Описание действующего вещества Винкристин / Vincristinum.

Формула: C46H56N4O10, химическое название: 22-оксовинкалейкобластин (в виде сульфата 1:1).
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Винкристин является противоопухолевым цитостатическим химиотерапевтическим лекарственным средством растительного происхождения. Винкристин — это алкалоид, который содержится в растении барвинок розовый или катарантус розовый (Vinca rosea L. или Catharanthus roseus). Винкристин лиофилизированный представляет собой порошок слегка желтоватого или белого цвета. Винкристина сульфат почти нерастворим в эфире, мало растворим в этаноле, растворим в метаноле, хлороформе (1 к 30), легко растворим в воде (1 к 2). Винкристин связывается с молекулами белка тубулина, что ведет к нарушению микротубулярного аппарата клеток, разрыву митотического веретена и на стадии метафазы останавливает митоз. В высоких дозах винкристин ингибирует синтез белка и нуклеиновых кислот. Также винкристин оказывает иммунодепрессивное действие, может изменять метаболизм аминокислот, глутатиона, циклического аденозинмонофосфата, активность кальмодулинзависимой кальций-транспортной аденозинтрифосфатазы, клеточное дыхание, биосинтез липидов и нуклеиновых кислот.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное и канцерогенное действие винкристина.
Винкристин быстро распределяется в тканях организма после внутривенного введения (90 % вещества в течение 15 — 30 минут после введения). Винкристин с белками сыворотки крови связывается на 75 — 90 %, с форменными элементами крови винкристин связывается на 15 %. Винкристин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Начальный, средний, конечный периоды полувыведения винкристина составляют соответственно 5 минут, 2,3 часа, 85 часов. Конечный период полувыведения винкристина может составлять от 19 до 155 часов. Винкристин метаболизируется в печени и, в основном, выделяется с желчью. Винкристин метаболизируется при участии изоферментов системы цитохромы P450 подсемейства CYP3A и является субстратом для гликопротеина-P. 70 — 80 % винкристина выводится в виде метаболитов и неизмененном виде через кишечник, от 10 до 20 % винкристина выводится почками. Параметры фармакокинетики винкристина обладают значительной индивидуальной вариабельностью. Вследствие низкого плазменного клиренса винкристина для профилактики его кумулятивной токсичности перерыв между циклами терапии должен составлять минимум одну неделю. У больных с нарушениями функционального состояния печени возможно нарушение метаболизма винкристина и снижение его выведения, что увеличивает риск развития токсичности. В случае необходимости у пациентов с нарушениями функционального состояния печени дозу винкристина снижают. У детей отмечены значительные индивидуальные различия параметров фармакокинетики винкристина: объема распределения, клиренса, периода полувыведения (также данные параметры фармакокинетики винкристина различаются в зависимости от возраста). Плазменный клиренс винкристина у детей обычно выше, чем у младенцев и взрослых, но отсутствуют четкие данные о снижении клиренса у детей с увеличением возраста.

Показания

Лейкоз; острый лейкоз; острый лимфобластный лейкоз у детей (для комбинированного лечения); неходжкинские лимфомы; неходжкинские злокачественные лимфомы; лимфогранулематоз; болезнь Ходжкина; множественная миелома; миеломная болезнь; фунгоидная гранулема; грибовидный микоз; рабдомиосаркома; саркома Юинга; остеогенная саркома; саркомы костей и мягких тканей; саркома матки; саркома Капоши; нейробластома; опухоль Вильмса; эпителиома; меланома; мелкоклеточный рак легких; рак почечной лоханки и мочеточников; рак молочной железы; рак мочевого пузыря; рак шейки матки; хориокарцинома матки; хорионэпителиома матки; герминогенная опухоль яичка и яичников; злокачественные опухоли половых органов у девочек; менингиома; эпендимома; плеврит опухолевой этиологии; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (устойчивая к глюкокортикостероидным лекарственным препаратам и при неэффективности спленэктомии).

