ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения НЕБИДО®

Регистрационный номер: ЛС-001028-060514
Торговое название: Небидо®
МНН: тестостерон
Лекарственная форма: раствор для внутримышечного введения

СОСТАВ
1 ампула или флакон (4 мл раствора) содержит: действующее вещество тестостерона ундеканоат — 1000,0 мг, вспомогательные вещества бензилбензоат — 2000,0 мг, касторовое масло очищенное для парентерального введения — 1180,0 мг.

Описание
Прозрачный масляный раствор с желтоватым оттенком

Фармакотерапевтическая группа: андроген

Код АТХ: [G03BA03]

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Тестостерона ундеканоат является эфиром природного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи.
Тестостерон является самым важным андрогеном в мужском организме и синтезируется, главным образом, в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников.
Тестостерон отвечает за формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а впоследствии за поддержание мужского фенотипа и андрогензависимых функций (например, сперматогенез, половые железы). Недостаточная секреция тестостерона приводит к мужскому гипогонадизму, который характеризуется низкими концентрациями тестостерона в сыворотке. К симптомам, связанным с мужским гипогонадизмом, кроме прочего, относятся эректильная дисфункция, снижение полового влечения, утомляемость, депрессивные настроения, отсутствие, недоразвитость или регресс вторичных половых признаков, а также повышенный риск остеопороза. Экзогенные андрогены назначаются с целью повышения недостаточных уровней эндогенного тестостерона и уменьшения симптомов гипогонадизма.
В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень). Действия тестостерона в некоторых органах проявляются после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и тестикулярных лейдиговских клеток).
У мужчин, страдающих гипогонадизмом, использование андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани. Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние путем улучшения настроения.

Фармакокинетика

Всасывание
Небидо® представляет собой внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат. По этой причине эффект первого пассажа отсутствует. После внутримышечной инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоата он постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.

Распределение
В ходе двух отдельных исследований средние максимальные концентрации тестостерона, составляющие 24 и 45 нмоль/л, определялись, соответственно, через 14 и 7 дней после однократной внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом. Постмаксимальные уровни тестостерона снижались, при этом период полувыведения составлял приблизительно 53 дня.
Около 98% циркулирующего тестостерона связывается в сыворотке крови с ГСПС и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенного введения тестостерона пожилым мужчинам кажущийся объем распределения определялся на уровне приблизительно 1,0 л/кг.

Метаболизм
Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем β-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты.
Выведение
Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в мочи в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечно-печеночной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон.

Равновесная концентрация
После повторных внутримышечных инъекций 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом, при интервале между инъекциями в 10 недель, равновесная концентрация достигалась между 3-ей и 5-ой инъекциями. Средние максимальные и средние минимальные концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 42 и 17 нмоль/л, соответственно. Постмаксимальные уровни тестостерона в сыворотке снижались с периодом полувыведения, равным приблизительно 90 дням, что соответствует скорости высвобождения вещества из депо.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Недостаточность тестостерона при первичном и вторичном гипогонадизме у мужчин (тестостерон-заместительная терапия).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Небидо® не должен применяться при наличии андрогенозависимой карциномы предстательной или молочной желез у мужчин; гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям; при опухолях печени в настоящее время или в анамнезе; при повышенной чувствительности к активной субстанции или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Небидо® не должен применяться у женщин.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

У пациентов с синдромом апноэ препарат следует применять с осторожностью.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Инъекция Небидо® (в 1 ампуле или флаконе содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10 — 14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляция вещества.
Содержимое ампулы или флакона следует ввести внутримышечно незамедлительно после вскрытия. Инъекцию следует производить очень медленно. Небидо ® можно вводить только строго внутримышечно. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд.

Начало лечения
Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке крови. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро.

Индивидуальная корректировка лечения
В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять концентрацию тестостерона в сыворотке крови. Если его концентрация ниже нормальных показателей, то это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос целесообразности увеличения данного интервала. Интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона 10 — 14 недель.

Особые категории пациентов
Дети и подростки
Небидо® не предназначен для применения у детей и подростков, поскольку для него не проводились клинические исследования у мужчин в возрасте до 18 лет (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста
Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость корректировки дозы у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени
Никаких официальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. Использование Небидо® противопоказано у мужчин с опухолями печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью
Никаких официальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее часто при лечении Небидо® отмечались такие нежелательные эффекты, как акне и боль в месте введения.
В представленной ниже таблице приводятся нежелательные реакции (НР), которые встречались при применении Небидо®, сгруппированные по классам систем органов в соответствии с терминологий MedRA. Частота встречаемости НР определена по данным клинических исследований и классифицирована следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100).
Нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе 6 клинических исследований (суммарно 422 пациента). Их связь с Небидо® считается, по крайней мере, возможной.

Таблица. Относительная частота встречаемости пациентов с НР по классификации MedRA, определенная на основе совокупных данных шести клинических исследований, N=422 (100%)

