Описание действующего вещества Эпоэтин альфа / Epoetinum alfa.

Формула: C815H1317N233O241S5, химическое название: альфа-(1-165)-эритропоэтин (генно-инженерный); гликопротеин, который состоит из 165 аминокислот.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ стимуляторы гемопоэза.
Фармакологическое действие: эритропоэтическое, противоанемическое.

Фармакологические свойства

Эпоэтин альфа получают с применением генно-инженерной технологии. Эпоэтин альфа является очищенным гликопротеином, который по аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека. Эпоэтин альфа имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. При количественном анализе эпоэтина альфа не определяются даже следовые количества клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата. Молекулярная масса эпоэтина альфа составляет примерно 32000 — 40000 дальтон. Белковая фракция эпоэтина альфа имеет в своей структуре 165 аминокислот и составляет примерно 58 % молекулярной массы. Четыре углеводородных цепи связаны с белком одной О-гликозидной связью и тремя N-гликозидными связями. Эпоэтин стимулирует эритропоэз и активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ростка.
При подкожном введении единичной дозы эритропоэтина альфа здоровым добровольца (от 20000 до 160000 МЕ) наблюдался дозозависимый эффект, который был оценен по содержанию эритроцитов, ретикулоцитов, гемоглобина. Для изменения количества ретикулоцитов наблюдался профиль концентрация — время с пиком и возвратом к исходной линии. Для гемоглобина и эритроцитов наблюдался менее четкий профиль. Концентрация эритроцитов, ретикулоцитов, гемоглобина возрастала в линейной зависимости, при наиболее высоких дозах отмечалось максимальные значение ответа.
При оценке введения трех доз 150 МЕ/кг и одной дозы 40000 МЕ в неделю фармакодинамический ответ был одинаковым для двух режимов дозирования, несмотря на различие профилей концентрация — время. Дополнительно сравнивалось введение один раз в неделю и один раз в две недели. В результате, несмотря на схожесть показателей для ретикулоцитов, режим 40000 МЕ однократно в неделю показал себя более эффективным, чем однократное введение в две недели.
У пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью, в том числе пациенты на гемодиализе, эпоэтин альфа способен стимулировать эритропоэз. Первый ответ на введение эпоэтина альфа с увеличением количества ретикулоцитов наблюдался через 10 дней, с дальнейшим увеличением показателей гематокрита, гемоглобина, эритроцитов, как правило, в период от 2 до 6 недель. Для отдельных пациентов ответ для гемоглобина различается и может зависеть от сопутствующих заболеваний и запасов железа.
В клинических исследованиях при участии пациентов от 6 месяцев до 18 лет эпоэтин альфа вводился в режиме 75 МЕ/кг в неделю внутривенно в две или три дозы, после диализа, титрование дозы производилось на 75 МЕ/кг в неделю с интервалом в 4 недели (до максимальных 300 МЕ/кг в неделю), для достижения роста уровня гемоглобина 1 г/дл в месяц. 81% исследуемых достигли желаемого значения уровня гемоглобина (9,6 — 11,2 г/дл). При среднем времени терапии 11 недель и средней дозе 150 МЕ/кг в неделю, из пациентов, которые достигли целевых результатов лечения, 90 % находились на режиме введения три раза в неделю.
Эпоэтин альфа при введении один или три раза в неделю показал способность снижать потребность в переливании крови и увеличивать гемоглобин через один месяц после начала химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и анемией. Профили концентрация — время фармакодинамических параметров (концентрация ретикулоцитов, эритроцитов, гемоглобина) были одинаковы для пациентов после химиотерапии и для здоровых добровольцев.
Эпоэтин альфа стимулирует выработку эритроцитов для увеличения объема сбора аутологичной крови и останавливает снижение уровня гемоглобина у взрослых пациентов, которые направлены на обширные оперативные вмешательства, которые не собираются создавать запас собственной крови.
Для пациентов перед обширным операциями со значением показателя гемоглобина до лечения от 10 до 13 г/дл эритропоэтин альфа уменьшает риск получения переливания чужой крови и ускоряет восстановление количества эритроцитов (увеличивает содержание гемоглобина, число ретикулоцитов, значение гематокрита).
Биологическая активность эпоэтина альфа подтверждена в исследованиях на здоровых крысах и крысах с анемией, на мышах с полицитемией. После введения эпоэтина альфа количество ретикулоцитов, эритроцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения железа возрастают. В исследованиях in vitro при инкубации с эпоэтином альфа было установлено усиление присоединения 3Н-тимидина в эритроидных содержащих ядро клетках селезенки (в культуре клеток селезенки мыши). Исследования, проведенные на культуре клеток костного мозга человека, установили, что эпоэтин альфа специфически стимулирует эритропоэз и не оказывает воздействия на лейкопоэз. Не выявлено цитотоксического влияния эпоэтина альфа на клетки костного мозга человека.
Введение эпоэтина альфа сопровождается увеличением уровня гематокрита, гемоглобина, плазменного железа, что способствует улучшению работы сердца и кровоснабжения тканей. Наиболее значимый эффект эпоэтина альфа отмечен при анемиях, которые обусловлены хронической почечной недостаточностью, а также развившиеся у пациентов с некоторыми злокачественными новообразованиями и системными заболеваниями.
В исследованиях на кроликах и крысах не выявлено тератогенное действие эпоэтина альфа при внутривенном введении в дозах до 500 ЕД/кг массы тела в сутки; при использовании эпоэтина альфа в более высоких дозах отмечено слабое снижение фертильности.
Выявлено развитие субклинического фиброза тканей костного мозга при проведении исследований хронической токсичности эпоэтина альфа на собаках и крысах.
При исследовании у собак, которым внутривенно или подкожно вводили эпоэтин альфа в дозе 80, 240 или 520 ЕД/кг в сутки, развилась анемия с признаками гипоплазии костного мозга или без таковых. Так как эпоэтин альфа является гликопротеином человека, то признано, что данные изменения могли быть вызваны действием антител к препарату. Такие же явления отмечались в некоторых случаях при использовании эпоэтина альфа в ветеринарии и объяснялись появлением антител к препарату.
Исследований канцерогенности эпоэтина альфа не проводилось.
Эпоэтин альфа не вызывает хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, мутаций генов у бактерий (в тесте Эймса), микронуклии у мышей, мутаций генов в локусе HGPRT.
Период полувыведения эпоэтина альфа при многократном внутривенном введении составляет у здоровых добровольцев примерно 4 часа, у пациентов с хронической почечной недостаточностью — примерно 5 часов. Объем распределения эпоэтина альфа примерно равен объему плазмы. Период полувыведения эпоэтина альфа у детей составляет примерно 6 часов. При подкожном введении концентрация эпоэтина альфа в сыворотке крови значительно ниже, чем при введении внутривенно. Биодоступность эпоэтина альфа при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном введении препарата , и составляет примерно 20 %. Максимальная концентрация эпоэтина альфа при подкожном введении достигается примерно через 12 — 18 часов после введения. Максимальная концентрация эпоэтина альфа при подкожном введении составляет лишь половину от концентрации при внутривенном введении. Эпоэтин альфа не кумулирует, концентрация препарата в сыворотке крови через сутки после первого введения определяется такой же, как через сутки после последнего введения. При подкожном введении период полувыведения эпоэтина альфа составляет примерно 24 часа. Профили концентрация — время для первой недели и четвертой недели были одинаковыми при нескольких введениях 600 МЕ/кг/раз еженедельно у здоровых добровольцев. В исследованиях сравнивали режимы дозирования эпоэтина альфа: 150 МЕ/кг подкожно три раза в неделю и 40000 МЕ подкожно один раз в неделю у здоровых пациентов. Исходя из сравнения профилей концентрация — время, относительная биодоступность эритропоэтина альфа в дозе 40000 МЕ один раз в неделю сравнительно с дозой 150 МЕ/кг три раза в неделю была 176 %.
При проведении фармакокинетических исследований не выявлено значимых различий в периоде полувыведения для пожилых пациентов (старше 65 лет).
Исследования с участием 10 здоровых взрослых и 7 новорожденных с низкой массой тела при внутривенном введении эпоэтина альфа показали, что объем распределения препарата у недоношенных детей был приблизительно в 1,5 — 2 раз выше, чем у здоровых добровольцев, а клиренс — был выше примерно в 3 раза.
Параметры фармакокинетики для здоровых добровольцев при сравнении с пациентами с онкологическими заболеваниями и анемией, которая была вызвана химиотерапией, различались на первой неделе использования препарата (во время получения химиотерапии пациентами с онкологическими заболеваниям), но были одинаковым на третьей неделе (при отсутствии химиотерапии), режим дозирования составлял 40000 МЕ один раз в неделю или 150 МЕ/кг три раза в неделю.

