Описание действующего вещества Темозоломид/ Temozolomidum.

Формула: C6H6N6O2, химическое название: 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Темозоломид представляет собой имидазотетразиновый алкилирующий препарат, который обладает противоопухолевой активностью. При физиологических значениях pH темозоломид в системном кровотоке быстро химически превращается в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид. Цитотоксическое действие монометилтриазеноимидазолкарбоксамида развивается в результате алкилирования гуанина в положении О6 и дополнительно N7; в дальнейшем запускается механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Темозоломид нарушает клеточный цикл, образование и структуру ДНК.
После приема внутрь темозоломид полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация достигается через 30 – 90 минут (самое раннее достижение максимальной концентрации составляет 20 минут). Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 33%, площадь под кривой концентрация — время на 9%. После приема темозоломида внутрь средняя степень выведения с фекалиями в течение 1 недели составляла 0,8%, что указывает на полное всасывание препарата. Темозоломид с белками плазмы крови связывается слабо (10 – 20%). Проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость. В печени не метаболизируется. Период полувыведения из плазмы составляет 1,8 часа. Период полувыведения, объем распределения и клиренс не зависят от дозы. Плазменный клиренс не зависит от функции почек, возраста, курения. Темозоломид выводится в основном почками, 5 – 10% выводится в неизмененном виде, остальная часть выводится в виде метаболитов: 4-амино−5-имидазол-карбоксамида гидрохлорид, темозоломидовая кислота и неидентифицированные полярные метаболиты. У детей площадь под кривой концентрация — время больше, чем у взрослых. Но максимальная переносимая доза на один цикл терапии у взрослых и детей одинаковая и составляет 1000 мг/м². При легком или среднем нарушении функции печени фармакокинетические параметры темозоломида не изменяются. В доклинических исследованиях на кроликах и крысах, которые получали 150 мг/м² темозоломида, было отмечено тератогенное и токсическое действие на плод.

Показания

Злокачественная глиома (анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома) при наличии прогрессирования заболевания или рецидива после стандартного лечения; впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с дальнейшей адъювантной монотерапией); распространенная метастазирующая злокачественная меланома (1 линия лечения).

Способ применения темозоломида и дозы

Темозоломид принимается внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи; препарат необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Также возможно внутривенное введение темозоломида, для этого готовится раствор для инфузий. Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе только с раствором хлорида натрия 0,9 %. Темозоломид несовместим с растворами декстрозы. Исследования совместимости темозоломида с другими внутривенными препаратами или вспомогательными веществами не проводились, поэтому не следует проводить их одновременную совместную инфузию, применяя одну систему. Дозировка устанавливается индивидуально в зависимости от показаний и переносимости препарата.
Использование темозоломида возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии.
Терапию начинают, если количество тромбоцитов не менее 100•10^⁹/л, нейтрофилов — не менее 1,5•10^⁹/л. Обязательно проводить клинический анализ крови до и во время лечения: на 22-й день, то есть на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее двух суток после этого дня) и затем один раз в неделю, пока количество тромбоцитов не достигнет 100•10⁹/л, а количество нейтрофилов — 1,5•10⁹/л. При количестве тромбоцитов менее 50•10⁹/л или нейтрофилов менее 1,0•10⁹/л в ходе любого цикла терапии следует снизить дозы в следующем цикле (минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м²).
Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии и в течение полугода после его окончания следует применять эффективные противозачаточные средства. Ввиду возможного риска развития необратимого бесплодия мужчинам до начала терапии рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы.
Противорвотные препараты принимают до или после приема темозоломида. При сильной рвоте (более 5 приступов в течение 24 часов) необходимо предварительное проведение противорвотной терапии.
Рекомендуется проведение профилактической терапии против возбудителя пневмоцистной пневмонии, так как у пациентов, которые получают комбинированное лечение с лучевой терапией, повышен риск развития пневмоцистной пневмонии. Хотя более частое развитие пневмоцистной пневмонии связано с более длительными сроками терапии темозоломидом, необходимо проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития этого осложнения у всех больных, которые получают темозоломид, в особенности вместе с глюкокортикостероидами.
Функциональное состояние почек, которое определялось по величине клиренса креатинина, не влияло на клиренс темозоломида.
Нет данных о действии темозоломида на параметры функции печени, такие как общий белок, сывороточный альбумин, щелочная фосфатаза, билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза. Показатели фармакокинетики у лиц с тяжелыми нарушениями функционального состояния печени достаточно не изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью не требуется. Показатели фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести и с нормальной функцией печени сопоставимы.
При лечении темозоломидом отмечалась развитие печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Поэтому перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели выше нормы, то врач должен оценить соотношение польза и риск применения препарата, в том числе риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени во время и после каждого цикла лечения. У больных со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения лечения. Токсическое поражение печени может развиться через несколько недель и более после окончания использования темозоломида.
С осторожностью использовать у пациентов старше 70 лет (риск развития тромбоцитопении и нейтропении повышен) и у больных с выраженным нарушением функционального состояния почек или/и печени.
Опыт использования темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.
В случае попадании препарата из поврежденной капсулы на слизистые оболочки или кожу, его необходимо немедленно и тщательно смыть водой.
Во время лечения рекомендуется отказаться от управления транспортными средствами и занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к дакарбазину), выраженная миелосупрессия, период лактации, беременность, возраст до 3 лет при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме, возраст до 18 лет при впервые выявленной мультиформной глиобластоме или злокачественной меланоме (безопасность и эффективность использования не установлены).

