Описание действующего вещества Ритонавир / Ritonavirum.

Формула: C37H48N6O5S2, химическое название: [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтил)-1-[2-(метилэтил)-4-тиазолил]-3,6-диоксо-8,11-бис(фенилметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-тиазолилметил-5-карбоксилат.
Фармакологическая группа: противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ противовирусные средства/ средства для лечения ВИЧ-инфекции.
Фармакологическое действие: противовирусное.

Фармакологические свойства

Ритонавир является активным пептидомиметиком, ингибирует аспартил-протеазы вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типа. Ритонавир предназначен для приема внутрь. Ингибирование ритонавиром протеазы вируса иммунодефицита человека препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, в результате чего образуется незрелый и неспособный к инфицированию вирус. Ритонавир обладает избирательным сродством к протеазе вируса иммунодефицита человека и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Данные in vitro указывают на то, что ритонавир является активным в отношении всех типов вируса иммунодефицита человека, которые были протестированы на разных первичных и трансформированных клеточных линиях человека. Концентрация ритонавира, ингибирующая 90 и 50 % вирусной репликации in vitro составляет соответственно примерно 0,11 и 0,02 мкМ. Такая же активность была продемонстрирована при применении азидотимидинчувствительных и азидотимидинрезистентных штаммов вируса иммунодефицита человека. В исследованиях, в которых оценивалась прямая клеточная токсичность ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было показано прямой токсичности при применении ритонавира в концентрациях до 35 мкМ, при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000. Изоляты вируса иммунодефицита человека 1 типа, устойчивые к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипическое определение изолятов показало наличие мутаций в гене протеазы вируса иммунодефицита человека, в результате которых произошли специфичные замены аминокислот в кодонах 46 (метионин на изолейцин), 71 (аланин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 84 (изолейцин на валин). Фенотипический и генотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях, показал, что мутации в гене протеазы вируса иммунодефицита человека развивались постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, которые возникли в положениях 54 (изолейцин на валин), 82 (валин на аланин или фенилаланин), 36 (изолейцин на лейцин), 71 (аланин на валин или треонин) в дальнейшем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в 5 аминокислотных позициях. Было выявлено, что наличие мутации 82 необходимо, однако недостаточно для развития фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как снижение чувствительности вируса в 5 или более раз при сравнении с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость генотипических и фенотипических изменений, которые связанных с терапией ритонавиром, в настоящее время не установлена. Возможность перекрестной устойчивости между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как терапия ритонавиром будет воздействовать на активность совместно или в дальнейшем назначаемых ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Серийные изоляты вируса иммунодефицита человека, которые были получены от 6 пациентов во время терапии ритонавиром, показали in vitro снижение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного снижения чувствительности к саквинавиру при сравнении с соответствующими начальными изолятами. Но изоляты от 2 из этих пациентов показали восьмикратное снижение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 из 5 пациентов, которые были исследованы на наличие перекрестной устойчивости к нелфинавиру и ампренавиру, показали снижение чувствительности к нелфинавиру в 12 — 14 раз, и ни в одном не было выявлено снижения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная устойчивость между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, так как их мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, который был устойчивым к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
