Описание действующего вещества Окскарбазепин/ Oxcarbazepinum.

Формула: C15H12N2O2, химическое название: 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз(b,f)азепин- 5-карбоксамид.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ противоэпилептические средства.
Фармакологическое действие: противоэпилептическое.

Фармакологические свойства

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, главным образом, действием его метаболита — моногидроксипроизводного. Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы, в результате чего стабилизируются перевозбужденные мембраны нейронов, ингибируется развитие серийных нейрональных разрядов и снижается синаптическое проведение импульсов. С этим связано противосудорожное действие препарата. Также противосудорожному действию препарата способствует увеличение проводимости ионов калия и модуляция кальциевых каналов, которые активируются высоким потенциалом мембраны. Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное значимо не взаимодействуют с нейромедиаторами мозга или не связываются с рецепторами.
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что окскарбазепин и его моногидроксипроизводное обладают выраженным противосудорожным действием. Окскарбазепин эффективен при эпилептических приступах как в монотерапии, так и применении в составе комбинированного лечения. Окскарбазепином можно заменить другие противоэпилептические препараты, когда при использовании последних не достигается необходимый результат.
При приеме внутрь препарата в форме таблеток окскарбазепин быстро и почти полностью (более 95%) всасывается из желудочно-кишечного тракта и в значительной степени метаболизируется с образованием 10-моногидроксипроизводного (фармакологически активный метаболит). Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания окскарбазепина. После однократном приема здоровыми добровольцами натощак 600 мг окскарбазепина в форме таблеток средняя максимальная концентрация в плазме крови моногидроксипроизводного составляет 31,5 мкмоль/л и достигается примерно через 5 часов. После однократном приеме здоровыми добровольцами натощак 600 мг окскарбазепина в форме суспензии средняя максимальная концентрация в плазме крови моногидроксипроизводного составляет 24,9 мкмоль/л и достигается примерно через 6 часов. Таблетки и суспензия биоэквивалентны, так как среднее геометрическое отношение максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время моногидроксипроизводного при использовании однократной дозы окскарбазепина и в равновесном состоянии было в диапазоне от 0,85 до 1,06. Кажущийся объем распределения моногидроксипроизводного окскарбазепина составляет 49 литров. Моногидроксипроизводное окскарбазепина примерно на 40% связывается с плазменными белками, в основном с альбумином. Степень связывания не зависит от уровня окскарбазепина в плазме крови (в терапевтическом диапазоне доз). С альфа-1-кислым гликопротеином окскарбазепин и его моногидроксипроизводное не связываются. Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы сходные значения уровня моногидроксипроизводного в сыворотке крови у матери и новорожденного ребенка. В исследованиях фармакокинетики показано, что в сыворотке крови определяется 70% моногидроксипроизводного и 2% окскарбазепина; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из крови. Равновесные плазменные концентрации моногидроксипроизводного окскарбазепина достигаются на 2 — 3 сутки при приеме препарата 2 раза в сутки. Фармакокинетические параметры моногидроксипроизводного окскарбазепина в равновесном состоянии дозозависимы (при диапазоне суточных доз 300 — 2400 мг) и линейны. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными печеночными ферментами до моногидроксипроизводного, определяющего фармакологический эффект препарата. Моногидроксипроизводное окскарбазепина в дальнейшем связывается с глюкуроновой кислотой. Небольшое количество моногидроксипроизводного окскарбазепина (примерно 4% дозы) окисляется с образованием 10,11-дигидроксипроизводного (неактивный метаболит). Окскарбазепин выводится из организма в основном почками в виде метаболитов (95 %), в неизмененном виде выводится менее 1%. Примерно 4% выводится с калом. Около 80% дозы выводится в виде моногидроксипроизводного окскарбазепина (в виде неизмененного моногидроксипроизводного (27%) и в виде глюкуронидов (49%)), конъюгаты окскарбазепина составляют примерно 13%, неактивное 10,11-дигидроксипроизводное составляет около 3%. Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с периодом полувыведения — 1,3 — 2,3 часа. Период полувыведения моногидроксипроизводного составляет от 7,5 до 11,2 часа.
Не отмечено каких-либо различий в параметрах фармакокинетики в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.
У пожилых добровольцев (60 — 82 года) значение максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время для моногидроксипроизводного были на 30 — 60% выше по сравнению с молодыми добровольцами (18 — 32 года) при однократном (300 мг) и повторном (600 мг в сутки) применении препарата; это связано с возрастным снижением клиренса креатинина. При отсутствии нарушений функции почек специальной коррекции режима дозирования для данной категории пациентов не требуется.
Клиренс моногидроксипроизводного, который был скорректирован по массе тела, снижается у детей с увеличением массы тела и возраста, приближаясь к клиренсу взрослых. Клиренс, который был скорректирован по массе тела, у детей от 1 месяца до 4 лет примерно на 93% выше, чем у взрослых. Считается, что площадь под кривой концентрация — время для моногидроксипроизводного у детей от 1 месяца до 4 лет будет в 2 раза меньше таковой у взрослых при использовании одинаковых доз (после корректировки по массе тела). Клиренс, который был скорректирован по массе тела, у детей от 4 до 12 лет примерно на 43% выше, чем у взрослых. Считается, что площадь под кривой концентрация — время для моногидроксипроизводного у детей от 4 до 12 лет будет составлять 2/3 от таковой у взрослых при использовании одинаковых доз (после корректировки по массе тела). Считается, что у детей от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс моногидроксипроизводного, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу моногидроксипроизводного у взрослых.
Существует линейная зависимость почечного клиренса моногидроксипроизводного от клиренса креатинина. У больных с нарушениями функционального состояния почек (при клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин) при однократном приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения моногидроксипроизводного возрастает на 60 — 90% (до 16 — 19 часов), а площадь под кривой концентрация — время увеличивается в 2 раза.
Параметры фармакокинетики и метаболизм окскарбазепина и его моногидроксипроизводного при однократном приеме внутрь 900 мг препарата была оценена у здоровых добровольцев и у больных с нарушениями функционального состояния печени. Легкие и умеренные нарушения функции печени не оказывают существенного влияния на параметры фармакокинетики окскарбазепина и его моногидроксипроизводного. При тяжелых нарушениях функции печени фармакокинетика не изучалась.
При беременности в организме происходит физиологические изменения, которые могут снижать концентрацию моногидроксипроизводного в сыворотке крови в этот период.