Система органов	Часто	Нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	Полицитемия	Повышение гематокрита Увеличение количества эритроцитов Повышение уровня гемоглобина
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	Увеличение веса	Повышение аппетита Повышение уровня гликозилированного гемоглобина Гиперхолестеринемия Повышение уровня триглицеридов в крови Повышение уровня холестерина в крови
Нарушения психики		Депрессия Нарушения в эмоциональной сфере Бессонница Беспокойство Агрессивность Раздражительность
Со стороны нервной системы		Головная боль Мигрень Тремор
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Приливы	Нарушение функции сердечно-сосудистой системы Гипертензия Повышение артериального давления Головокружение
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Бронхит Синусит Кашель Одышка Храп Дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Диарея Тошнота
Со стороны печени и желчевыводящих путей		Отклонения в «печеночных» тестах Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)
Со стороны кожи и подкожных тканей	Акне	Алопеция Эритема Сыпь Папулезная сыпь Зуд Сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Артралгия Боли в конечностях Мышечные спазмы Мышечное напряжение Миалгия Скелетно-мышечная ригидность Повышение активности креатинфосфокиназы в крови
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Уменьшение объема выделяемой мочи Задержка мочи Нарушение функции мочевыводящих путей Никтурия Дизурия
Со стороны половых органов и молочных желез	Повышение уровня простатспецифического антигена Патологические результаты обследования предстательной железы Доброкачественная гиперплазия предстательной железы	Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы Уплотнение предстательной железы Простатит Нарушение функции предстательной железы Увеличение либидо Снижение либидо Боли в яичках Боль в молочной железе Уплотнение в молочной железе Гинекомастия Повышение уровня эстрадиола Повышение уровня свободного тестостерона в крови Повышение уровня тестостерона в крови
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Различные виды реакций в месте введения (боли, дискомфорт, зуд, отек, гематома, раздражение в месте введения)	Повышенная утомляемость Астения Гипергидроз Ночная потливость

Микроэмболия легочной артерии масляными растворами может в редких случаях приводить к появлению ряда признаков и симптомов, таких как кашель, одышка, недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после нее и носят обратимый характер. В ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговый период регистрировались редко встречающиеся (≥ 1/10000 и < 1/1000 инъекций) случаи жировой микроэмболии легочной артерии (см. раздел «Особые указания»).
Имеются сообщения об анафилактических реакциях после инъекций Небидо®.
Наряду с вышеперечисленными нежелательными реакциями на фоне лечения тестостерон-содержащими препаратами сообщалось о нервозности, агрессии, апноэ во сне, различных кожных реакциях (включая себорею), учащении эрекций, а также о единичных случаях развития желтухи.
Терапия препаратами с высоким содержанием тестостерона обычно вызывает обратимое прекращение или снижению сперматогенеза, что приводит к уменьшению размера яичек. Тестостерон-заместительная терапия гипогонадизма в редких случаях может вызывать персистирующие болезненные эрекции (приапизм).
Длительная или высокодозированная терапия тестостероном иногда может приводить к учащению случаев задержки жидкости в организме и отекам.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Никаких специальных терапевтических мер, за исключением временного прекращения терапии или снижения дозы препарата, при передозировке не требуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Препараты, влияющие на тестостерон
Барбитураты и другие индукторы ферментов
Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитураты), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.
Влияние андрогенов на другие препараты
Оксифенбутазон
Сообщалось о возрастании концентрации оксифенбутазона в сыворотке крови.
Пероральные антикоагулянты
Тестостерон и его производные могут повышать активность пероральных антикоагулянтов, что может привести к необходимости корректировки дозы. Независимо от данного факта, в качестве общего правила следует всегда соблюдать ограничения, касающиеся внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости крови.
Гипогликемические препараты
Андрогены могут усиливать гипогликемический эффект инсулина. Может появиться необходимость снизить дозу гипогликемического препарата.
Поскольку исследований совместимости не проводилось, не следует смешивать данный препарат с другими лекарственными средствами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При использовании андрогенов для лечения пожилых пациентов может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому, перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует исключить карциному предстательной железы. В качестве профилактики рекомендуется проводить регулярные обследования предстательной железы.
У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется периодически проверять гемоглобин и гематокрит с целью выявления случаев полицитемии (см. раздел «Побочное действие»).
На фоне использования половых стероидов, к которым относится тестостерон, в редких случаях наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени, которые могут приводить к внутрибрюшному кровотечению. Если у мужчины, применяющего Небидо®, отмечаются сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, склонных к отекам, поскольку терапия андрогенами может приводить к задержке выведения ионов натрия (см. раздел «Побочное действие»).
Клинические исследования Небидо® с участием детей или подростков младше 18 лет до настоящего времени не проводились.
Использование тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревания костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста.
Возможно появление обыкновенных угрей.
Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.
Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности.
Как и все масляные растворы, Небидо® следует вводить внутримышечно и очень медленно, для того чтобы избежать микроэмболии легочной артерии масляным раствором препарата и которая может проявляться такими симптомами как кашель, одышка, недомогание, гипергидроз, боль за грудиной, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после нее и носят обратимый характер. Лечение, как правило, поддерживающее, например, введение дополнительного кислорода.
Имеются сообщения об анафилактических реакциях после инъекций Небидо®.

Фертильность
Заместительная терапия тестостероном может обратимо снижать сперматогенез (см. раздел «Побочное действие»).

Данные о безопасности, полученные из доклинических исследований
Использование Небидо® может приводить к вирилизации плода женского пола на некоторых стадиях развития. Однако результаты исследований на предмет эмбриотоксических и, в частности, тератогенных эффектов, не указывают на вероятность дополнительного ухудшения развития органов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами
Небидо® не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами, требующими повышенного внимания.

ФОРМА ВЫПУСКА
Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл.
Ампулы: по 4 мл препарата в ампуле из янтарного стекла типа I.
Флаконы: по 4 мл препарата во флаконе из темного стекла типа I, с резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой.
По 1 ампуле или флакону с инструкцией по применению в картонной пачке с вклеенным держателем из картона.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ
5 лет.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
По рецепту

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:
Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия
Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany

Производитель:
Байер Фирма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия
Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany

За дополнительной ин формацией и с претензиями обращаться по адресу:
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18 стр. 2
Тел.: +7 (495) 231 12 00
Факс +7 (495) 231 12 02
www.bayerpharma.ru