При однократном пероральном применении натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800, 1000 мг, площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время составила от 3,92 до 123 мкг•ч/мл, максимальная концентрация была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы, при повышении дозы препарата отмечалось пропорциональное увеличение значений площади под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальной концентрации. При увеличении дозы время достижения максимальной концентрации оставалось постоянным на уровне приблизительно равном трем часам. Почечный клиренс ритонавира составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при использовании разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не определена, так как нет лекарственной формы ритонавира для парентерального введения. Сывороточные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы 100 мг приблизительно составляют от 67,9 до 175,5 мкг•ч/мл. При применении ритонавира во время приема пищи возможно небольшое снижение биодоступности ритонавира. При назначении однократной дозы ритонавира 100 мг совместно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 31 % калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52 % калорийности приходится на жир) отмечалось снижение значений площади под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальной концентрации ритонавира примерно на 20 — 23 %. При многократном применении кумуляция ритонавира несколько меньше той, которая была рассчитана на основании однократной дозы, и зависит от времени терапии и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса. Было выявлено, что остаточная концентрация ритонавира несколько снижалась с течением времени, возможно, вследствие индукции ферментов, но стабилизировалась к окончанию двух недель. Равновесная концентрация в сыворотке крови при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу второй недели, при этом остаточная концентрация и максимальная концентрация в сыворотке крови составляют соответственно 3,7 и 11,2 мкг/мл. В равновесном состоянии кажущийся клиренс у пациентов, которые принимали 600 мг ритонавира 2 раза в сутки, в среднем составляет от 5,6 до 12 л/час. Период полувыведения ритонавира составляет 3 — 5 часов. Клинически значимой разницы площади под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальной концентрации ритонавира y мужчин и женщин отмечено не было. Статистически достоверной взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами ритонавира и массой тела не установлено. Кажущийся объем распределения ритонавира составляет от 0,16 до 0,66 л/кг после однократного приема 600 мг. Связывание ритонавира с плазменными белками у человека составляет примерно 98 — 99 %. Ритонавир связывается с альфа1-кислым гликопротеидом человека и альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание ритонавира с плазменными белками постоянно в диапазоне концентраций от 1 до 100 мкг/мл. Ритонавир интенсивно метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450 печени (в основном CYP3A и в меньшей степени CYP2D6). У человека обнаружено пять метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол, противовирусная активность которого сравнима с противовирусной активностью ритонавиром. Однако площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время изопропилтиазола составляет всего 3 % от площади под фармакокинетической кривой концентрация — время ритонавира. Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (примерно 86 %). У детей до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его пероральном применении в дозе от 250 до 400 мг/м2 два раза в сутки был примерно в 1,5 — 1,7 раза выше, чем у взрослых. У детей концентрация ритонавира в сыворотке крови после приема доз от 350 до 400 мг/м2 два раза в сутки сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, которые принимали 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки. Фармакокинетика ритонавира у пациентов от 50 до 70 лет при использовании в дозе 100 мг совместно с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека, не отличается от таковой у более молодых пациентов. В настоящее время нет специальных данных о фармакокинетики ритонавира у пациентов с нарушением функционального состояния почек. Так как ритонавир активно связывается с белками сыворотки крови, то маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при перитонеальном диализе или гемодиализе. У больных с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при применении два раза в сутки соответствовало таковому у пациентов контрольной группы при применении ритонавира в дозе 500 мг два раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы ритонавира. Нет достаточных данных о использовании ритонавира у больных с умеренной печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает воздействия на связывание ритонавира с плазменными белками.