Показания

Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы; простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее.

Способ применения окскарбазепина и дозы

Окскарбазепин принимается внутрь вне зависимости от приема пищи. При использовании окскарбазепина у детей до трех лет и у других пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, а также тогда, когда невозможно отмерить требуемую дозу при использовании препарата в форме таблеток, окскарбазепин применяют в форме суспензии для приема внутрь. Таблетки и суспензия для приема внутрь в эквивалентных дозах являются взаимозаменяемыми.
Взрослые. Начальная доза составляет 600 мг в сутки (8 — 10 мг/кг массы тела в сутки), которую делят на 2 приема. В случае необходимости возможно постепенное увеличение дозы, не более чем на 600 мг в сутки с интервалом приблизительно в 7 дней, до достижения необходимого эффекта. Хороший терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600 — 2400 мг в сутки, при этом многие пациенты имеют хороший клинический эффект при дозе 900 мг в сутки. У больных, которые раньше не получали лечение противоэпилептическими препаратами, эффективная доза окскарбазепина составляет 1200 мг в сутки, у пациентов, которые раньше получали лечение противоэпилептическими препаратами, но плохо отвечали на эту терапию, эффективная доза окскарбазепина составляет 2400 мг в сутки. Применение окскарбазепина в суточной дозе 2400 мг в составе комбинированного лечения без снижения дозы другого противоэпилептического препарата сопровождалось плохой переносимостью (в основном из-за развития нежелательных реакций со стороны нервной системы). Использование окскарбазепина в суточной дозе выше 2400 мг не изучалось.
Дети. Начальная доза составляет 8 — 10 мг/кг массы тела в сутки, которую делят на 2 приема. В комбинации с другими противоэпилептическими препаратами адекватный терапевтический эффект наблюдается при поддерживающей дозе 30 мг/кг массы тела в сутки, которая должна быть достигнута не менее, чем через 2 недели с момента начала лечения. Для достижения желаемого терапевтического эффекта возможно постепенное увеличение дозы на 10 мг/кг в сутки в неделю до максимальной суточной дозы 46 мг/кг массы тела (в некоторых источниках — до 60 мг/кг в сутки).
У детей кажущийся клиренс моногидроксипроизводного значительно снижается с увеличением возраста (после корректировки по массе тела). В связи с чем, детям от 1 месяца до 4 лет может потребоваться доза окскарбазепина, которая в 2 раза превышает дозу для взрослых, после корректировки по массе тела; детям от 4 до 12 лет может потребоваться доза, которая на 50% превышает дозу для взрослых, после корректировки по массе тела.
У детей от 1 месяца до 4 лет действие противоэпилептических средств, которые являются индукторами печеночных ферментов, на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (после корректировки по массе тела).
При использовании окскарбазепина у детей от 1 месяца до 4 лет вместе с противоэпилептическими средствами, которые являются индукторами печеночных ферментов, может потребоваться доза окскарбазепина на 60% выше (после корректировки по массе тела), чем при монотерапии окскарбазепином или при его использовании вместе с противоэпилептическими препаратами, которые не являются индукторами печеночных ферментов. У детей более старших возрастных групп при совместном лечении терапии окскарбазепином с индукторами печеночных ферментов может потребоваться незначительное повышение дозы препарата по сравнению с монотерапией.
Данные о применении окскарбазепина у больных с нарушениями функционального состояния печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому необходима осторожность при использовании окскарбазепина у данных пациентов.
Для пациентов с нарушениями функционального состояния почек (при клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг в сутки; увеличивать дозу необходимо медленно, с интервалом не менее 7 дней, до достижения необходимого ответа. Во время подбора дозы за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение.
Коррекции режима дозирования не требуется у пациентов с нарушениями функционального состояния печени легкой и средней степени.
Специальная коррекция режима дозирования у пациентов старше 65 лет необходимо при нарушении функционального состояния почек (при клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин). При наличии риска развития гипонатриемии следует тщательно контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.
