Описание действующего вещества Валацикловир/Valaciclovir.

Формула: C13H20N6O4, химическое название: L-Валина 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этиловый эфир (в виде гидрохлорида).
Фармакологическая группа: противовирусные средства (за исключением ВИЧ)/аналог нуклеозидов.
Фармакологическое действие: противогерпетическое, противовирусное.

Фармакологические свойства

Валацикловир является пролекарством, которое в организме практически полностью и быстро превращается в ацикловир, приобретающий специфическую активность после процессов фосфорилирования. Ацикловир – это структурный аналог пуриновых нуклеозидов (нормальных компонентов ДНК), который блокирует размножение вирусов за счет взаимодействия с его ДНК-полимеразой. Противогерпетическая избирательная активность возможна за счет схожести с тимидинкиназой Herpes simplex, вируса Эпштейна-Барр, Varicella zoster. При участии тимидинкиназы вируса трансформируется сначала в ацикловирмонофосфат, далее под действием гуанилаткиназы клеток человека превращается в ацикловирдифосфат и потом — в ацикловиртрифосфат (является активной формой). Трифосфат не допускает репликацию ДНК вируса за счет того, что конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу вируса и тормозит удлинение цепи ДНК. In vitro активен против вирусов Эпштейна-Барр, Varicellа zoster, Herpes simplex 1 и 2 типа, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса. Устойчивость штаммов Varicellа zoster и Herpes simplex формируется из-за скрытых изменений в ДНК-полимеразе или тимидинкиназе или из-за фенотипического дефицита тимидинкиназы вируса; такая устойчивость у пациентов с нормальной иммунной системой встречается очень редко, значительно чаще при различных иммунодефицитах (у пациентов, которые получают химиотерапию по поводу онкологических заболеваний, при инфицировании ВИЧ и другие). Валацикловир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и в результате метаболизма в кишечнике и печени превращается в ацикловир и L-валин почти полностью (99%). Фармакокинетика ацикловира и валацикловира после употребления внутрь изучалась в 14 исследованиях на взрослых здоровых добровольцах. При приеме 1000 мг валацикловира гидрохлорида абсолютная биодоступность ацикловира составила 54,5±9,1% и не зависела от приема пищи. Фармакокинетические параметры при использовании разных доз препарата дозе не пропорциональны. Например, после приема валацикловира гидрохлорида (однократно) в дозах 1000, 750, 500, 250, 100, мг максимальная концентрация ацикловира составляла 5,65; 4,17; 3,28; 2,15; 0,83; мкг/мл, AUC —19,52; 14,11; 11,59; 5,76; 2,28 ч•мкг/мл соответственно. После приема валацикловира гидрохлорида (многократно, 4 раза в сутки 11 дней) в дозах 1000, 500, 250 мг максимальная концентрация — 4,96; 3,69; 2,11 мкг/мл и AUC — 15,70; 9,88; 5,66 ч•мкг/мл соответственно. Концентрация в плазме неизмененного валацикловира очень мала, меньше 0,5 мкг/мл при всех исследованных дозах, а через 3 часа валацикловир уже в плазме не определяется; с белками валацикловир связывается на 13,5–17,9%. Ацикловир подвергается биотрансформации под воздействием альдегид - и алкогольдегидрогеназы, альдегидоксидазы с образование неактивных метаболитов. Метаболизм ацикловира/валацикловира с ферментами цитохрома P450 не связан. Время полувыведения валацикловира меньше получаса, а ацикловира после использования валацикловира гидрохлорида 2,5–3,3 ч (у здоровых добровольцев), у пожилых людей (65 лет–83 года) — 3,3–3,7 часа, у пациентов с почечной недостаточностью время увеличивается. Валацикловир выводится на 45,6% с мочой и на 47,12 % с фекалиями в течение 96 часов. Почечный клиренс равен 255 мл/мин. Из всего количества валацикловира, который выводится почками, 80–90% выводится в виде ацикловира. Меньше 1% валацикловира выходит в неизмененном виде. После повторного использования валацикловира у пациентов с нормальными показателями работы почек ацикловир не накапливается. У пациентов с болезнями печени средней или тяжелой степени выраженности снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, время полувыведения не изменяется. У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакологические показатели валацикловира не отличались от здоровых добровольцев. При введении крысам и кроликам 400 мг/кг (концентрации в плазме при такой дозе выше человеческой в соответственно 10 и 7 раз) в период органогенеза валацикловир не оказывал тератогенного воздействия. Также он не оказывал действия и на фертильность при использовании 200 мг/кг/сут (концентрация в 6 выше, чем у человека) у самок и самцов крыс.