Показания

В составе комплексной терапии ВИЧ-инфекции, хронического гепатита С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени.

Способ применения ритонавира и дозы

Ритонавир принимается внутрь во время еды.
Лечение ВИЧ-инфекции.
Взрослые пациенты: по 600 мг два раза в день. Постепенное повышение дозы ритонавира в начальный период терапии может способствовать улучшению переносимости лекарственного препарата. Начальная доза должна составлять не менее 300 мг два раза в день в течение первых трех дней, затем дозу повышают (каждое увеличение дозы должно производиться на 100 мг два раза в день) до достижения дозы 600 мг два раза в день в течение периода, который не должен превышать двух недель. Не продолжать применение ритонавира в дозе по 300 мг два раза в сутки более трех дней. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы ритонавира не требуется.
При применении сниженных доз ритонавира совместно с другими ингибиторами протеаз (например, при применении ритонавира для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) необходимо, в том числе, руководствоваться информацией, которая содержится в инструкциях по использованию и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз.
Ограничен клинический опыт комбинированного лечения, которое предусматривает использование терапевтических доз ритонавира совместно с другим ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека. Ритонавир в значительной степени уменьшает метаболизм многих других ингибиторов вирусных протеаз. Поэтому при назначении комбинированного лечения с использованием ритонавира необходимо принимать во внимание данные по безопасности используемых лекарственных препаратов и фармакокинетическое взаимодействие. Для данной группы лекарственных средств характерна выраженная перекрестная резистентность. Необходимо предусмотреть использование комбинации двух ингибиторов вирусных протеаз с наименьшей перекрестной резистентностью. При применении ритонавира в составе данных схем эти факторы должны быть учтены. Взрослые: ритонавир 100 мг один раз в день и атазанавир 300 мг один раз в день; ритонавир по 100 мг два раза в день и ампренавир по 600 мг два раза в день; ритонавир по 100 мг два раза в день и фосампренавир по 700 мг два раза в день; ритонавир по 100 мг два раза в день и саквинавир по 1000 мг два раза в день; лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг (комбинированная лекарственная форма) два раза в день; ритонавир по 100 мг два раза в день и дарунавир по 600 мг два раза в день.
Дети (3 года и старше): ритонавир необходимо назначать в комбинации с другими противовирусными лекарственными препаратами. Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350 — 400 мг/м² поверхности тела 2 раза в день, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в день. Начальная доза составляет 250 мг/м² поверхности тела, ее необходимо повышать с интервалом 2 — 3 дня на 50 мг/м² поверхности тела два раза в день. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочных реакций, то назначают максимально переносимую дозу ритонавира совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами.
Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у пациентов старше 18 лет.
Ритонавир принимается внутрь в составе комбинированного лекарственного препарата (омбитасвир 25 мг один раз в день утром, паритапревир 150 мг один раз в день утром, ритонавир 100 мг один раз в день утром, дасабувир 250 мг два раза в день утром и вечером), продолжительность лечения устанавливается индивидуально.
Необходимо информировать пациентов о наиболее часто развивающихся побочных реакциях, таких как парестезии, желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, которые могут уменьшаться во время терапии.
Применение ритонавира сопровождается изменением уровней холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы, креатинфосфокиназы. Соответствующие лабораторные тесты необходимо проводить до начала лечения ритонавиром и повторять периодически во время него или при наличии клинических симптомов или признаков, которые возникают во время терапии.
У пациентов с гемофилией типа A или B, которые получают терапию ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека, отмечались случаи усиления кровотечения, в том числе спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым больным был назначен дополнительный фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев терапия ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека была продолжена или возобновлена. Есть утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм данного действия не установлен.
У пациентов, которые получают антиретровирусное лечение, сообщается о перераспределении и накоплении жировой ткани, отложениях жировой ткани на спине и шее (бычий горб), центральном ожирении, снижении жировых отложений на конечностях и лице, увеличении молочных желез и формировании «кушингоидной внешности». Отдаленные последствия и механизм данных изменений в настоящее время не известны. Связь их с лечением ритонавиром не установлена.
Использование ритонавира в форме монотерапии или в совместно с саквинавиром сопровождается значительным увеличением уровней холестерина и триглицеридов. Определение концентраций холестерина и триглицеридов следует проводить до начала лечения и периодически во время терапии ритонавиром. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у пациентов, инфицированных вируса иммунодефицита человека и получающих комбинированное антиретровирусное лечение. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения, когда происходит ответ иммунной системы, у больного может развиться воспалительный ответ на остаточные или бессимптомно протекавшие оппортунистические инфекции (например, инфекционные заболевания, которые вызываются цитомегаловирусом, Mycobacterium avium, туберкулез, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia), что может требовать дальнейшего обследования и терапии. На фоне развития синдрома восстановления иммунитета отмечалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как полимиозит, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, но срок возникновения данных явлений может значительно отличаться и составлять несколько месяцев от начала лечения.
