывающий герпес и прочие системные инфекции, нарушение функционального состояния почек, мочекаменная болезнь, нефроуролитиаз, подагра, нарушение функционального состояния печени, тяжелые заболевания сердца, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, угнетение функции костного мозга, гиперурикемия, адреналэктомия, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклофосфамида противопоказано при беременности и кормлении грудью. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие циклофосфамида. Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции. На время терапии циклофосфамидом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия циклофосфамида

Пищеварительная система: анорексия, сухость во рту, стоматит, тошнота, диарея, рвота, боль в желудке, геморрагический колит, стоматит, запор, желудочно-кишечные кровотечения, токсический гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, в крови, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, мукозит, дегидратация, расстройства функции печени, асцит, изъязвление, острый панкреатит, активизация вирусного гепатита, эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия).
Нервная система и органы чувств: астения, головная боль, спутанность сознания, головокружение, судороги, парестезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, нарушение зрения, нечеткое зрение, конъюнктивит, отек глаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): прилив крови к лицу, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, геморрагический миоперикардит, тахикардия, сердцебиение, перикардит, кровотечение, тромбоэмболия, изменение артериального давления, острый миоперикардит, тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда), миелодепрессия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния, анемия, фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром.
Дыхательная система: пневмонит, одышка, интерстициальный пневмосклероз.
Мочеполовая система: уретрит, геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит, гематурия, атипия клеток мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, нефропатия, гиперурикемия, отеки нижних конечностей, некроз почечных канальцев, гиперурикозурия, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия, аменорея, нарушения менструального цикла, азооспермия, нарушение оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, стерильность мужчин и женщин (в том числе необратимая), сниженные концентрации женских половых гормонов, необратимые нарушения овуляции, угнетение функции яичников.
Кожные покровы: гиперпигментация (ногтей пальцев рук, ладоней), изменения ногтей, алопеция, внутрикожные кровоизлияния, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица, крапивница, нарушение регенерации, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, зудящее воспаление, эритема, гиперемия, отечность, зуд, боль в месте инъекции.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие: болевой синдром (боль в боку, спине, суставах, костях, мышцах), рабдомиолиз, спазм, озноб, лихорадочный синдром, развитие инфекций, приливы крови к коже лица, гиперемия лица, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, микседема (отечность губ), развитие вторичных злокачественных опухолей, гипергликемия, утомляемость, слабость, недомогание, ретроспективный лучевой дерматит, полиорганная недостаточность, боль в груди; боль и реакции в области введения, флебит.