Окскарбазепин можно использовать в виде монотерапии и в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. В обоих случаях терапию окскарбазепином необходимо начинать с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет 2 раза в сутки. В зависимости от ответа на лечение доза может быть увеличена. При замене другого противоэпилептического препарата окскарбазепином в начале приема окскарбазепина необходимо постепенно снижать дозу заменяемого противоэпилептического средства. При использовании окскарбазепина в составе комбинированного лечения может потребоваться уменьшение дозы сопутствующих противоэпилептических средств или/и более медленное увеличение дозы окскарбазепина вследствие увеличения суммарной дозы противоэпилептических лекарственных средств.
Терапевтический эффект окскарбазепина обусловлен в основном действием моногидроксипроизводного метаболита. Рутинное определение содержания окскарбазепина или его моногидроксипроизводного в сыворотке крови не оправдано. Но контроль уровня моногидроксипроизводного метаболита в сыворотке крови может потребоваться для уточнения соблюдения режима приема препарата пациентом или в тех ситуациях, когда возможно изменение клиренса моногидроксипроизводного метаболита (при беременности, изменении функции почек, совместном использовании с препаратами, которые увеличивают активность ферментов печени и в других случаях). В вышеперечисленных случаях необходимо корректировать дозу окскарбазепина с учетом концентрации его моногидроксипроизводного в сыворотке крови (измеряют через 2 — 4 часа после приема).
Есть сообщения об ухудшении течения эпилептических припадков при использовании окскарбазепина в основном у детей, но это может развиться и у взрослых. При ухудшении течения эпилептических припадков на фоне применения окскарбазепина следует прекратить использование препарата.
При использовании окскарбазепина в клинической практике в отдельных случаях отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (первый тип), в том числе зуд, сыпь, крапивница, анафилактические реакции и ангионевротический отек. Реакции гиперчувствительности могут вызывать нарушения со стороны кожи, крови, печени, лимфатической системы и других органов в отдельности и в рамках системной реакции. Анафилактические реакции и ангионевротический отек с поражением голосовых складок (область голосовой щели), гортани, губ, языка, век развивались и первом, и при повторном приеме препарата окскарбазепина. При развитии гиперчувствительности немедленного типа необходимо немедленно отменить окскарбазепин, назначить соответствующее и альтернативное противоэпилептическое лечение.
Необходимо с осторожностью использовать окскарбазепин у пациентов с известной повышенной чувствительностью к карбамазепину, потому что у этой группы больных примерно в 25 — 30 % случаев возможно развитие реакций гиперчувствительности к окскарбазепину.
У пациентов, которые не имеют в анамнезе указаний на повышенную чувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций гиперчувствительности на окскарбазепин, в том числе с развитием полиорганных нарушений. При развитии симптомов и признаков реакций повышенной чувствительности необходимо немедленно отменить окскарбазепин.
У некоторых пациентов, которые получают окскарбазепин, развивалась гипонатриемия (уровень натрия в плазме крови составлял менее 125 ммоль/л), которая обычно не требовала коррекции лечения и не сопровождалась клиническими проявлениями. Концентрация натрия нормализуется при отмене, снижении дозы окскарбазепина или консервативном лечении гипонатриемии (ограничении приема жидкости). У больных с нарушением функционального состояния почек в анамнезе и низкой концентрацией натрия в плазме (например, у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), или у больных, которые получают совместную терапию лекарственными средствами, способствующими выведению из организма натрия (препараты, которые действую на секрецию антидиуретического гормона, диуретики), до начала лечения окскарбазепином необходимо определять уровень натрия в плазме. В дальнейшем необходим контроль концентрации натрия в плазме через 14 дней после начала лечения и далее каждый месяц в течение трех месяцев или по мере необходимости. У пожилых больных к данным факторам риска следует относиться с особым вниманием. При необходимости использования диуретиков и прочих средств, которые снижают концентрацию натрия в плазме, у пациентов, которые получают лечение окскарбазепином, необходимо придерживаться тех же рекомендаций. При развитии клинических признаков гипонатриемии необходимо определить концентрацию натрия в плазме крови. Для остальных пациентов определять плазменную концентрацию натрия можно при проведении рутинных анализов крови.
