Описание действующего вещества Силодозин/ Silodosinum.

Формула: C25H32F3N3O4, химическое название: 1-(3-гидроксипропил)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-трифлуороэтокси)фенокси]этил}амино)пропис]индолин-7-карбоксамид.
Фармакологическая группа: вегетотропные средства/ адренолитические средства/ альфа-адреноблокаторы; органотропные средства/ средства, регулирующие функцию органов мочеполовой системы и репродукцию/ средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики.
Фармакологическое действие: альфа-адренолитическое, антидизурическое.

Фармакологические свойства

Силодозин является высокоизбирательным конкурентным антагонистом альфа1А-адренорецепторов, располагающихся в основном в предстательной железе, капсуле предстательной железы, тканях шейки и дна мочевого пузыря, простатической части мочеиспускательного канала. Блокируя альфа1А-адренорецепторы, силодозин снижает тонус гладких мышц в этих тканях, в результате чего улучшается отток мочи из мочевого пузыря. Также уменьшаются симптомы раздражения и обструкции, которые связаны с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В исследованиях in vitro установлено, что сродство силодозина к альфа1A-адренорецепторам в 162 раза выше его способности взаимодействовать с альфа1B-адренорецепторами, располагающимися в гладкой мускулатуре сосудов. Поэтому силодозин не вызывает клинически значимого снижения артериального давления у пациентов, которые исходно имеют нормальное артериальное давление.
После приема внутрь силодозин хорошо всасывается. Абсорбция силодозина пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность силодозина составляет примерно 32 %. Пища снижает максимальную концентрацию приблизительно на 30 %, увеличивает время ее достижения приблизительно до 1 часа и оказывает минимальное действие на площадь под кривой концентрация — время. При приеме внутрь 8 мг силодозина один раз в сутки сразу после завтрака в течение 1 недели отмечены следующие параметры фармакокинетики: максимальная концентрация — 36 — 138 нг/мл, время достижения максимальной концентрации — примерно 2,5 часа (от 1 до 3 часов), площадь под кривой концентрация — время — 147 — 719 нг•ч/мл. С белками плазмы силодозин связывается на 96,6 %. Объем распределения силодозина составляет 0,81 л/кг. Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (при участии UGT287), с участием альдегиддегидрогеназы и алкогольдегидрогеназы, окислительных путей, главным образом при участии CYP3А4. Основным активным метаболитом в сыворотке крови является карбамоилглюкуронид (KMD-3213G), который достигает сывороточной концентрации в 4 раза больше, чем силодозин. Карбамоилглюкуронид с белками плазмы связывается на 91 %. Силодозин не индуцирует и не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. 54,9 % силодозина выводится через кишечник, 33,5 % — через почки. Клиренс силодозина составляет примерно 0,28 л/ч/кг. Силодозин выводится главным образом в виде метаболитов. В неизмененном виде с мочой силодозин выводится в очень малом количестве. Конечный период полувыведения силодозина и его активного метаболита составляет соответственно 11 и 18 часов.
У пациентов с нарушением функционального состояния печени средней степени тяжести (7 — 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), фармакокинетика силодозина значимо не меняется. Фармакокинетику силодозина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 — 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов со средней почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 50 мл/мин) рекомендуется снижение начальной дозы (4 мг). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не рекомендуется назначение силодозина.
Использование силодозина не оценивалось у пациентов до 18 лет.
Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста; у пациентов старше 75 лет клиренс силодозина не меняется.

Показания

Симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Способ применения силодозина и дозы

Силодозин принимается внутрь. Рекомендуемая доза составляет 8 мг однократно, одновременно с приемом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток, препарат проглатывают капсулу целиком, запивая стаканом воды.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 — 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина 30 — 50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать начальную дозу по 4 мг в сутки, при хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 8 мг в сутки. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не рекомендуется назначение силодозина.
Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
У пациентов пожилого возраста при нормальном функциональном состоянии почек коррекции дозы не требуется.
Как и при использовании других альфа1-адреноблокаторов при терапии силодозином могут наблюдаться снижение артериального давления и ортостатическая гипотензия. Не рекомендуется принимать силодозин больным с ортостатической гипотензией в анамнезе. При появлении первых признаков ортостатической гипотензии (слабость, головокружение) пациент должен лечь или сесть и оставаться в этом положении, пока симптомы ортостатической гипотензии не пройдут.
Так как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественное новообразование предстательной железы имеют схожие симптомы и могут развиваться вместе, то перед назначением силодозина пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы следует провести обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы. Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение концентрации простатического специфического антигена должны быть выполнены до начала терапии и через регулярные промежутки времени после него.
Силодозина может уменьшать выделяемое количество семенной жидкости во время оргазма, что может отразиться на мужской фертильности. После прекращения приема силодозина этот эффект исчезает.
У пациентов, которые принимали или принимают альфа1-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может развиться интраоперационный синдром «дряблой» радужки, который может привести к операционным осложнениям. Не рекомендуется начинать прием силодозина больными, у которых запланирована операция по поводу катаракты. За 1 — 2 недели до такой операции рекомендуется прекращение приема альфа1-адреноблокаторов, но еще не установлены преимущества и длительность прекращения лечения до операции по удалению катаракты. Перед операцией офтальмологи и хирурги должны учитывать — принимают или принимали силодозин пациенты, у которых запланирована такая операция, чтобы принять соответствующие меры по ведению и контролю интраоперационного синдрома «дряблой» радужки.
Исследований о влияния силодозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентов необходимо информировать о возможных симптомах, которые связаны с ортостатической гипотензией, а при их возникновении воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (недостаточно клинических данных), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), возраст до 18 лет, период лактации, беременность.