Показания

Анемия у взрослых и детей, которая обусловлена хронической почечной недостаточностью, включая анемию вследствие хронической почечной недостаточности у детей и взрослых, которые находятся на гемодиализе, а также у взрослых, которые находятся на перитонеальном диализе; тяжелую анемию почечного происхождения, которая сопровождается клиническими симптомами у взрослых с хронической почечной недостаточностью, которым еще не проводили гемодиализ;
анемия и снижение потребности в проведении переливания крови у взрослых пациентов, которые получают химиотерапевтические лекарственные средства по поводу солидных новообразований, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, а также у пациентов с высоким риском осложнений гемотрансфузий, которые обусловлены общим тяжелым состоянием (из-за сердечно-сосудистых заболеваний, если анемия отмечалась и до начала проведения химиотерапии);
увеличение эффективности переливания аутологичной крови в рамках предепозитной программы сбора крови перед оперативными вмешательствами у лиц с уровнем гематокрита 33 — 39 %, для облегчения сбора аутологичной крови и снижения риска, который связан с применением аллогенных гемотрансфузий, если предполагаемая необходимость в переливаемой крови выше количества крови, которое можно получить методом аутологичного сбора без использования эпоэтина альфа; при данном показании применении эпоэтина альфа показано лицам с умеренно выраженной анемией (при уровне гемоглобина 6,2 — 8,1 ммоль/л или 10 — 13 г/дл), без недостаточности железа, если ожидается значительная кровопотеря, а также при обширных операциях, когда может потребоваться большой объем переливаемой крови (4 или более объемов у женщин, 5 и более объемов у мужчин);
снижение степени риска при аллогенном переливании крови у взрослых пациентов, которые не имеют дефицита железа, перед элективной ортопедической операцией, когда имеется высокий риск осложнений при проведении гемотрансфузии; у пациентов с умеренно выраженной анемией (например, при уровне гемоглобина 10 — 13 г/дл), если они не включены в программу сбора аутологичной крови перед операцией с ожидаемой кровопотерей от 900 до 1800 мл, при данном показании применение препарата ограничено;
анемия у пациентов, которые инфицированы вирусом иммунодефицита человека и получают лечение зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл;
профилактика и лечение анемий у пациентов с ревматоидным артритом;
лечение и профилактика анемии у недоношенных детей, которые родились с массой тела до 1,5 кг.