У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела, чтобы своевременно диагностировать задержку жидкости. При прогрессировании симптомов сердечной недостаточности или при задержке жидкости необходимо определять плазменный уровень натрия. При развитии гипонатриемии необходимо ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при использовании окскарбазепина возможно нарушение сердечной проводимости, то необходим тщательный контроль пациентов с предшествующими нарушениями проводимости (аритмия, атриовентрикулярная блокада), которые получают окскарбазепин.
Во время лечения окскарбазепином возможно развитие апластической анемии, агранулоцитоза, панцитопении. Причинно-следственную связь между использованием препарата и развитием данных нежелательных явлений установить невозможно, так как агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения встречаются редко. Необходимо рассмотреть вопрос об отмене окскарбазепина при развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения.
У пациентов, которые принимают противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска суицида у пациентов, которые принимают противосудорожные препараты, не установлен. На всех стадиях терапии необходим тщательный контроль пациентов, которые получают окскарбазепин. Медицинский персонал, пациенты и их родственники или люди, ухаживающие за пациентом, должны быть предупреждены о риске развития суицидальных мыслей, суицидального поведения и попыток суицида у пациентов, которые получают лечение окскарбазепином.
Во время лечения окскарбазепином возможно развитие серьезных дерматологических реакций, в том числе токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), синдрома Стивенса-Джонсона, экссудативной мультиформной эритемы. При появлении этих реакций пациентам может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний (в том числе с летальным исходом). При использовании окскарбазепина дерматологические реакции наблюдались и у детей, и у взрослых, и развивались примерно через 19 дней после начала лечения. Есть сообщения о рецидиве серьезных кожных реакций при возобновлении приема окскарбазепина. При развитии дерматологических реакций при применении окскарбазепина необходимо рассмотреть вопрос об его отмене и использовании другого противоэпилептического препарата.
Есть значительное число данных, которые подтверждают роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена в развитии серьезных кожных реакций у больных, которые имеют предрасположенность к таким состояниям. Так как окскарбазепин и карбамазепин имеют сходную химическую структуру, то есть риск развития синдрома Лайелла и синдрома Стивенса-Джонсона у принимающих окскарбазепин больных, которые имеют наличие в геноме аллеля НLА-В*1502. При использовании карбамазепина у больных тайской и китайской национальности определялась четкая связь между наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена НLА-В*1502 и развитием синдрома Лайелла и синдрома Стивенса-Джонсона. Частота встречаемости аллеля человеческого лейкоцитарного антигена НLА-В*1502 у пациентов тайской национальности составляет около 8 %, китайской — 2 — 12 %, среди некоторых групп населения Малайзии — более 15 %, в Корее — 2 %, в Индии — 6 %, у лиц европеоидной, негроидной рас, у индейцев, латиноамериканцев, японцев — менее 1 %. Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, несущих аллель. Это значит, что процент больных, которые несут копию аллели, по крайней мере, в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. То есть, процент больных, которые могут оказаться под угрозой, практически в два раза выше частоты встречаемости аллелей. У возможных носителей аллеля НLА-В*1502 при использовании окскарбазепина рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Использовать окскарбазепин у носителей этого аллеля необходимо только тогда, когда предполагаемая польза лечения выше возможного риска. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, которые используют другие противоэпилептические средства, увеличивает риск развития тяжелых кожных реакций. У лиц с аллелем НLА-В*1502 следует избегать использования лекарственных средств, которые приводят к развитию синдрома Лайелла или синдрома Стивенса-Джонсона, при возможной замене на альтернативные лекарственные препараты. Проведение генотипирования по аллелю НLА-В*1502 перед использованием окскарбазепин необязательно у больных, которые принадлежат к популяциям с низкой частотой встречаемости этого аллеля, а также больным, которые уже получают лечение окскарбазепином, так как тяжелые дерматологические реакции в основном отмечались в первые месяцы терапии (не зависимо от наличия НLА-В*1502).