Способ применения винкристина и дозы

Винкристин вводится внутривенно (струйно или капельно), внутриплеврально. При введении винкристина следует избегать экстравазации. Винкристин вводится с интервалом в одну неделю. Продолжительность инъекции должна составлять не менее одной минуты. Запрещено интратекальное введение винкристина.
Доза винкристина устанавливается индивидуально в зависимости от используемой схемы терапии и клинического состояния пациента.
Взрослым обычно вводят 1 — 1,4 мг/м2 поверхности тела, разовая доза винкристина не должна превышать 2 мг. Максимальная курсовая винкристина составляет 10 — 12 мг/м2. Детям вводят 1,5 — 2,0 мг/м2 поверхности тела. Детям с массой тела 10 кг и менее начальная доза винкристина должна составлять 0,05 мг/кг в неделю. Обычно курс лечения составляет 4 — 6 недель.
При нарушении функционального состояния печени (при концентрации билирубина в плазме крови 3 мг/100 мл (51 мкмоль/л)) и более дозу винкристина следует снизить на 50 %.
При развитии признаков и симптомов тяжелого поражения нервной системы, в особенности при появлении пареза, терапию винкристином необходимо прекратить. После исчезновения неврологических симптомов при отмене винкристина лечение может быть возобновлено в дозе, которая должна составлять 50 % от начальной дозы.
При использовании винкристина у пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Не рекомендуется назначать винкристин при проведении лучевой терапии или использования лекарственных препаратов, которые поражают органы кроветворения (возможно взаимное усиление миелотоксического действия), кроме специальных программ химиотерапии с индивидуальным подбором дозы.
Применение винкристина необходимо осуществлять под строгим контролем врача, который имеет опыт проведения лечения цитотоксическими лекарственными средствами.
Запрещено интратекальное введение винкристина. Интратекальное введение винкристина может привести к развитию смертельной нейротоксичности. Недопустимо внутримышечное введение винкристина вследствие возможности развития некроза тканей.
При увеличении активности трансаминаз печени дозу винкристина необходимо снизить.
Во время применения винкристина необходимо регулярно контролировать гематологические показатели. При выявлении лейкопении целесообразно сделать перерыв в лечении и назначить антибиотики, в дальнейшем при введении повторных доз винкристина необходимо соблюдать особую осторожность.
В процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови, активность печеночных трансаминаз и лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Обычно винкристин не оказывает значительного негативного воздействия на кроветворение.
Во время применения винкристина периодически необходимо определять уровень натрия в плазме крови. Чтобы скорректировать гипонатриемию, следует вводить соответствующие растворы.
Во время применения винкристина особому контролю подлежат пациенты, которые имеют в анамнезе нейропатию. При развитии симптомов нейротоксичности терапию винкристином необходимо прекратить. Нейротоксичность при применении винкристина является фактором, который ограничивает дозу лекарственного препарата при повторном применении. С осторожностью необходимо назначать винкристин пациентам пожилого возраста, потому что нейротоксичность у них может быть более выраженной. Риск развития нейротоксических эффектов винкристина выше у пожилых пациентов и больных с неврологическими заболеваниями в анамнезе. При совместном проведении лучевого лечения на область спинного мозга возможно усиление нейротоксического воздействия винкристина.
Для поддержки регулярной работы кишечника во время лечения винкристином рекомендуется проведение соответствующей диеты, применение клизм или прием слабительных лекарственных препаратов.
При экстравазации введение винкристина необходимо немедленно прекратить, оставшуюся часть лекарственного препарата следует ввести в другую вену. Ощущение местного дискомфорта можно уменьшить путем местного введения гиалуронидазы и использования холодных компрессов или умеренного тепла.
При появлении любых жалоб на снижение зрения или боль в глазах во время применения винкристина необходимо проведение тщательного офтальмологического обследования.
Пациентам с ишемической болезней сердца винкристин назначают с осторожностью.
Необходимо соблюдать осторожность при использовании винкристина при подагре (в том числе в анамнезе) и нефролитиазе, у пациентов, которые раньше получали цитотоксическое или лучевое лечение.
Винкристин может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, поэтому при терапии подагры и гиперурикемии может понадобиться корректировка доз противоподагрических лекарственных препаратов. Для профилактики развития уратной нефропатии во время применения винкристина необходимо регулярно контролировать плазменную концентрацию мочевой кислоты и обеспечивать адекватный диурез. При увеличении содержания мочевой кислоты рекомендуется проведение ощелачивания мочи и назначение ингибиторов урикосинтеза (например, аллопуринол).
Женщинам и мужчинам во время терапии винкристином и, как минимум, в течение трех месяцев после ее окончания, необходимо применять надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное и канцерогенное действие винкристина.
С осторожностью назначают винкристин совместно с лекарственными препаратами, которые ингибируют изофермент цитохрома P450 CYP3A.
Не рекомендуются использование винкристина у пациентов с опоясывающим герпесом, ветряной оспой (в том числе ветряной оспой, недавно перенесенной, или после контакта с заболевшими ветряной оспой), прочими острыми инфекционными заболеваниями.
В период лечения винкристином не рекомендуется проведение вакцинации пациентов и членов их семей.
Побочные эффекты винкристина являются дозозависимыми и при отмене лекарственного препарата могут полностью исчезнуть. Частота побочных реакций винкристина связана с суммарной дозой лекарственного препарата и продолжительностью лечения.
При работе с раствором винкристина необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими лекарственными средствами. Следует избегать контакта с раствором винкристина и попадания его в глаза. При попадании раствора винкристина в глаза, на кожу и слизистые оболочки следует тщательно промыть их большим количеством воды. Попадание винкристина в глаза может стать причиной выраженного раздражения и язвенного поражения роговицы.
Учитывая, что при использовании винкристина может развиться нейротоксичность и прочие симптомы, которые оказывают негативное влияние на нервную систему, органы чувств и общее состояние, во время терапии следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата); тяжелые нарушения функционального состояния печени; угрожающая непроходимость кишечника, в особенности у детей; нейродистрофические заболевания (например, демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута); заболевания центральной и периферической нервной системы; инфекционные заболевания; выраженная лейкопения; совместная лучевая терапия с вовлечением области печени; интратекальное введение (возможен смертельный исход); период лактации; беременность.