Способ применения эпоэтина альфа и дозы

Эпоэтин альфа вводится внутривенно, подкожно. Дозировка и способ введения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, уровня гемоглобина, гематокрита, сывороточного эритропоэтина, плазменного ферритина, скорости прироста гематокрита, числа ретикулоцитов, эритроцитов и других факторов.
Анемия у взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе.
Эпоэтин альфа вводится в конце сеанса диализа внутривенно или подкожно. В случае изменения способа введения препарат вводят в той дозе, далее при необходимости дозу корректируют (при подкожном введении для достижения одинакового терапевтического эффекта необходима доза на 20 — 30 % меньше, чем при внутривенном введении). Лечение проходит два этапа. На этапе коррекции (первый этап) начальная разовая доза составляет 30 МЕ/кг три раза в неделю при подкожном введении или 50 МЕ/кг три раза в неделю при внутривенном введении. Первый этап продолжается до момента достижения оптимального уровня гемоглобина (100 — 120 г/л у взрослых пациентов и 95 — 110 г/л у детей) и гематокрита (30 — 35 %). Уровень гемоглобина и гематокрита необходимо контролировать еженедельно. Если гематокрит возрастает от 0,5 до 1,0 % в неделю, то дозу не изменяют до достижения оптимальных показателей. Если скорость прироста гематокрита составляет менее 0,5 % в неделю, то необходимо увеличение разовой дозы в полтора раза. Если скорость прироста гематокрита составляет более 1,0 % в неделю, то необходимо снизить разовую дозу препарата в полтора раза. Если гематокрит остается низким или снижается, то необходимо проанализировать причины резистентности прежде, чем повысить дозу препарата. Эффективность лечения зависит от правильно подобранной индивидуальной схемы терапии. На этапе поддерживающей терапии (второй этап) для поддержания гематокрита на уровне 30 — 35 % дозу эпоэтина альфа, используемую на этапе коррекции, необходимо снизить в полтора раза. Далее поддерживающую дозу устанавливают индивидуально, учитывая динамику уровней гемоглобина и гематокрита.
Взрослым преддиализным пациентам начальная доза эпоэтина альфа вводится внутривенно или подкожно три раза по 50 ЕД/кг в неделю. В случае необходимости разовую дозу повышают один раз в четыре недели на 25 ЕД/кг до достижения оптимального уровня гемоглобина. Поддерживающая доза эпоэтина альфа составляет 17 — 33 ЕД/кг три раза в неделю.
Анемия у детей с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе.
Начальная доза эпоэтина альфа составляет 50 ЕД/кг три раза в неделю, в случае необходимости разовую дозу увеличивают один раз в четыре недели на 25 ЕД/кг до достижения оптимального уровня гемоглобина. Поддерживающая доза у детей с массой тела менее 10 кг составляет 75 — 150 ЕД/кг три раза в неделю, 10 — 30 кг — 60 — 150 ЕД/кг три раза в неделю, более 30 кг — 30 — 100 ЕД/кг три раза в неделю.
Профилактика и терапия анемии у пациентов с солидными опухолями.
Для терапии анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями эпоэтин альфа рекомендуется вводить подкожно. Оптимальный уровень гемоглобина должен составлять 120 г/л у женщин и мужчин и не должен быть превышен. Эпоэтин альфа может назначаться пациентам с симптоматической анемией, для профилактики анемии у больных, которые получают химиотерапию и имеют исходно низкий уровень гемоглобина при первом курсе химиотерапии, (например, исходный уровень гемоглобина составляет 110 — 130 г/л или понижение более чем на 20 г/л при начальном уровне гемоглобина более 130 г/л). До начала терапии рекомендуется провести определение содержания эндогенного эритропоэтина. При уровне плазменного эритропоэтина менее 200 МЕ/мл, начальная доза эпоэтина альфа при внутривенном способе введения составляет 150 МЕ/кг три раза в неделю. Доза эпоэтина альфа остается прежней (150 ME/кг массы тела три раза в неделю), если через четыре недели терапии концентрация гемоглобина повысилась и составляет не меньше 10 г/л или число ретикулоцитов повысилось более чем на 40000 клеток в мкл свыше начального уровня. Если через четыре недели терапии увеличение содержания гемоглобина составляет меньше 10 г/л и увеличение числа ретикулоцитов составляет меньше 40000 клеток в мкл при сравнении с начальным уровнем, то в течение следующих четырех недель дозу эпоэтина альфа увеличивают до 300 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. Если после дополнительных четырех недель терапии при дозе эпоэтина альфа 300 МЕ/кг концентрация гемоглобина повысилась и составляет не меньше 10 г/л или число ретикулоцитов возросло более чем на 40000 клеток в мкл, то сохраняют существующую дозу эпоэтина альфа (300 МЕ/ кг массы тела три раза в неделю). Если через четыре недели терапии в дозе 300 МЕ/кг массы тела концентрация гемоглобина возросла меньше чем на 10 г/л и увеличение числа ретикулоцитов составляет меньше 40000 клеток в мкл при сравнении с начальным уровнем, то терапию эпоэтином альфа необходимо прекратить. При увеличении концентрации гемоглобина более чем на 20 г/л на протяжении месяца, дозу эпоэтина альфа необходимо снизить на 25 %. Если содержание гемоглобина выше 140 г/л, то следует приостановить терапию до понижения концентрации гемоглобина ниже 120 г/л и далее продолжить введение эпоэтина альфа в дозе на 25 % ниже первоначальной дозы. Лечение эпоэтином альфа должно продолжаться в течение одного месяца после окончания курса химиотерапии. Содержание плазменного ферритина (или концентрация железа в сыворотке крови) необходимо определять у всех больных до начала и в процессе терапии эпоэтином альфа. В случае необходимости назначается дополнительное применение лекарственных препаратов железа.
Профилактика и терапия анемии у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.