Наличие аллеля НLА-А*3101 также может стать фактором риска развития тяжелых дерматологических поражений (синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, пятнисто-узелковая сыпь) при использовании карбамазепина. Частота встречаемости аллеля НLА-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена отличается у различных этнических групп: население Европы — 2 — 5 % , население Западной Европы — примерно 6,7%, японцы — около 10%, население Азии, Австралии, Северной Америки, Африки — менее 5% (в виде исключений возможно до 12 %). Частота более 15% установлена у коренных жителей Северной Америки (племена Сиокс и Навахо, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), некоторых этнических групп Южной Америки (Бразилия, Аргентина), и 10 — 15% среди других коренных жителей этих регионов. Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, несущих аллель. Это значит, что процент больных, которые несут копию аллели, по крайней мере, в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. То есть, процент больных, которые могут оказаться под угрозой, практически в два раза выше частоты встречаемости аллелей. Отсутствуют достаточные основания для рекомендации проведения генотипирования по этому аллелю у больных перед началом лечения окскарбазепином. Пациентам, которые уже получают окскарбазепин, не рекомендуется проведение генотипирования по этому аллелю, так как кожные реакции в основном отмечались в первые месяцы использования препарата (не зависимо от наличия HLA-А*3101).
Результаты генотипирования не должны влиять на настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций и степень контроля состояния больного. Тяжелые дерматологические поражения возможны у пациентов, которые имеют отрицательные по данные аллелям. Также во многих случаях у больных, которые были положительными по аллелям HLA-А*3101 или НLА-В*1502 , при использовании окскарбазепина не отмечалось развития тяжелых дерматологических реакций.
При проведении генотипирования по аллелю НLА-В*1502 или/и НLА-А*3101 необходимо отдавать предпочтение методике, которая имеет высокую разрешающую способность. Если обнаружен хотя бы один из аллелей, то тест считается положительным, если не обнаружено ни одного аллеля — отрицательным.
Не установлено действие других факторов, таких как доза противосудорожных препаратов, совместное лечение другими лекарственными средствами, компетентность больных, сопутствующая патология или уровень контроля дерматологических реакций, на распространенность и частоту развития тяжелых кожных реакций.
Во время лечения окскарбазепином возможно развитие гепатита, который благополучно разрешался в большинстве случаев. Необходимо рассмотреть вопрос об отмене окскарбазепина при подозрении на гепатит.
Во время лечения окскарбазепином возможно развитие гипотиреоза. Учитывая действие гормонов щитовидной железы на развитие детей, у этой категории больных, в особенности до двух лет, следует определять концентрацию гормонов щитовидной железы до начала лечения окскарбазепином, а также во время применения препарата.
Женщины детородного возраста, которые принимают пероральные контрацептивы совместно с окскарбазепином, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Этой категории пациенток, которые принимают окскарбазепин, рекомендуется дополнительное использование негормональных контрацептивных методов.
Из-за риска увеличения частоты судорожных припадков следует избегать резкого прекращения приема окскарбазепина.
Лица, которые принимают алкоголь на фоне лечения окскарбазепином, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного действия.
Во время лечения окскарбазепином необходимо отказаться от занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортным средством и другими механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, возраст до 1 месяца (отсутствуют данные безопасности и эффективности), возраст до 3 лет (для окскарбазепина в форме таблеток), период лактации.