На фоне применения ритонавира были описаны аллергические реакции, включающие кожные высыпания, бронхоспазм, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилаксию. При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение ритонавира.
Ритонавир метаболизируется в основном в печени. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении ритонавира у пациентов с умеренным нарушением функционального состояния печени. При тяжелой печеночной недостаточности применение лопинавира и ритонавира противопоказано. У больных, которые принимают ритонавир в качестве монотерапии или совместно с другими антиретровирусными лекарственными средствами, отмечалось пятикратное увеличение активности трансаминаз печени, желтуха, клинические проявления гепатита. Риск увеличения активности трансаминаз отмечается у пациентов, которые имеют гепатит B или C. Пациентам с патологией печени, изменением активности ферментов печени или гепатитом ритонавир необходимо назначать с осторожностью. Есть данные о нарушении функционального состояния печени, в том числе с летальным исходом, которые обычно отмечались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих лекарственных средств или/и имеющих позднюю стадию синдрома приобретенного иммунодефицита. Связь этих случаев с лечением ритонавиром не установлена.
У пациентов, которые получали лечение ритонавиром, отмечались случаи панкреатита, включая случаи гипертриглицеридемии и летального исхода. Пациенты с поздними стадиями синдрома приобретенного иммунодефицита инфекции могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита. Панкреатит необходимо заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (боль в животе, тошнота, рвота) или изменений в лабораторных анализах (увеличение плазменных активностей амилазы или липазы). Пациентам, у которых были выявлены данные симптомы и признаки, следует провести обследование, а при подтверждении диагноза панкреатит необходима отмена ритонавира.
Были выявлены случаи впервые развившегося сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у пациентов, инфицированных вируса иммунодефицита человека и получающих лечение ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека. Некоторым пациентам для терапии данных явлений требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или сахароснижающих лекарственных препаратов для перорального применения. У некоторых пациентов развивался диабетический кетоацидоз. В некоторых случаях гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Причинно-следственная связь между данными явлениями и лечением ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека не установлена.
В клиническом исследовании при применении 400 мг ритонавира два раза в день максимальное среднее различие значения QTcF при сравнении с плацебо составило 5,5 (7,6) мс. Экспозиция ритонавира на третий день была примерно в полтора раза выше при сравнении со значениями экспозиции, которые были выявленными при назначении 600 мг ритонавира два раза в день после достижения равновесных концентраций. Ни у одного из испытуемых не выявлено увеличения QTcF до 60 и более мс при сравнении с исходным или увеличения интервала QTcF более потенциально клинически значимого порога, который составляет 500 мс. Было выявлено умеренное увеличение величины интервала PR на третий день. Максимальное значение интервала PR составило 252 мс, при этом не наблюдалось атриовентрикулярной блокады II и III степени.
На фоне приема ритонавира у некоторых больных отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При применении ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II или III степени у пациентов, которые имели органические заболевания сердца, расстройства проводящей системы сердца или принимали лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, атазанавир, верапамил). У таких пациентов ритонавир следует назначать с осторожностью.
Не проводилось исследований о влиянии ритонавира на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами). Во время применения ритонавира необходимо соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности, так как ритонавир может вызывать сонливость, головокружение и прочие побочные реакции, которые могут негативно воздействовать на указанные способности. При развитии таких побочных реакций необходимо отказаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата); панкреатит; тяжелая печеночная недостаточность; совместное применение ритонавира, саквинавира и рифампицина; совместное применение с алфузозином, амиодароном, астемизолом, бепридилом, цизапридом, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином, эрготамином, энкаинидом, флекаинидом, пимозидом, пропафеноном, хинидином, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, вориконазолом, симвастатином, ловастатином, препаратами зверобоя продырявленного, силденафилом (для терапии легочной артериальной гипертензии), аванафилом, блонансерином, сальметеролом, фузидовой кислотой; детский возраст до трех лет; детский возраст до 18 лет (для лечения хронического гепатита С генотипа 1); дополнительно для лекарственных форм, которые содержат лактозу: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Гепатит; сопутствующие заболевания печени; умеренная печеночная недостаточность; повышение активности ферментов печени; органические заболевания сердца; расстройства проводящей системы сердца; совместное применение препаратов, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил, атазанавир); совместное применение препаратов для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил, варденафил); совместное применение аторвастатина, тразодона, дигоксина, кетоконазола, вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов (например, флутиказон, будесонид).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование ритонавира во время беременности возможно тогда, когда ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода. Терапия ритонавиром кормящих женщин должна проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. Инфицированные вирусом иммунодефицита человека женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи вируса иммунодефицита человека.