До начала применения эпоэтина альфа рекомендуется определить исходную концентрацию эндогенного эритропоэтина в плазме крови. Исследования показывают, что при концентрации эритропоэтина более 500 МЕ/мл эффект от лечения эпоэтином альфа маловероятен. На этапе коррекции препарат вводится подкожно или внутривенно в дозе 100 МЕ/кг три раза в неделю в течение восьми недель. Доза может поэтапно повышаться (не чаще одного раза в четыре недели) на 50 — 100 МЕ/кг 3 раза в неделю, если через восемь недель лечения не удалось достичь удовлетворительного эффекта (например, добиться увеличения концентрации гемоглобина или снизить потребность в переливаниях крови). Если не удалось достигнуть удовлетворительного эффекта от лечения эпоэтином альфа в дозе 300 МЕ/кг три раза в неделю, то маловероятно появление ответа на дальнейшее лечение в более высоких дозах. На этапе поддерживающего лечения после достижения удовлетворительного результата в фазе коррекции анемии поддерживающая доза эпоэтина альфа должна обеспечить гематокрит в пределах 30 — 35 % в зависимости от изменения дозы зидовудина, наличия сопутствующих воспалительных или инфекционных заболеваний. Необходимо прекратить введение эпоэтина альфа при гематокрите более 40 % до снижения гематокрита до 36 %. При возобновлении лечения доза препарата должна быть снижена на 25 % с дальнейшей корректировкой для поддержания требуемого гематокрита. Содержание плазменного ферритина (или концентрация железа в сыворотке крови) необходимо определять у всех больных до начала и в процессе терапии эпоэтином альфа. В случае необходимости назначается дополнительное применение лекарственных препаратов железа.
Профилактика и терапия анемии у пациентов с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, миеломной болезнью, хроническим лимфолейкозом.
У данных пациентов целесообразность терапии эпоэтином альфа определяется неадекватной продукцией эндогенного эритропоэтина при развитии анемии. При концентрации гемоглобина менее 100 г/л и плазменного эритропоэтина менее 100 МЕ/мл препарат вводят подкожно в начальной дозе 100 МЕ/кг три раза в неделю. Каждую неделю необходимо проводить лабораторный контроль гемодинамических показателей. В случае необходимости дозу эпоэтина альфа корректируют в сторону повышения или снижения каждые 3 — 4 недели. Если при достижении недельной дозы 600 МЕ/кг повышение содержания гемоглобина не наблюдается, то дальнейшее использование эпоэтина альфа следует прекратить.
Профилактика и терапия анемии у пациентов с ревматоидным артритом.
У пациентов с ревматоидным артритом подавляется образование эндогенного эритропоэтина под действием повышенной концентрации противоспалительных цитокинов. Терапию анемии у данных пациентов проводят подкожным введением препарата в дозе 50 — 75 МЕ/кг три раза в неделю. При повышении концентрации гемоглобина менее чем на 10 г/л через четыре недели терапию дозу эпоэтина альфа повышают до 150 — 200 МЕ/кг три раза в неделю. Дальнейшее увеличение дозы считается нецелесообразным.
Терапия и профилактика анемии у недоношенных детей с низкой массой тела.
Эпоэтин альфа вводят подкожно три раза в неделю в дозе 200 МЕ/кг, начиная с шестого дня жизни, до достижения целевых показателей уровней гематокрита и гемоглобина, но не более шести недель.
Взрослые пациенты, которые участвуют в программе сбора аутологичной крови перед операциями.
Рекомендуется применять внутривенное введение эпоэтина альфа. Препарат необходимо вводить после окончания процедуры сбора крови. До назначения эпоэтина альфа необходимо учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. Перед операцией препарат необходимо назначать два раза в неделю в течение трех недель. При каждом посещении врача у пациента забирают порцию крови (если уровень гемоглобина составляет 110 г/л и более или/и гематокрит составляет 33 % и более) и сохраняют для аутологичной трансфузии. Рекомендуемая доза эпоэтина альфа составляет 600 МЕ/кг массы тела два раза в неделю. Содержание плазменного ферритина (или концентрация железа в сыворотке крови) необходимо определять у всех больных до начала и в процессе терапии эпоэтином альфа. В случае необходимости назначается дополнительное применение лекарственных препаратов железа. При наличии анемии ее причина должна быть определена до начала лечения эпоэтином альфа. Необходимо в кратчайшие сроки обеспечить адекватное поступление железа в организм, назначив перорально лекарственные препараты железа в дозе 200 мг в сутки (при расчете на двухвалентное железо) и поддерживать поступление железа на этом уровне в течение всего курса лечения.
Взрослые пациенты, которые подлежат элективной ортопедической хирургии.
Рекомендуется подкожно вводить эпоэтин альфа один раз в неделю в дозе 600 МЕ/кг в течение трех недель, которые предшествуют операции, и в день операции. Если предоперационный период короче трех недель, то препарат следует вводить каждый день в дозе 300 МЕ/кг 10 дней подряд перед операцией, в день операции и в течение четырех дней после операции. Если концентрация гемоглобина в предоперационном периоде составляет 15 г/дл (9,38 ммоль/л) или более, то использование эпоэтина альфа следует прекратить. Перед началом применения эпоэтина альфа необходимо убедиться, что у пациента нет дефицита железа. Все пациенты, которым вводят эпоэтин альфа, должны получать необходимое количество двухвалентного железа (внутрь 200 мг в сутки) в течение всего периода лечения.
Пациенты в предоперационном и послеоперационном периоде, которые не участвуют в программе сбора аутологичной крови.
Рекомендуется подкожно вводить эпоэтин альфа в дозе 600 МЕ/кг массы тела в неделю в течение трех недель, которые предшествуют операции (21, 14 и 7 дни до операции), и в день операции. В случае необходимости, когда по медицинским показаниям сокращают предоперационный период, эпоэтин альфа можно назначать каждый день в дозе 300 МЕ/кг массы тела на протяжении 10 дней до операции, в день операции и в течение четырех дней после операции. Если в предоперационном периоде концентрация гемоглобина достигает 150 г/л и более, использование эпоэтина альфа необходимо прекратить. До начала лечения эпоэтином альфа следует убедиться в отсутствии у больных недостаточности железа. Все больные должны получать лекарственные препараты железа в адекватных дозах (перорально 200 мг в сутки из расчета на двухвалентное железо) в течение всего курса терапии. По возможности, необходимо обеспечить дополнительное пероральное поступление железа до начала лечения эпоэтином альфа, чтобы обеспечить адекватное депо железа в организме пациента.