Ограничения к применению

Угнетение костномозгового кроветворения; гипоплазия костного мозга; наличие нейропатии в анамнезе; снижение функции печени; механическая желтуха; гипербилирубинемия; запор; инфекционные заболевания; предшествующая радиотерапия; предшествующая лучевая терапия гепатобилиарной области и области спинного мозга; предшествующая химиотерапия; пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование винкристина противопоказано при беременности и кормлении грудью. Женщинам и мужчинам во время терапии винкристином и, как минимум, в течение трех месяцев после ее окончания, необходимо применять надежные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие винкристина. На время терапии винкристином необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия винкристина

Нервная система, психика и органы чувств: периферическая сенсорная нейропатия (потеря чувствительности, парестезия, потеря глубоких сухожильных рефлексов, мышечная слабость, отвисание стоп, паралич, атаксия), нарушение функции черепно-мозговых нервов (в особенности VIII пары) (парез голосовых связок, птоз, охриплость голоса, нейропатия зрительного нерва и прочие нейропатии), невралгии (включая боли в глотке, мышцах, челюстях, околоушных железах, костях, спине, мужских половых железах), невриты периферических нервов, потеря чувствительности, уменьшение мышечной силы, нейропатия, парестезия, головная боль, головокружение, судороги, снижение глубоких сухожильных рефлексов, изолированный парез, паралич мышц, судороги с повышением артериального давления, депрессия, повышенная сонливость, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, психозы, нарушение сна, нарушение двигательной функции, атаксия, преходящая корковая слепота, преходящая слепота, диплопия, нистагм, птоз, атрофия зрительного нерва, снижение слуха.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: ишемическая болезнь сердца, повышение артериального давления, отеки, понижение артериального давления, лабильность артериального давления, стенокардия, инфаркт миокарда (у пациентов, которые раньше получили лучевую терапию в области средостения, при использовании комбинированной химиотерапии с включением винкристина), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, преходящий тромбоцитоз.
Пищеварительная система: боли в брюшной полости, боль в животе, запор, анорексия, тошнота, снижение массы тела, рвота, паралитическая кишечная непроходимость (в особенности у детей), паралитический илеус (в особенности часто у детей), спазм гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта, диарея, некроз стенки тонкого кишечника, перфорация стенки тонкого кишечника, стоматит, первичный тромбоз печеночных вен (в особенности у детей).
Дыхательная система: одышка, бронхоспазм, острая дыхательная недостаточность (в том числе выраженные и угрожающие жизни (особенно отмечались при использовании винкристина совместно с митомицином)).
Опорно-двигательная система: артралгия, миалгия.
Мочеполовая система: полиурия, атония мочевого пузыря, задержка мочеиспускания вследствие атонии мочевого пузыря, дизурия, уратная нефропатия, отеки, острая мочекислая нефропатия, гиперурикемия, азооспермия, аменорея.
Эндокринная система: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (гипонатриемия в комбинации с высоким уровнем выведения натрия с мочой без признаков нарушений функционального состояния почек и надпочечников, азотемии, дегидратации, гипотензии, отеков).
Кожные покровы, подкожные ткани и слизистые оболочки: алопеция.
Иммунная система: кожная сыпь, анафилактический шок, анафилаксия, ангионевротический отек.
Прочие: повышение температуры тела, ощущение жара, гипонатриемия.
Местные реакции: раздражение в месте инъекции; при попадании винкристина под кожу может развиться боль, флебит, целлюлит, воспаление подкожно-жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Взаимодействие винкристина с другими веществами