Ограничения к применению

Наличие гиперчувствительности к карбамазепину (у пациентов этой группы примерно в 25 — 30% случаев возможно развитие реакций гиперчувствительности к окскарбазепину), тяжелые нарушения функции печени, почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин), беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное проникают через плацентарный барьер.
Дети женщин с эпилепсией чаще других предрасположены к появлению нарушений развития, включая врожденные пороки. Опыт использования окскарбазепина при беременности ограничен. Есть сообщения, которые указывают на возможную связь приема окскарбазепина при беременности с возникновением врожденных пороков развития. Наиболее частыми пороками развития у детей, чьи матери получали лечение окскарбазепином при беременности, были дефект предсердно-желудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, расщелина верхней губы и твердого неба, синдром Дауна, туберозный склероз, дисплазия тазобедренного сустава (в том числе двусторонняя), пороки развития уха.
Пациенткам детородного возраста во время лечения окскарбазепином необходимо использовать надежные методы контрацепции. Оптимальными являются внутриматочные контрацептивные средства, так как при совместном применении окскарбазепина с пероральными контрацептивами, которые содержат этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность последних может снижаться.
Если беременность диагностирована во время использования окскарбазепина, пациентка планирует беременность, или возникает вопрос об использовании окскарбазепина во время беременности, то следует тщательно оценить ожидаемые преимущества лечения и потенциальный риск для плода, в особенности в первом триместре беременности. Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики. Во время беременности необходимо применять минимальные эффективные дозы окскарбазепина. По возможности и при достаточной клинической эффективности у женщин детородного возраста и, по меньшей мере, в первом триместре беременности окскарбазепин следует использовать в виде монотерапии.
При беременности не рекомендуется прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, так как прогрессирование патологии может оказывать негативное действие на плод и организм матери.
Во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты, а противоэпилептические лекарственные препараты могут этот дефицит усилить, возможно, это является одной из причин нарушений развития плода при применении противоэпилептических средств. Поэтому рекомендуется дополнительное применение препаратов фолиевой кислоты до и во время беременности.
При использовании окскарбазепина во время беременности следует учитывать, что физиологические изменения, которые происходят в организме женщины при беременности, могут постепенно снижать содержание моногидроксипроизводного в сыворотке крови. Чтобы максимально контролировать симптомы заболевания у женщин во время беременности, следует регулярно оценивать клиническую эффективность окскарбазепина и определять плазменный уровень его моногидроксипроизводного.
Определять плазменную концентрацию моногидроксипроизводного также рекомендуется в послеродовом периоде, в особенности при повышении дозы препарата во время беременности.
Есть сообщения о повышенной кровоточивости у новорожденных при применении противоэпилептических средств во время беременности. Для профилактики рекомендуется использование витамина K1 в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, чьи матери получали окскарбазепин.
У новорожденных, матери которых принимали противоэпилептические средства, редко отмечалось развитие гипокальциемии вследствие нарушения кальциево-фосфорного обмена и минерализации костей.
Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное проникают в грудное молоко. Отношение концентраций в молоке и сыворотке крови составило 0,5 для обоих веществ. Так как действие на новорожденных окскарбазепина и его моногидроксипроизводного, которые поступили с грудным молоком, неизвестно, то не следует использовать окскарбазепин в период кормления грудью, или во время его использования необходимо прекратить грудное вскармливание.
Данные о влиянии окскарбазепина на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных не было выявлено воздействия окскарбазепина и его моногидроксипроизводного на фертильность у особей обоих полов при использовании суточных доз 150 и 450 мг/кг. При применении максимальных доз у самок отмечалось снижение количества лютеиновых тел, нарушение эстрального цикла, уменьшение числа имплантаций и живых эмбрионов.