Эпоэтин альфа не следует вводить в виде внутривенной инфузии или смешивать его с другими лекарственными препаратами.
Продолжительность внутривенного введения составляет 1 — 5 минут в зависимости от общего объема дозы. При гемодиализе может использоваться болюсная инъекция при проведении процедуры диализа через удобный венозный порт в диализной линии. Альтернативой может быть введение, которое сделано в конце процедуры диализа через фистульную иглу, далее вводят 10 мл изотонического раствора хлорида натрия для прочистки иглы и обеспечения удовлетворительного введения эпоэтина альфа в кровоток. Пациентам, с возможными температурными реакциями на внутривенное введение лекарственных препаратов, рекомендуется медленное введение эпоэтина альфа.
При выполнении подкожной инъекции не следует превышать максимальный объем инъекции (один мл) на одно место введения. При введении больших объемов следует выбирать большее количество мест для введений препарата. Препарат вводят область бедра или передней брюшной стенки.
Лечение эпоэтином альфа должно проводиться под контролем врача, который имеет соответствующую квалификацию и опыт терапии пациентов лекарственными средствами, стимулирующими эритропоэз.
Чтобы улучшить отслеживаемость побочных реакций при использовании лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, необходимо точно записывать (или указывать) торговое название назначенного стимулирующего эритропоэз лекарственного средства в карте больного. Смену лечения одним лекарственным средством, которое стимулирует эритропоэз, на другое необходимо проводить только при соответствующем контроле.
При применении эпоэтина альфа у всех пациентов следует проверять и строго контролировать артериальное давление. Необходимо с осторожностью использовать эпоэтин альфа у больных с артериальной гипертензией, если они не получают необходимой терапии, гипертензия плохо поддается контролю или назначенная терапия неадекватна. При применении эпоэтина альфа может появиться необходимость начать или усилить антигипертензивное лечение, которое уже проводилось ранее. Лечение эпоэтином альфа необходимо прекратить, если нормализовать артериальное давление не удается.
При применении эпоэтина альфа возможно развитие гипертонического криза, который сопровождается судорогами и энцефалопатией и требует немедленного медицинского вмешательства. Гипертонический криз может развиться и у пациентов, которые раньше имели пониженное или нормальное артериальное давление. Особое внимание необходимо уделить внезапно появившейся стреляющей мигренеподобной головной боли, как возможному сигналу развития гипертонического криза.
У пациентов, которые получали стимулирующие эритропоэтин лекарственные средства, наблюдалось увеличение частоты тромботических сосудистых явлений, например, артериальные и венозные эмболии и тромбозы (включая случаи с летальным исходом), такие как эмболия легочной артерии, тромбоз сетчатки, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда. Также отмечались нарушения мозгового кровообращения (в том числе внутримозговое кровоизлияние, инфаркт головного мозга, транзиторные ишемические атаки). Необходимо тщательно сопоставлять отмеченный риск тромботических сосудистых осложнений и пользу от терапии эпоэтином альфа, особенно у больных с наличием факторов риска. У всех больных необходимо проводить тщательный контроль концентрации гемоглобина из-за возможного повышенного риска тромбоэмболических осложнений и летальных исходов, которые наблюдаются у пациентов с повышенным содержанием гемоглобина при применении эпоэтина альфа.
Эпоэтин альфа необходимо с осторожностью использовать при наличии эпилепсии.
Эпоэтин альфа необходимо с осторожностью применять у больных с хронической печеночной недостаточностью. Безопасность применения эпоэтина альфа у больных с нарушением функционального состояния печени не установлена. При использовании эпоэтина альфа может происходить усиление эритропоэза вследствие пониженного метаболизма у больных с нарушением функции печени.
У пациентов с онкологическими заболеваниями и хронической почечной недостаточностью необходим регулярный контроль уровня гемоглобина до достижения стабильных показателей и периодически после этого.
Для всех пациентов обязателен тщательный контроль уровня гемоглобина, так как при применении эпоэтина альфа потенциально повышен риск тромбоэмболических осложнений и увеличено количество летальных исходов, когда пациенты получали эпоэтин альфа при уровне гемоглобина, превышающем установленную норму для использования препарата по показаниям.
При применении эпоэтина альфа может наблюдаться умеренное дозозависимое повышение числа тромбоцитов (в пределах нормы). При продолжении курса лечения этот показатель вновь снижается. В течение первых 8 недель после начала лечения необходим регулярный контроль числа тромбоцитов.
До начала применения эпоэтина альфа необходимо исключить все другие причины развития анемии (гемолиз, недостаточность железа, дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты, кровопотеря). Во многих случаях содержание ферритина в плазме крови снижается при совместном повышении гематокрита. Для гарантии оптимального ответа на эпоэтин альфа необходимы адекватные запасы железа. Пациентам с хронической почечной недостаточностью и содержанием ферритина менее 100 нанограмм/мл рекомендуется прием железа, например, в дозе 200 — 300 мг в сутки внутрь (100 — 200 мг в сутки для детей). Всем пациентам с онкологическими заболеваниями с насыщением трансферрина менее 20 % рекомендуется прием железа внутрь в дозе 200 — 300 мг в сутки. Все эти дополнительные факторы анемии обязательно следует учитывать при принятии решения об увеличении дозы эпоэтина альфа у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Пациентам программы сбора аутологичной крови рекомендуется дополнительное применение железосодержащих лекарственных препаратов (элементарного железа 200 мг в сутки внутрь) на протяжении нескольких недель до начала сбора аутологичной крови, для достижения больших запасов железа перед началом лечения эпоэтином альфа, а также в течение всего курса применения эпоэтина альфа. Пациентам с назначенной большой плановой ортопедической операцией рекомендуется дополнительное применение железосодержащих лекарственных средств (элементарного железа 200 мг в сутки внутрь) на протяжении всего курса лечения эпоэтином альфа. При возможности, использование лекарственных препаратов железа необходимо начать до лечения эпоэтином альфа, чтобы создать достаточные запасы железа.