Побочные действия ритонавира

Нервная система, психика и органы чувств: необычные сновидения, ажитация, нарушения походки, амнезия, афазия, тревожность, атаксия, парестезия (в том числе циркуморальная, периферическая), парестезии слизистой оболочки полости рта, кома, судороги, спутанность сознания, деменция, депрессия, деперсонализация, диплопия, эмоциональная лабильность, головокружение, эйфория, галлюцинации, большой эпилептический припадок, гиперестезия, гипоэстезия, гиперкинезия, нарушение координации, снижение либидо, бессонница, маниакальные реакции, невралгия, нервозность, нейропатия (в том числе периферическая, периферическая сенсорная), невропатическая боль, паралич, сонливость, личностное расстройство, нарушение речи, субдуральная гематома, оглушенное состояние, нарушения мышления, вестибулярное головокружение, тремор, вестибулярные нарушения, мигрень, головная боль, обморок, дисгевзия, агевзия, нарушение восприятия запаха, аномальная электроокулограмма, боль в ушах, тиннит, повышенное выделение ушной серы, нарушения слуха, искажение зрительного восприятия, аномальная электроретинограмма, нечеткость зрения, амблиопия, блефарит, нарушения поля зрения, конъюнктивит, боль в глазах, ирит, фотофобия, увеит.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: церебральная ишемия, повышение артериального давления, тромбоз вен головного мозга, снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазоспазм, вазодилатация, флебит, острый миелобластный лейкоз, лейкопения, анемия, лимфаденопатия, миелопролиферативные нарушения, лимфоцитоз, тромбоцитопения.
Пищеварительная система: анорексия, аномальный стул, геморрагический понос, холестатическая желтуха, хейлит, колит (в том числе язвенный, псевдомембранозный), диарея, запор, сухость во рту, дисфагия, диспепсия, отрыжка, эзофагит, язва пищевода, недержание кала, гастрит, метеоризм, гастроэнтерит, мелена, гингивит, поражение печени, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, печеночная кома, гепатомегалия, гепатит, гепатоспленомегалия, местное раздражение глотки, непроходимость кишечника, язвы полости рта, панкреатит, тошнота, ректальное кровотечение, стоматит, сиаладенит, парестезии слизистой оболочки полости рта, болезненные позывы на испражнение, жажда, рвота, икота, отек языка, боль в животе, вздутие живота.
Дыхательная система: астма, одышка, бронхит, носовое кровотечение, гиповентиляция, интерстициальная пневмония, кашель, отек гортани, синусит, фарингит, ринит.
Эндокринная система: надпочечниковая недостаточность, синдром Кушинга, угнетение функции коры надпочечников, сахарный диабет.
Опорно-двигательная система: артралгия, артроз, артрит, боль в костях, спазмы мышц (в том числе мышц ног), ригидность мышц шеи, парез экстраокулярных мышц, мышечные подергивания, мышечная слабость, миозит, миалгия.
Мочеполовая система: острая почечная недостаточность, дизурия, цистит, болезненные позывы на мочеиспускание, гематурия, камни в почках, боль в почках, почечная недостаточность, полиурия, никтурия, учащенное мочеиспускание, уретрит, инфекция мочевыводящего тракта, задержка мочеиспускания, эректильная дисфункция, меноррагия, вагинит.
Иммунная система: аллергические реакции, крапивница, отек лица, кожные высыпания, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия, синдрома Стивенса-Джонсона.
Со стороны обмена веществ: альбуминурия, непереносимость алкоголя, авитаминоз, увеличение концентрации азота мочевины крови, обезвоживание, отеки, в том числе периферические, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, ксантоматоз, дегидратация, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами.
Кожные покровы, подкожные ткани и слизистые оболочки: контактный дерматит, акне, сухость кожи, мультиформная эритема, псориаз, экзема, фолликулит, эксфолиативный дерматит, грибковый дерматит, контагиозный моллюск, фурункулез, онихомикоз, сыпь (в том числе макуло-папулезная, пустулезная, везикуло-буллезная), зуд, обесцвечивание кожи, себорея, гипертрофия кожи, экхимоз, потливость, кожная меланома, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: астения, недомогание, слабость, озноб, гипотермия, кахексия, гриппоподобный синдром, реакции фоточувствительности, боль в области живота, боль в спине, боль в области лица, боль в области груди, боль в шее, тазовая боль, боль в загрудинной области, боль в молочных железах.
Лабораторные показатели: изменение (повышение или понижение) концентрации в крови глюкозы, калия, натрия, хлоридов, магния, общего кальция, неорганического фосфора, гемоглобина, альбумина, количества лейкоцитов, нейтрофилов; повышение концентрации в крови азота мочевины, креатинина, мочевой кислоты, холестерина, общего билирубина, триглицеридов, количества эозинофилов; повышение активности в крови аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, амилазы; повышение частичного активированного тромбопластинового времени, протромбинового времени; уменьшение концентрации в крови гематокрита, количества эритроцитов, тромбоцитов.