Винкаалкалоиды, включая винкристин, метаболизируются при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 и являются субстратами для гликопротеина-P. Поэтому при совместном использовании винкристина и ингибиторов изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 и гликопротеина-P (например, нелфинавир, ритонавир, итраконазол, кетоконазол, эритромицин, нефазодон, флуоксетин, нифедипин, циклоспорин) может повышаться плазменная концентрация винкристина. Совместное введение итраконазола и винкристина было связано с более выраженными или/и более быстрыми нервно-мышечными побочными реакциями, что, скорее всего, связано с замедлением метаболизма винкристина. С осторожностью назначают винкристин совместно с лекарственными препаратами, которые ингибируют изофермент цитохрома P450 CYP3A.
При совместном использовании винкристина и фенитоина возможно снижение концентрации фенитоина в сыворотке крови и, соответственно, снижение его противосудорожного действия.
При совместном использовании винкристина и миелодепрессантов, преднизолона усиливается угнетение костномозгового кроветворения.
При совместном использовании винкристина и нейротоксических лекарственных средств (например, аспарагиназа, изониазид, циклоспорин) возможно развитие длительной и тяжелой периферической нейропатии. Поэтому лекарственные препараты с известным нейротоксическим действием необходимо назначать совместно с винкристином с осторожностью под постоянным неврологическим контролем.
При совместном использовании винкристин усиливает нейротоксические эффекты других лекарственных препаратов.
При совместном использовании винкристина и дигоксина, ципрофлоксацина снижает эффективность последних.
При совместном использовании винкристина и верапамил возрастает токсичность винкристина.
При совместном использовании винкристина и противоподагрических лекарственных препаратов ослабляется действие последних.
При совместном использовании винкристина и урикозурических лекарственных препаратов возрастает риск нефропатии, которая связана с повышенным образованием мочевой кислоты. Наиболее предпочтительным лекарственным препаратом для профилактики или устранения гиперурикемии, которая связана с лечением винкристином, является аллопуринол.
При совместном использовании винкристина и митомицина возрастает вероятность развития бронхоспазма и угнетения дыхания, в особенности у предрасположенных пациентов.
При совместном использовании винкристина и блеомицина в зависимости от дозы винкристин может вызывать синдром Рейно. Введение винкристина до использования блеомицина повышает противоопухолевый эффект лечения.
При совместном использовании винкристина и циклоспорина, такролимуса может развиться выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
При необходимости совместного применения винкристина и аспарагиназы винкристин можно вводить только за 12 — 24 часа до введения аспарагиназы. Использование аспарагиназы до применения винкристина может нарушить его выведение из печени.
При совместном использовании винкристина и колониестимулирующих факторов (GM-CSF, G-CSF) чаще сообщалось о развитии атипичных нейропатий с ощущением жжения или покалывания в дистальных отделах конечностей.
Глюкокортикостероиды, эстрогены, андрогены, прогестины при совместном использовании с винкристином усиливают его действие.
Вследствие возможного угнетения функции иммунной системы, которая вызвана применением винкристина, может быть снижено образование антител в ответ на введение вакцины. При совместном применении винкристина и живых вирусных вакцин возможна интенсификация процесса репликации вируса вакцины, усиление его неблагоприятных и побочных реакций, уменьшение образования антител в организме пациента в ответ на введение вакцины. Пациентам с лейкемией в ремиссии нельзя назначать живую вирусную вакцину в течение как минимум трех месяцев после последнего курса химиотерапии.
Фармакодинамическое взаимодействие винкристина с другими цитостатиками может потенцировать терапевтическое и токсическое действие. Совместное использование винкристина и прочих лекарственных средств, которые подавляют функцию костного мозга, например, доксорубицин (в особенности в комбинации с преднизолоном) может потенцировать депрессивное воздействие винкристина на костный мозг.
Лучевая терапия может увеличить периферическую нейротоксичность винкристина.
Винкристин фармацевтически несовместим с раствором фуросемида (при смешивании образуется осадок).
Не следует смешивать винкристин в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Передозировка

При передозировке винкристином необходимо ожидать усиления его побочных реакций. Лечение при передозировке винкристином должно носить симптоматический и поддерживающий характер и должно включать ограничение потребления жидкости, применение диуретических лекарственных препаратов (для профилактики синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), использование клизм и слабительных лекарственных средств (для профилактики кишечной непроходимости), применение фенобарбитала (для профилактики судорог). Также необходимо контролировать деятельность сердечно-сосудистой системы и гематологические показатели. Кроме того, может быть назначен фолинат кальция в дозе 100 мг внутривенно каждые три часа в течение суток и затем каждые шесть часов в течение, как минимум, двух суток. Специфический антидот винкристина в настоящее время отсутствует. Гемодиализ при передозировке винкристином не эффективен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом винкристин

Веро-Винкристин
Винкристин
Винкристин ликвид-Рихтер
Винкристин-РОНЦ®
Винкристин-Рихтер
Винкристин-Тева
Винкристина сульфат
Онкокристин