У пациентов, которые получали лечение эпоэтином альфа, очень редко наблюдалось развитие или обострение порфирии. Эпоэтин альфа необходимо применять с осторожностью у пациентов с порфирией.
В периооперационный период необходимо тщательно за всеми показателями крови.
Если инфицированный вирусом иммунодефицита человека пациент не отвечает или ответ на лечение эпоэтином альфа недостаточный, то необходимо рассмотреть другие возможные причины анемии, включая недостаточность железа.
У некоторых пациенток с хронической почечной недостаточностью на фоне применения эпоэтина альфа отмечалось возобновление менструаций. До начала лечения с пациенткой необходимо обсудить возможность наступления беременности и необходимость контрацептивных мер.
У пациентов с онкологическими заболеваниями и хронической почечной недостаточностью во время терапии эпоэтином альфа наиболее часто наблюдается дозозависимое повышение артериального давления и усиление существующей гипертензии. У таких пациентов, в особенности в начале терапии, необходим регулярный контроль показателей артериального давления. Другими побочными реакциями, часто встречающимися при использовании эпоэтина альфа, являются эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, диарея, обмороки, тошнота, гриппоподобные симптомы, головная боль, повышенная температура, рвота, сыпь. Гриппоподобные симптомы включают в себя миалгию, артралгию, головную боль, повышенную температуру. Обычно они наблюдаются в начале терапии. Частота симптоматики варьирует в зависимости от показаний.
После нескольких месяцев или лет терапии эпоэтином альфа с использованием подкожных инъекций случаи развития парциальной красноклеточной аплазии, которая была опосредована через антитела, отмечались очень редко. Если у больных резко снижается эффективность лечения вследствие снижения концентрации гемоглобина (1 — 2 г/дл в месяц) при повысившейся потребности в гемотрансфузиях, следует проверить число ретикулоцитов и изучить типичные причины отсутствия реакции на эпоэтин альфа (например, недостаточность фолиевой кислоты, железа, витамина В12, инфекции, интоксикация алюминием, воспаление, гемолиз, кровотечение). Есть информация о таких проявлениях у больных гепатитом C, которые получали терапию интерфероном и рибавирином совместно с эпоэтином альфа. Эпоэтин альфа не предназначен для терапии анемии, которая обусловлена гепатитом C. Если уровень ретикулоцитов с учетом анемии (например, ретикулоцитарный индекс) низкий (менее 20000 в мм3 или менее 20000 в мкл, или менее 0,5 %), число лейкоцитов и тромбоцитов в норме и никакой прочей причины уменьшения эффективности препарата не выявлено, то следует определить наличие антител к эритропоэтину и провести обследование костного мозга для выявления парциальной красноклеточной аплазии. При подозрении на появление парциальной красноклеточной аплазии, которая опосредована через антитела к эритропоэтину, необходимо немедленно отменить лечение эпоэтином альфа. Нельзя назначать лечение любым другим лекарственным препаратом эритропоэтина вследствие риска перекрестной реакции. Пациентам при наличии показаний может назначаться необходимое лечение, например, гемотрансфузии.
Ограничены данные по иммуногенности при подкожном введении эпоэтина альфа больным с риском развития парциальной красноклеточной аплазии, которая опосредована через антитела, например, пациентам с почечной анемией. Поэтому пациентам с почечной анемией эпоэтин альфа должен вводиться внутривенно.
Для снижения рисков усиления гипертензии у пациентов с хронической почечной недостаточностью скорость увеличения содержания гемоглобина должна составлять приблизительно 1 г/дл в месяц (0,62 ммоль/л) и не должна превышать 2 г/дл в месяц (1,25 ммоль/л).
У больных с хронической почечной недостаточностью содержание гемоглобина в поддерживающей стадии терапии не должно превышать 12 г/дл. Клинические исследования показали повышение риска летальных исходов и тяжелых расстройств со стороны системы кровообращения при применении стимулирующих эритропоэз лекарственных средств для повышения содержания гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л).
При проведении контролируемых клинических исследований не выявлено значительных преимуществ, которые связаны с использованием эритропоэтинов на фоне повышения уровня гемоглобина выше уровня, который необходим для контроля симптомов анемии и профилактики переливаний крови. У больных, находящихся на гемодиализе, отмечались случаи тромбозов шунта, в частности, при склонности к гипотонии или из-за формирования артериовенозных фистул (например, аневризмы, стеноза и так далее). Таким больным необходима ранняя коррекция шунта и профилактика тромбоза, например, при помощи ацетилсалициловой кислоты.
При применении эпоэтина альфа в отдельных случаях наблюдалась гиперкалиемия. Терапия анемии может приводить к увеличению потребности в белке и калии и повышению аппетита. Необходимо периодически корректировать схему проведения диализа для поддержания необходимых показателей креатинина, мочевины, калия. У пациентов с хронической почечной недостаточностью следует проверять уровень электролитов в плазме крови. При выявлении возросшей (или возрастающей) концентрации калия в сыворотке крови необходимо оценить целесообразность отмены терапии эпоэтином альфа до нормализации содержания калия. При применении эпоэтина альфа часто требуется увеличение дозы гепарина при проведении гемодиализа из-за повышения гематокритного числа. Может потребоваться отмена схемы процедур диализа, если гепаринизация не может быть максимально эффективной.