Побочные действия окскарбазепина

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): атриовентрикулярная блокада, аритмии, артериальная гипертензия, лейкопения, подавление костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: сонливость, головокружение, головная боль, атаксия, нистагм, раздражительность, чувство усталости, астения, летаргия, нарушения речи, дизартрия, тремор, нарушение внимания, амнезия, нервозность, ажитация, эмоциональная лабильность, депрессия, спутанность сознания, апатия, диплопия, нарушения зрения, затуманивание зрения, системное головокружение.
Пищеварительная система: снижение аппетита, рвота, диарея, тошнота, боли в животе, запор, панкреатит, гепатит, повышение активности амилазы, липазы, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы.
Иммунная система: анафилактические реакции, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности (включая реакции полиорганной гиперчувствительности) с появление сыпи, повышения температуры тела, с поражением кровеносной и лимфатической систем (тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, спленомегалия, лимфаденопатия), мышц и суставов (отеки в области суставов, миалгия, артралгия), печени (изменение показателей функции печени, гепатит), почек (интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, протеинурия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), легких (одышка, отек легких, бронхиальная астма, бронхоспазм, интерстициальное воспаление).
Кожные покровы: сыпь, акне, алопеция, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, системная красная волчанка, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями.
Обмен веществ и питание: гипонатриемия, клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия менее 125 ммоль/л) с появление судорожных приступов, снижения уровня сознания, энцефалопатии, спутанности сознания, гипотиреоза, нарушения зрения (включая нечеткость зрения), тошноты, рвоты; дефицит фолиевой кислоты, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, который проявляется летаргией, головокружением, тошнотой, снижением осмоляльности плазмы крови, головной болью, рвотой, спутанностью сознания и прочими симптомами со стороны нервной системы.
Прочие: гипотиреоз, падения, остеопороз, переломы, остеопения, снижение минеральной плотности костной ткани.