Показания

Инфекции слизистых и кожи, которые вызваны вирусом простого герпеса (в том числе и генитальный герпес); опоясывающий лишай; профилактика рецидивов заболеваний, которые вызваны вирусом простого герпеса.

Способ применения валацикловира и дозы

Валацикловир принимается внутрь, независимо от приема пищи. В зависимости от показаний устанавливается режим дозирования. Лечение стоит начинать как можно раньше, эффективность его больше, если терапию начать впервые 2 суток появления симптомов или признаков болезни (жжение или боль, высыпания). При опоясывающем лишае в течение 1 недели 3 раза в сутки по 1000 мг. При простом герпесе (в том числе и генитальном рецидивирующем) в течение 5 – 10 дней 2 раза в сутки по 500 мг. При почечной недостаточности дозу понижают: при опоясывающем герпесе — каждые 12 часов по 1000 мг при Cl креатинина 30–49 мл/мин или раз в сутки, если Cl креатинина 10–29 мл/мин, по 500 мг 1 раз в сутки, если Cl креатинина меньше 10 мл/мин; при герпесе простом (включая генитальный) — по 500 мг каждые 12 ч при Cl креатинина 30–49 мл/мин или 1 раз в сутки при Cl креатинина менее 30 мл/мин; если проводится гемодиализ, то препарат принимать после него.
При пропуске очередного приема валацикловира сделать это, когда вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего использования.
С большой осторожностью использовать при всех состояниях, которые сопровождаются иммунодефицитом. Во время проведения клинических испытаний при использовании валацикловира в высоких дозах (8 г/сут) на протяжении длительного периода были зарегистрированы гемолитический уремический синдром и/или тромбоцитопеническая пурпура, а в некоторых случаях со смертельным исходом, у больных с выраженными формами ВИЧ-инфекции, после проведения трансплантации почки или костного мозга. С осторожностью используют при нарушениях работы почек. У пациентов с болезнями почек, которые получали высокие дозы препарата, наблюдались случаи нарушений со стороны центральной нервной системы и острой почечной недостаточности. Пожилым людям при терапии валацикловиром необходимо увеличить объем выпиваемой жидкости. При терапии генитального герпеса необходимо избегать половых контактов.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе и к ацикловиру), трансплантация почки, трансплантация костного мозга.

Ограничения к применению

Нарушения работы почек, возраст до 12 лет (эффективность и безопасность использования не определены), выраженные формы ВИЧ-инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение валацикловира возможно, если ожидаемые эффекты лечения превышают возможные риски для плода (исследования безопасности использования у беременных женщин не проводились). Данные о результате беременности у женщин, которые принимали ацикловир в I триместре беременности (ацикловир – это активный метаболит валацикловира), не указали на увеличение числа врожденных пороков у детей при сравнении с общей популяцией. Так как в такие наблюдения было включено небольшое количество женщин, то определенных и достоверных выводов о безопасности приема валацикловира во время беременности нельзя сделать. Ацикловир, являясь основным метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком. Сам же валацикловир в неизмененном виде грудном молоке не определяется. Валацикловир следует применять кормящим женщинам с крайней осторожностью и только при необходимости.

Побочные действия валацикловира

Система пищеварения: тошнота, боли и чувство дискомфорта в животе, диарея, рвота, анорексия, проходящее увеличение показателей печеночных проб;
нервная система: головокружение, усталость, головная боль, тремор, галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, делирий, энцефалопатия, кома (при нарушении работы почек);
аллергические реакции: зуд, крапивница, сыпь, анафилаксия, ангионевротический отек; прочие: одышка, алопеция, гипертензия, артралгия, дисменорея, фотосенсибилизация, тахикардия, тромбоцитопения, почечная недостаточность.

Взаимодействие валацикловира с другими веществами

У пациентов с нормальной функцией почек клинически значимых взаимодействий установлено не было. Пробенецид и циметидин (вместе или по отдельности) после однократного приема 1000 мг валацикловира повышают AUC и максимальную концентрацию и уменьшают почечный клиренс ацикловира. Фармакокинетика валацикловира не изменяется при совместном использовании с магний или алюминий содержащими антацидами, дигоксином, тиазидными диуретиками. Нефротоксичные средства увеличивают возможность развития нарушений со стороны центральной нервной системы и почечной недостаточности.

Передозировка

При передозировке происходит отложение осадка ацикловира в канальцах почек. Необходим гемодиализ (при анурии и острой почечной недостаточности).

Торговые названия препаратов с действующим веществом валацикловир