Терапия анемии эпоэтином альфа у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которым еще не проводится диализ, не вызывает прогрессирования почечной недостаточности.
Эритропоэтины являются факторами роста и стимулируют, в основном, образование эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут располагаться на поверхности различных клеток (включая опухолевые клетки). Как и при воздействии любых факторов роста, эпоэтин альфа может стимулировать рост опухоли. В контролируемых клинических исследованиях при применении эпоэтина альфа и прочих лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, показано, что возросла частота смертности и сократилась общая выживаемость из-за прогрессирования заболевания у больных с метастатическим раком молочной железы, которые получали химиотерапию при назначении эпоэтина альфа до достижения концентрации гемоглобина 12 — 14 г/дл (7,5 — 8,7 ммоль/л); снизился местно-регионарный контроль у больных с распространенным раком шеи и головы, которые получали лучевую терапию при назначении эпоэтина альфа до достижения концентрации гемоглобина более 14 г/дл (8,7 ммоль/л); возрос риск летального исхода при назначении эпоэтина альфа до достижения уровня гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у больных с активным злокачественным заболеванием, которые не получали лучевую терапию или химиотерапию. Стимулирующие эритропоэз лекарственные средства не показаны для применения в данной группе больных. Поэтому в некоторых клинических ситуациях при терапии анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями переливания крови могут быть предпочтительным средством.
Решение о применении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать, учитывая особенности клинической ситуации и соотношение пользы и возможных рисков для каждого больного индивидуально. Необходимо учитывать тип и стадию развития новообразования, степень анемии, предполагаемую длительность жизни, обстановку, в которой пациент будет проходить терапию, пожелания самого пациента.
При оценке целесообразности лечения эпоэтином альфа (риск переливания крови для больного) у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, следует учитывать задержку в 2 — 3 недели после применения эпоэтина альфа до образования эритроцитов.
Для снижения риска развития тромботических явлений необходим контроль уровня и скорости увеличения гемоглобина, чтобы данные показатели не превышали допустимых значений.
Из-за повышения числа случаев венозных тромботических осложнений у пациентов онкологическими заболеваниями, которые получают стимулирующие эритропоэз лекарственные препараты, необходима тщательная оценка такого риска и пользы терапии эпоэтином альфа, в особенности у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые имеют повышенный риск развития венозных тромботических осложнений, например, на фоне наличия венозных тромботических заболеваний в семейном анамнезе (включая тромбоэмболии лёгочной артерии, глубокий венозный тромбоз), ожирения.
Было организовано клиническое испытание у женщин с метастатическим раком молочной железы, что определить, улучшает ли исходы лечения применение эпоэтина альфа, выходящая за рамки коррекции анемии. В данном исследовании частота смертельных тромбоэмболических явлений оказалась выше у пациентов, которые получают эпоэтин альфа, при сравнении с пациентами, которые получают плацебо.
У взрослых пациентов, которые принимают участие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями, следует соблюдать все особые меры предосторожности, которые относятся к проведению программ по сбору аутологичной крови, в особенности при регулярных гемотрансфузиях.
У пациентов, которые подлежат элективной ортопедической хирургии, перед началом лечения эпоэтином альфа следует установить причину анемии и, по возможности, назначить терапию. У таких больных может появиться риск развития тромботических осложнений, который следует тщательно оценивать при назначении терапии пациентам этой группы. Пациенты, которые подлежат элективной ортопедической хирургии, должны получать адекватное антитромботическое лечение из-за наличия риска развития венозных тромботических осложнений, в особенности у пациентов, которые страдают заболеваниями системы кровообращения. Также необходимо соблюдать особые меры предосторожности для больных, которые имеют предрасположенность к развитию тромбоза глубоких вен конечностей. У пациентов с первоначальным уровнем гемоглобина более 13 г/дл (более 8,1 ммоль/л) увеличен риск послеоперационных тромботических венозных осложнений. Поэтому эпоэтин альфа не стоит назначать пациентам, которые имеют первоначальную концентрацию гемоглобина более 13 г/дл (более 8,1 ммоль/л).
Учитывая возможный более выраженный эффект эпоэтина альфа, доза его не должна превышать дозу рекомбинантного эритропоэтина, который применялся в предыдущем курсе терапии. В течение первых двух недель дозу не изменяют, оценивают соотношение дозы и ответа. После этого доза может быть увеличена или уменьшена по схеме.
Во время применения эпоэтина альфа необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность; неконтролируемая артериальная гипертензия; парциальная красноклеточная аплазия, которая развилась после применения эритропоэтина; хирургические пациенты, которые не могут получать эффективную терапию для профилактики тромбозов; нестабильная стенокардия; инсульт или инфаркт миокарда, которые произошли в течение одного месяца до планируемой терапии; невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии; пациенты с высоким риском тромбоза глубоких вен и тромбоэмболической болезни в анамнезе; тяжелое поражение коронарных, сонных, периферических артерий, сосудов головного мозга, в том числе у пациентов, которые недавно перенесли инсульт или инфаркт миокарда; беременность, период грудного вскармливания; все противопоказания, которые связаны с программой резервирования аутокрови, касаются пациентов, которые используют эпоэтин альфа.