Взаимодействие ритонавира с другими веществами

При совместном использовании ритонавира и других ингибиторами протеаз необходимо учитывать информацию о возможном лекарственном взаимодействии, которая содержится в инструкциях по использованию соответствующих ингибиторов протеаз.
При совместном использовании ритонавира и лекарственных препаратов, которые увеличивают активность CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон, фенитоин, рифампицин, рифабутин), ожидается увеличение клиренса ритонавира и снижение его сывороточных концентраций.
Табакокурение связано со снижением площади под фармакокинетической кривой концентрация — время ритонавира на 18 %.
Ритонавир характеризуется высокой аффинностью к некоторым изоферментам цитохрома P450 (CYP). В порядке снижения аффинности ритонавира эти ферменты можно расположить следующим образом: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Ритонавир может индуцировать активность глюкуронозилтрансферазы, изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, таким образом, уменьшение сывороточных концентраций совместно назначаемых лекарственных препаратов и потеря терапевтических эффектов в процессе применения ритонавира могут обуславливать необходимость изменения дозы данных препаратов. Совместное использование ритонавира и лекарственных препаратов, которые метаболизируется в основном при участии CYP3A, может приводить к повышению сывороточных концентраций последних, что может сопровождаться усилением и увеличением длительности их терапевтических и побочных эффектов. При совместном использовании данных лекарственных препаратов с ритонавиром необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. При совместном использовании ритонавира и лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируется при участии CYP3A, может потребоваться снижение их дозы. При совместном использовании ритонавира и мексилетина, дизопирамида, флуоксетина, нефазодона были выявлены неврологические и кардиологические побочные реакции.
При совместном использовании ритонавир повышает экспозицию (максимальная концентрация или площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) ампренавира, бозентана, буспирона, кларитромицина (у пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин совместное применение противопоказано), колхицина, делавирдина, дезипрамина, дигоксина, эфавиренза, фентанила, фузидовой кислоты (противопоказано совместное применение), индинавира (рекомендуется адекватная гидратация), кетоконазола, флуконазола, маравирока, нелфинавира, рифабутина, ривароксабана, саквинавира, аванафила (противопоказано совместное применение), силденафила (противопоказано при лечении легочной артериальной гипертензии), тадалафила, варденафила, триметоприма, тразодона, противоопухолевых лекарственных препаратов (дазатиниб, винкристин, нилотиниб, винбластин), алфузозина (противопоказано совместное применение), флуоксетина — может потребоваться изменение их режима дозирования, контроль пациента, плазменных концентраций лекарственных препаратов, терапевтических и побочных эффектов.
При совместном использовании ритонавир снижает экспозицию (максимальная концентрация или площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) алпразолама, бупропиона, диданозина, ралтегравира, пероральных контрацептивов, сульфаметоксазола, теофиллина, вориконазола (противопоказано совместное применение), зидовудина, рифампицина — может потребоваться изменение их режима дозирования, контроль пациента, плазменных концентраций лекарственных препаратов, терапевтических и побочных эффектов.
При совместном использовании препараты зверобоя продырявленного снижают экспозицию (максимальная концентрация или площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) ритонавира, что может привести к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к ритонавиру — противопоказано совместное применение.