Взаимодействие циклофосфамида с другими веществами

Эффект циклофосфамида усиливают трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, барбитураты, гормоны щитовидной железы, теофиллин, индукторы микросомальных ферментов печени (увеличивают образование алкилирующих метаболитов). Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.
Эффект циклофосфамида (в том числе токсическое действие) ослабляют глюкокортикоиды, хлорамфеникол.
Другие миелотоксичные средства, аллопуринол, лучевая терапия могут усиливать угнетение циклофосфамидом функции костного мозга.
Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации.
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Циклофосфамид в результате нарушения образования тромбоцитов и угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени может повышать или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
Циклофосфамид ослабляет эффект (за счет увеличения содержания мочевой кислоты) противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима коррекция доз противоподагрических лекарственных средств).
Циклофосфамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, которая вызвана сукцинилхолином.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность доксорубицина, цитарабина.
Урикозурические лекарственные препараты увеличивают риск нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, глюкокортикоиды, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций и вторичных опухолей при совместном применении с циклофосфамидом.
На фоне совместного применения ловастатина и циклофосфамида у пациентов после трансплантации сердца возрастает риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц.
Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида.
Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приему циклофосфамида (в особенности перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.
Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.
В отдельных сообщениях сообщалось о повышенном риске легочной токсичности (альвеолярный фиброз, пневмония) у больных, которым назначали цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста.
Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамид приводит к увеличению площади под кривой концентрация — время.
Было выявлено сильное угнетение биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема циклофосфамида. Необходимо учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном применении.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с циклoфoсфaмидом.
При совместном применении циклофосфамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма и гипотензии.
На фоне аспарагиназы возможно усиление действия циклофосфамида, которое требует снижения дозы.
При совместном использовании циклофосфамида с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
При совместном использовании блеомицина и циклофосфамида возрастает риск развития легочной токсичности.
Бупропион метаболизируется с образованием основного активного метаболита (гидроксибупропион) в основном с участием изофермента CYP2B6. Необходима осторожность при совместном использовании бупропиона и циклофосфамида, которые влияет на активность изофермента CYP2B6.
Бусульфан взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, включая вероятность и выраженность побочных реакций, возможны веноокклюзионная болезнь, тампонада сердца.
Комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин, гидрохлоротиазид + телмисартан снижает выведение почками циклофосфамида и усиливает его миелосупрессивное действие.
Циклофосфамид изменяет эффект варфарина, протромбиновое время может укорачиваться или удлиняться.
При совместном использовании гемцитабина и циклофосфамида возрастает риск возникновения инфекций.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект циклофосфамида.
Невирапин (в составе комбинации ламивудин + зидовудин + невирапин) может способствовать снижению концентрации циклофосфамида.
Циклофосфамид усиливает гипогликемический эффект глибенкламида, гликвидона, инсулина и его препаратов (инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный], инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический], инсулин детемир, инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], инсулин растворимый [человеческий полусинтетический], инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], инсулин-изофан [человеческий полусинтетический]), метформина, хлорпропамида, комбинации гликлазид + метформин.
Даунорубицин, доксорубицин взаимно усиливают эффекты циклофосфамида, включая побочные (в особенности кардиотоксические); при совместном использовании доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2.
При назначении кладрибина в высоких дозах, превышающих стандартные, совместно с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нефротоксичность (острая почечная недостаточность) и нейротоксичность (необратимые парапарезы и тетрапарезы).
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает или замедляет гидролиз, усиливает и пролонгирует эффект кокаина, возрастает риск развития токсичности последнего.
Колхицин увеличивает риск развития нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Ловастатин взаимно повышает риск развития побочных реакций; при совместном использовании с циклофосфамидом возможно учащение случаев развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает метаболизм мепивакаина, прокаина, тетракаина.
При совместном применении меркаптопурина и циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и вторичных опухолей (за счет усиления иммунодепрессивного действия).
Месна снижает риск поражения мочевыводящих путей циклофосфамидом.
Циклофосфамид вытесняет метотрексат из связи с плазменными белками, увеличивает концентрацию свободной фракции в крови, что может приводить к усилению эффектов метотрексата, в том числе токсических.
На фоне морфина увеличивается токсичность циклофосфамида (показано в исследовании на животных).
Совместное использование пиридоксина и циклофосфамида может вызвать анемию и невропатию.
Палоносетрон не снижает противоопухолевую активность циклофосфамида.
Примидон усиливает действие циклофосфамида.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает риск развития осложнений при совместном применении с циклофосфамидом.
При взаимодействии циклофосфамида (метаболизируется исключительно изоферментом CYP2В6 и имеет узкий терапевтический диапазон) и прасугрела (слабый ингибитор CYP2В6) эффект может быть клинически выраженным.
Потенциал ранолазина к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении ранолазина совместно с циклофосфамидом.
Ритуксимаб не влиял на системную экспозицию циклофосфамида при совместном использовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом совместное использование циклофосфамида не влияло на фармакокинетику ритуксимаба.
Тегафур совместим с циклофосфамидом.
При совместном применении циклофосфамида и тамоксифена увеличивается вероятность развития тромбоэмболических осложнений.
Циклофосфамид, снижая активность псевдохолинэстеразы (фермент, который гидролизует сукцинилхолин), углубляется и пролонгируется блокада нервно-мышечной передачи, возможно сильное или продолжительное угнетение дыхания или его остановка; при совместном или последовательном использовании циклофосфамида и суксаметония йодида необходима осторожность.
При совместном применении циклофосфамида и трастузумаба взаимно возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании циклофосфамида и флуконазола увеличивается плазменная концентрация креатинина и билирубина; такая комбинация допустима с учетом риска повышения концентраций креатинина и билирубина; необходима осторожность и, возможно, коррекция дозы препаратов.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, в том числе риск развития и выраженность побочных реакций.
Хлорамбуцил, циклоспорин взаимно повышает риск развития вторичных опухолей и инфекций при совместном применении с циклофосфамидом.
Совместное использование цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к увеличению частоты кардиомиопатии с дальнейшим летальным исходом (кардиотоксическое действие может зависеть от схемы использования препаратов).
Не рекомендуется совместное использование этанерцепта и циклофосфамида.

Передозировка

Симптомы. При передозировке циклофосфамидом развиваются тошнота, рвота, лихорадка, выраженная депрессия костного мозга, дилатационная кардиомиопатия, полиорганная недостаточность, геморрагический цистит и другие кровотечения.
Лечение: госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение (в том числе лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности), включая назначение противорвотных препаратов, при необходимости проведение переливания компонентов крови, введение антибиотиков широкого спектра действия, стимуляторов кроветворения, витаминотерапия (пиридоксин внутримышечно 0,05 г и другие), профилактика цистита месной. Специфический антидот при передозировке циклофосфамидом неизвестен. Циклофосфамид выводится при диализе, поэтому для терапии передозировки или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5 — 11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6 часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате.

Торговые названия препаратов с действующим веществом циклофосфамид