Ограничения к применению

Эпилептический синдром (в том числе в анамнезе), злокачественные новообразования, хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность, тромбоз (в анамнезе), тромбоцитоз, острая кровопотеря, гемолитическая анемия, серповидно-клеточная анемия, железодефицитные состояния, В12-дефицитные состояния, фолиево-дефицитные состояния, порфирии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности применения эпоэтина альфа у женщин во время беременности и кормления грудью не проводились. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность эпоэтина альфа. Во время беременности женщинам с хронической почечной недостаточностью применение эпоэтина альфа возможно только тогда, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает возможный риск для плода. Использование эпоэтина альфа не рекомендовано во время беременности и кормления грудью женщинам, которые участвуют в программе сбора аутологичной крови перед хирургической операцией. Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком женщин, поэтому на время лечения эпоэтином альфа необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия эпоэтина альфа

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): повышение артериального давления (в том числе с летальным исходом), тромбоз глубоких вен, гипертонический криз, артериальный тромбоз, инфаркт миокарда, артериальные и венозные тромбозы и эмболии, тромбоз артериовенозного шунта аневризмы, эмболия легочной артерии, тромбоцитемия, парциальная красноклеточная аплазия, которая опосредована через антитела, тромбоцитемия.
Иммунная система: повышенная чувствительность, анафилактические реакции.
Нервная система и органы чувств: головная боль, судороги, геморрагический инсульт (в том числе с летальным исходом), инсульт, внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт, гипертоническая энцефалопатия, цереброваскулярные нарушения, транзиторные ишемические атаки, тромбоз сетчатки.
Дыхательная система: кашель, заложенность дыхательных путей, тромбоэмболия легочной артерии (в том числе с летальным исходом).
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота.
Кожные покровы и подкожные ткани: кожная сыпь, ангионевротический отек, крапивница.
Опорно-двигательная система: артралгия, боль в костях, миалгия, боль в конечностях.
Прочие: порфирия, гипертермия, гриппоподобное состояние, гиперкалиемия, неэффективность препарата, периферические отеки, реакции в месте введения, антитела к эритропоэтину, тромбоз шунта диализного оборудования.

Взаимодействие эпоэтина альфа с другими веществами

Нет данных о взаимодействии эпоэтина альфа с другими лекарственными препаратами. Но при совместном использовании эпоэтина альфа с циклоспорином возможно взаимодействие, так как циклоспорин связывается с эритроцитами. При совместном использовании эпоэтина альфа с циклоспорином необходим контроль концентрации циклоспорина в зависимости от степени повышения гематокрита.
Нет данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором.
Не рекомендуется смешивать эпоэтина альфа с растворами и другими лекарственными средствами во избежание несовместимости или снижения активности препаратов.

Передозировка

Эпоэтин альфа имеет широкий терапевтический диапазон. При передозировке эпоэтином альфа усиливаются побочные реакции, также возможно развитие симптомов, отражающих крайнюю степень проявления фармакологического действия лекарственного препарата (увеличение концентрации гемоглобина, повышение гематокрита). При передозировке эпоэтином альфа необходимо проведение симптоматического лечения; при исключительно высоких уровнях гемоглобина или гематокрита возможно применение флеботомии (кровопускание).

Торговые названия препаратов с действующим веществом эпоэтин альфа