При совместном использовании кетоконазол, эфавиренз, фузидовая кислота (противопоказано совместное применение) увеличивают экспозицию (максимальная концентрация или площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) ритонавира — может потребоваться изменение их режима дозирования, контроль пациента, плазменных концентраций лекарственных препаратов, терапевтических и побочных эффектов.
Противопоказано совместно применять саквинавир, ритонавир и рифампицин из-за риска развития тяжелых гепатотоксических эффектов, которые проявляются увеличением уровней трансаминаз.
Системные глюкокортикостероидные эффекты, в том числе угнетение функции коры надпочечников, синдром Кушинга, были описаны при совместном использовании ритонавира и ингаляционных или интраназальных форм флутиказона пропионата или будесонида. Совместное использование ритонавира и флутиказона, а также других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4, не рекомендуется, кроме тех случаев, когда ожидаема польза от такого лечения выше риск развития системных глюкокортикостероидных эффектов, в том числе синдрома Кушинга и угнетения функции коры надпочечников. Необходимо рассмотреть вопрос замены будесонида или флутиказона пропионата, в особенности при необходимости долгосрочного лечения.
В фармакокинетическом исследовании многократное назначение доз ритонавира (400 мг два раза в день) оказывало различное воздействие на фармакокинетику энантиомеров варфарина. Изменения значений площади под фармакокинетической кривой концентрация — время S-варфарина не были статистически достоверными, но под действием ритонавира они подвергались значительным колебаниям. При совместном назначении ритонавира было выявлено снижение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время менее активного R-энантиомера варфарина примерно на 33 %. Связанное с этими изменениями воздействие ритонавира на антикоагулянтный эффект варфарина на основании этих фармакокинетических данных предсказать сложно. В начале совместного использования ритонавира и варфарина показано проведение частого контроля международного нормализованного отношения.
Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы ловастатина и симвастатина значительно зависит от изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4, таким образом, совместное использование ритонавира с ловастатином или симвастатином противопоказано вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Также следует соблюдать осторожность и снижать дозы при совместном применении ритонавира с аторвастатином, который метаболизируется изоферментом системы цитохрома P450 CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано использование ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, то рекомендуется применять флувастатин или правастатин.
Сообщается, что использование типранавира совместно с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации, в том числе с летальными исходами. Особую осторожность следует проявлять в отношении пациентов, которые имеют сопутствующую инфекцию, хронический гепатитом B и C, так как риск гепатотоксического действия данных лекарственных препаратов у них повышен.
Возможности перекрестной резистентности вируса иммунодефицита человека к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека изучены не полностью. Остается неизвестным, какой эффект лечение ритонавиром может оказать на активность совместно или последовательно используемых ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.
