ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Апротекс

Регистрационный номер: ЛП 000658-071016
Торговое наименование: Апротекс
Международное непатентованное или группировочное наименование: апротинин
Лекарственная форма: раствор для инфузий
Состав
1 мл раствора содержит:
активное вещество: апротинин 10 000 КИЕ;
вспомогательные вещества: натрия хлорид в пересчете на 100 % вещество — 9,0 мг; *натрия гидроксид или хлористоводородная кислота 0,1 М или 1 М раствор до рН 5,0-7,0, вода для инъекций — до 1 мл.
* используется при необходимости для корректировки рН раствора препарата в технологическом процессе.

Описание: прозрачный бесцветный или слегка окрашенный раствор.
Фармакотерапевтическая группа: протеолиза ингибитор.
Код АТХ: В02АВ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые
стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом, оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин, и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD IIb) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием аппарата искусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Фармакокинетика
Распределение
После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистероэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.
80 % апротинина связывается с белками плазмы, 20 % антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.
Равновесный объем распределения составляет около 20 л, общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме.
Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5 % от введенной дозы).
В течение 48 часов 25-40 % апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекция режима дозирования не требуется.

Показания к применению

• Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

• Предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
• Аллергические реакции в анамнезе (в том числе на белок крупного рогатого скота).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследования по применению препарата Апротекс у беременных женщин не проводились. Применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарат, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение препарата Апротекс в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.

Способ применения и дозы

Внутривенно, медленно.
До назначения препарата Апротекс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. раздел «Особые указания»).
Апротинин вводят только в положении «лежа на спине», внутривенно струйно медленно (максимальная скорость введения — 5-10 мл в минуту) или капельно. Вводить препарат Апротекс следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Апротекс следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов за 15 минут до введения препарата Апротекс. В любом случае должны быть заранее подготовлены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования:
Начальная доза, составляющая 1-2 млн КИЕ, вводится в/в медленно в течение 20-30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн КИЕ добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн КИЕ.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Побочное действие

Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических/анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5 %, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев, риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9 %. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций проявляются нарушениями со стороны:
сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
пищеварительной системы: тошнота;
дыхательной системы: астма (бронхоспазм).
кожи: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.
В случае развития гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов.
Данные о побочных эффектах апротинина:

Нарушения со стороны иммунной системы редко (≥0,01 % и очень редко ( Нарушения со стороны системы кроветворения очень редко ( Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы нечасто (≥0,1 % и редко (≥0,01 % и очень редко ( Нарушения со стороны мочевыделительной системы
нечасто (≥0,1% и Общие расстройства и нарушения в месте введения очень редко (

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Апротинин ингибирует эффекты фибринолитических средств, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы.
Усиливает действие гепарина (добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови).
Фармакологически несовместим с другими лекарственными средствами. Не следует смешивать препарат Апротекс с другими препаратами при введении.
Тем не менее, препарат Апротекс совместим с 20 % раствором декстрозы (глюкозы), раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Особые указания

При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Риск развития аллергических реакций возрастает у пациентов с предшествующим лечением апротинином (в течение 15 дней и до 6 месяцев). Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Для выявления наличия повышенной чувствительности необходимо провести тест: за 10 мин до введения основной дозы препарата Апротекс вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу, применять апротинин нельзя из-за возможной анафилаксии. За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата Апротекс возможно применение блокаторов гистаминовых H1- и Н2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиваться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.
При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение апротинина следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Апротекс у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Апротекс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Апротекс противопоказано.
Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии препарат Апротекса следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Определение активированного времени свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (АСТ) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат АСТ теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат АСТ теста с целиком. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения АСТ теста с целиком — 750 секунд и АСТ теста с каолином — 480 секунд в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.
У пациентов, получающих препарат Апротекс, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.
Апротинин не является заменителем гепарина.
Препараты для парентерально го введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Нельзя использовать остатки раствора для последующего применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Данные о каком-либо влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. Во время приема препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Раствор для инфузий 10 000 КИЕ/мл.
По 10 мл или 50 мл во флаконы нейтрального стекла, герметично укупоренные пробками из резины, с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.
По 1 флакону по 10 мл или по 50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 5, 10 или 25 флаконов по 10 мл и 5 флаконов по 50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с перегородками.
По 20, 30, 50 или 80 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.

Производитель
ООО «ВЕРОФАРМ»
Юридический адрес: Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.
Адрес производства и принятия претензий: Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.
Тел.: (49243) 7-17-53.