Ограничения к применению

Пожилой возраст, выраженная печеночная или/и почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование темозоломида противопоказано при беременности. Отсутствует клинический опыт применения темозоломида при беременности. В случае необходимости назначения темозоломида при беременности пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии и в течение полугода после его окончания следует применять эффективные противозачаточные средства. Ввиду возможного риска развития необратимого бесплодия мужчинам до начала терапии рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы. На время терапии темозоломидом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком).

Побочные действия темозоломида

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз полости рта, раневая инфекция, фарингит, герпес опоясывающий, оппортунистические инфекции, гриппоподобные симптомы, простой герпес, другая инфекция, инфекции, вызванные условно-патогенной флорой, включая пневмоцистную пневмонию.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): ощущение сердцебиения, кровоизлияния, отеки, отеки ног, повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, периферический отек, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, апластическая анемия (включая летальный исход), фебрильная нейтропения, миелосупрессия, панцитопения, петехии, миелодисплатический синдром.
Нервная система и органы чувств: повышенная утомляемость, беспокойство, бессонница, эмоциональная лабильность, ажитация, поведенческие расстройства, апатия, депрессия, галлюцинации, головная боль, судороги, сонливость, спутанность сознания, афазия, головокружение, астения, нарушение равновесия, ухудшение памяти, амнезия, нейропатия, нарушение концентрации, парестезии, тремор, расстройство речи, эпилептический статус, гемипарез, экстрапирамидные расстройства, атаксия, дисфазия, нарушение восприятия, нарушение походки, гипестезия, гиперестезия, снижение координации, сенсорные нарушения, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, нейропатия, гемиплегия, извращение вкуса, извращение обоняния, нечеткость зрения, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, ограничение полей зрения, диплопия, сухость глаз, ухудшение слуха, средний отит, гиперакузия, звон в ушах, боль в ушах, глухота, вертиго.
Дыхательная система: одышка, кашель, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, заложенность носа, синусит, бронхит, пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.
Пищеварительная система: тошнота, запор, рвота, стоматит, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, анорексия, сухость слизистых оболочек полости рта, вздутие живота, снижение массы тела, недержание кала, желудочно-кишечное расстройство, повышение массы тела, изменение цвета языка, гастроэнтерит, нарушения со стороны зубов, геморрой, гепатотоксичность, холестаз, гепатит, печеночная недостаточность (включая летальный исход).
Кожа и подкожные ткани: сыпь, алопеция, дерматит, эритема, сухость кожи, зуд кожи, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, реакции фотосенсибилизации, эксфолиация, нарушение пигментации, повышенная потливость, мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.
Скелетно-мышечная и соединительная ткань: мышечная слабость, миопатия, артралгия, боль в спине, миалгия, мышечно-скелетные боли.
Мочеполовая система: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия, импотенция, вагинальное кровотечение, аменорея, меноррагия, вагинит, боли в грудных железах.
Лабораторные и инструментальные данные: увеличение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, ферментов печени, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипокалиемия.
Прочие: синдром Кушинга, усталость, лихорадка, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек), лучевое поражение, отек лица, покраснение, ухудшение состояния, приливы, озноб, метастатические злокачественные новообразования (включая миелолейкоз), жажда, недомогание, реакции в месте инфузии (раздражение, боль, зуд, отек, ощущение тепла, эритемы, гематомы).

Взаимодействие темозоломида с другими веществами

Вальпроевая кислота снижает клиренс темозоломида.
Совместное использование препаратов, которые угнетают костный мозг, повышают риск развития миелосупрессии.
Совместное использование темозоломида с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместное использование темозоломида с прохлорперазином, дексаметазоном, фенитоином, ондансетроном, карбамазепином, фенобарбиталом, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов не изменяет клиренс темозоломида.
Исследований, которые были бы направлены на выяснение воздействия темозоломида на выведение и метаболизм других лекарственных средств, не проводилось. Так как темозоломид слабо связывается с белками плазмы и не метаболизируется в печени, то его воздействие на фармакокинетику других препаратов маловероятно.

Передозировка

При передозировке темозоломидом развиваются гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения), которая отмечается при использовании любой дозы, но более выражено при применении в более высоких дозах, угнетение кроветворения (в том числе осложненное инфекцией), в некоторых случаях продолжительное и выраженное, с летальным исходом. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились пирексия, панцитопения, полиорганная недостаточность, летальный исход.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия; гематологический контроль. Антидот к темозоломиду не известен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом темозоломид