При совместном применении с ритонавиром возможно значительное (в три раза и более) повышение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время у следующих лекарственных средств: алфентанил, эритромицин, карбамазепин, фентанил, лидокаин, нефазодон, кетоконазол, миконазол, лоратадин, сертралин, итраконазол, рифабутин, дилтиазем, фелодипин, хинин, амлодипин, исрадипин, никардипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, нимодипин, верапамил, атазанавир, тамоксифен, бромокриптин, дарунавир, ампренавир, фосампренавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, индинавир, саквинавир, типранавир, такролимус, аванафил, силденафил, тадалафил, сиролимус (рапамицин), варденафил, буспирон, бозентан, дазатиниб, дексаметазон, флутиказон, колхицин, нилотиниб.
При совместном применении с ритонавиром возможно умеренное (в 1,5 — 3 раза) повышение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время у следующих лекарственных средств: пропоксифен, трамадол, гидрокодон, оксикодон, кларитромицин, клоназепам, дизопирамид, мексилетин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, этосуксимид, амитриптилин, мапротилин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, нортриптилин, тримипрамин, венлафаксин, пенбутолол, пиндолол, тимолол, дронабинол, ондансетрон, метопролол, этопозид, паклитаксел, винбластин, розувастатин, хлорпромазин, винкристин, маравирок, галоперидол, тиоридазин, хлоразепат, диазепам, перфеназин, рисперидон, эстазолам, преднизон, флуразепам, золпидем, дексфенфлурамин.
При совместном применении с ритонавиром возможно умеренное (в 1,5 — 3 раза) повышение или понижение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время у следующих лекарственных средств: ибупрофен, индометацин, прогуанил, лансопразол, омепразол, диклофенак, фторбипрофен, пироксикам, лозартан, пропранолол, глимепирид, глипизид, циклофосфамид, изофосфамид, глибурид, толбутамид.
Нет данных о возможных взаимодействиях с ритонавиром для следующих лекарственных средств: левацетилметадол, набуметон, фенобарбитал, доксепин, сулиндак, токаинид, флувоксамин, прохлорперазин, празозин, теразозин, этионамид, прометазин, доксазозин, албендазол, примахин, пириметамин, хлорохин, метронидазол, триметрексат, доксорубицин, метисергид, бетаксолол, даунорубицин, пентоксифиллин, гемфиброзил, невирапин, метилфенидат.
При совместном применении с ритонавиром возможно понижение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время у следующих лекарственных средств: кодеин, гидроморфон, кетопрофен, меперидин, морфин, кеторолак, дивалпроекс, ламотриджин, напроксен, теофиллин, фенитоин, лоперамид, метоклопрамид, атовакуон, бупропион, дифеноксилат, клофибрат, клозапин, пропофол, темазепам, лоразепам, оксазепам, этинилэстрадиол.

Передозировка

Ограничены данные об острой передозировке ритонавиром у человека. Один пациент, который принимал участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг в сутки в течение двух дней, после чего у него парестезия, которая исчезла после снижения дозы. Было получено сообщение о эозинофилии и почечной недостаточности при передозировке ритонавиром. Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при приеме внутрь. Отсутствует специфический антидот для ритонавира. Терапия передозировки ритонавиром должна включать общие симптоматические и поддерживающие меры, включая контроль клинического состояния пациента и основных показателей жизнедеятельности. Также предлагается включать в схему терапии передозировки ритонавиром промывание желудка и прием активированного угля. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с плазменными белками, то диализ, вероятно, не позволит произвести выведение лекарственного препарата из организма на достаточном уровне.

Торговые названия препаратов с действующим веществом ритонавир

Норвир®
Ритонавир
Ритонавир-100

Комбинированные препараты:
Лопинавир + Ритонавир: Калетра®, Калидавир®, Экструдат лопинавир + ритонавир, 16.7% + 4.2%;
Дасабувир + Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир: Викейра Пак.