Ограничения к применению

Легкая и умеренная почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Силодозин предназначен только для мужчин. Использование силодозина противопоказано во время беременности и в период лактации (кормления грудью).

Побочные действия силодозина

Иммунная система: аллергические реакции, ангионевротический отек языка, лица, гортани.
Нервная система и органы чувств: головокружение, потеря сознания, снижение либидо, синкопе, интраоперационный синдром «дряблой» радужки во время операций по поводу катаракты.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, обморок, снижение артериального давления.
Дыхательная система: заложенность носа.
Пищеварительная система: диарея, тошнота, сухость во рту, отклонение от нормы показателей функционального состояния печени.
Кожные покровы: сыпь, крапивница, кожный зуд, лекарственный дерматит.
Мочеполовая система: анэякуляция, снижение либидо, ретроградная эякуляция, эректильная дисфункция.

Взаимодействие силодозина с другими веществами

Не рекомендуется совместный прием силодозина и других антагонистов альфа-адренорецепторов, так как нет достаточной информации о безопасности совместного приема этих препаратов.
Силодозин активно метаболизируется, в основном при участии CYP3A4, UGT2B7 и алкогольдегидрогеназы. Также силодозин является субстратом Р-гликопротеина. Вещества, индуцирующие или ингибирующие эти переносчики и ферменты, могут оказывать влияние на концентрацию силодозина и его активного метаболита в сыворотке крови.
При совместном использовании силодозина и дилтиазема, который является умеренным ингибитором CYP3A4, происходит увеличение площади под кривой концентрация — время силодозина примерно на 30 %, но на значения периода полувыведения и максимальной концентрации влияния не отмечено. Данное изменение клинически важным не является, поэтому коррекции дозы не требуется.
Не рекомендуется совместное использование силодозина с итраконазолом, ритонавиром и другими препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4.
Не рекомендуется совместное использование силодозина с кетоконазолом, который является сильным ингибитором CYP3A4; при совместном использовании силодозина и кетоконазола максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация — время силодозина увеличивались соответственно в 3,7 и 3,1 раз.
При совместном приеме силодозина 8 мг один раз в день и дигоксина не было отмечено существенного действия на плато концентраций дигоксина, субстрата Р-гликопротеина.
Между силодозином и максимальной дозой силденафила, тадалафила, которые являются ингибиторами фосфодиэтеразы-5, наблюдалось минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В исследованиях при совместном использовании силодозина со 100 мг силденафила или 20 мг тадалафила клинически незначимо снижалось среднее систолическое и диастолическое артериальное давление, которое оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса в положении лежа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 0 и 10 мм ртутного столба (для диастолического артериального давления) и между 5 и 15 мм ртутного столба (для систолического артериального давления). Состояние пациентов, которые совместно принимают силодозин с силденафилом или тадалафилом, должно контролироваться на возможное развитие нежелательных реакций.
Необходимо принимать меры предосторожности при совместном применении силодозина с гипотензивными препаратами (средства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и другие); состояние пациентов должно контролироваться на возможное развитие нежелательных реакций.

Передозировка

Силодозин оценивался в дозе до 48 мг в день у здоровых мужчин, нежелательной дозозависимой реакцией была постуральная гипотензия.
При передозировке силодозином, при недавнем приеме внутрь, возможно промывание желудка или инициация рвоты, прием активированного угла; при гипотензии необходимы меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы. Так как силодозин в высокой степени связывается с плазменными белками (96,6 %), то маловероятно, что диализ будет эффективным.

Торговые названия препаратов с действующим веществом силодозин