Взаимодействие окскарбазепина с другими веществами

Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное ингибируют изофермент CYP2С19, поэтому совместное использование окскарбазепина и препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2С19 (например, фенитоин, фенобарбитал), может привести к их взаимодействию. Некоторым пациентам может потребоваться снижение дозы препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2С19.
Установлено, что окскарбазепин и его моногидроксипроизводное не ингибируют или слабо ингибируют следующие микросомальные изоферменты: CYP2А6, CYP1А2, CYP2С9, CYP2Е1, CYP2D6, CYP4А11, CYP4А9.
Окскарбазепин и его моногидроксипроизводное являются слабыми индукторами изоферментов CYP3А5 и CYP3А4 и снижают концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются этими изоферментами: пероральные контрацептивы, дигидропиридиновые антагонисты кальция, противоэпилептические препараты (например, карбамазепин). При совместном использовании с окскарбазепином также возможно снижение плазменных концентраций и других лекарственных средств, которые являются субстратами изоферментов CYP3A5 и CYP3A4 (например, препараты из группы иммунодепрессантов — циклоспорин).
Так как окскарбазепин и его моногидроксипроизводное являются слабыми индукторами уридиндифосфатглюкуронил трансферазы, то маловероятно, что они окажут клинически значимое действие на метаболизм препаратов, которые выводятся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, ламотриджин, вальпроевая кислота). Но окскарбазепин и его моногидроксипроизводное могут оказать действие на метаболизм препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфатглюкуронил трансферазой, что может потребовать увеличения дозы этих препаратов. При отмене окскарбазепина может потребоваться снижение дозы этих препаратов на основании лабораторного и клинического контроля.
Подтверждена слабая индуцирующая способность окскарбазепина и его моногидроксипроизводного в отношении изоферментов CYP3А4 и CYP2В.
У окскарбазепина не было выявлено явлений аутоиндукции.
При совместном использовании окскарбазепина и одного или нескольких противоэпилептических средств, являющихся мощными индукторами цитохрома Р450 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), необходимо индивидуально тщательно корректировать дозы и осуществлять контроль концентрации препаратов в сыворотке крови.
При совместном использовании окскарбазепина и карбамазепина происходит уменьшение минимальной концентрации карбамазепина (на 0 — 22 %), увеличение на 30 % карбамазепина-10,11-эпоксида; уменьшение на 40 % площади под кривой концентрация — время окскарбазепина.
При совместном использовании окскарбазепина и фенобарбитала происходит увеличение минимальной концентрации фенобарбитала на 14 — 15 % и уменьшение на 30 — 31 % площади под кривой концентрация — время окскарбазепина.
При совместном использовании окскарбазепина и фенитоина происходит увеличение минимальной концентрации фенитоина на 0 — 40 % и уменьшение на 29 — 35 % площади под кривой концентрация — время окскарбазепина; может потребоваться уменьшение дозы фенитоина.
При совместном использовании окскарбазепина и вальпроевой кислоты происходит уменьшение на 0 — 18 % площади под кривой концентрация — время окскарбазепина.
Клобазам, фелбамат, ламотриджин не влияют на концентрацию окскарбазепина. Действие окскарбазепина на концентрацию клобазам и фелбамат не изучалось.
Доказано взаимодействие окскарбазепина с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом (площадь под кривой концентрация — время снижается соответственно на 48 — 52 % и 32 — 52 %). Исследования взаимодействия окскарбазепина с другими контрацептивами не проводилось. Совместное использование окскарбазепина и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних, поэтому женщинам, которые принимают окскарбазепин, рекомендуется дополнительное использование надежных негормональных методов контрацепции.
Совместное повторное использование окскарбазепина и фелодипина может приводить к снижению площади под кривой концентрация — время фелодипина на 28 %, хотя уровни в сыворотке крови остаются в пределах терапевтического диапазона.
При совместном использовании окскарбазепина и верапамила возможно снижение концентрации моногидроксипроизводного в сыворотке крови на 20 %; это снижение концентрации моногидроксипроизводного в сыворотке крови не имеет клинического значения.
Вилоксазин незначительно действует на концентрацию моногидроксипроизводного в сыворотке крови (после повторного совместного использования концентрация моногидроксипроизводного возрастает на 10% ).
Совместное использование окскарбазепина и препаратов лития может усиливать нейротоксичность.
В клинических исследованиях у пациентов, которые получали трициклические антидепрессанты, не было выявлено клинически значимых взаимодействий.
При совместном использовании (однократном и повторном) окскарбазепина и варфарина не отмечено каких-либо взаимодействий.
Циметидин, декстропропоксифен, эритромицин не оказывают влияния на параметры фармакокинетики моногидроксипроизводного.
Окскарбазепин может усиливать седативный эффект этанола.

Передозировка

Есть единичные сообщения о передозировке окскарбазепином; максимальная доза, которая описана в сообщениях, составляла примерно 48 г. При передозировке окскарбазепином развиваются гипонатриемия, диплопия, миоз, нечеткость зрения, тошнота, рвота, гиперкинезия, утомляемость, снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc, сонливость, головокружение, атаксия, тремор, нистагм, нарушение координации, головная боль, судороги, кома, потеря сознания, дискинезия, ажитация, агрессия, спутанность сознания, снижение артериального давления, одышка.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическое и поддерживающее лечение; контроль жизненно важных функций организма, в особенности проводимости сердца, функции дыхательной системы, водно-электролитного баланса. Специфического антидота нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом окскарбазепин