Описание действующего вещества Алпростадил/ Alprostadil.

Формула: C20H34O5, химическое название: (11альфа,13E,15S)-11,15-Дигидрокси-9-оксопрост-13-ен-1-овая кислота (и в виде комплекса с альфа-циклодекстрином клатратом).
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ вазодилататоры; органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции; органотропные средства/ средства, регулирующие функцию органов мочеполовой системы и репродукцию/ регуляторы потенции; интермедианты/ простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты; гематотропные средства/ антиагреганты.
Фармакологическое действие: антиагрегационное, сосудорасширяющее.

Фармакологические свойства

Алпростадил имеет широкий спектр фармакологического действия. Наиболее значимыми эффектами алпростадила являются подавление агрегации тромбоцитов, вазодилатация, стимуляция гладкой мускулатуры матки, кишечника и прочих гладкомышечных органов. Алпростадил увеличивает периферический кровоток, улучшает микроциркуляцию, оказывает вазопротективное действие. При системном использовании алпростадил расслабляет гладкомышечные волокна стенки сосудов, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, оказывает сосудорасширяющее действие, снижает артериальное давление. При этом отмечается рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Алпростадил способствует увеличению эластичности эритроцитов, снижает активность нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов, увеличивает фибринолитическую активность крови. К действию алпростадила высокую чувствительность имеют гладкомышечные клетки артериального протока, это позволяет использовать препарат у новорожденных детей с врожденными ductus-зависимыми пороками сердца, в том числе при атрезии трехстворчатого клапана, легочной артерии, митральной атрезии, тетраде Фалло. Алпростадил используют для паллиативной терапии до проведения хирургической вмешательства. Применение алпростадила позволяет поддерживать в открытом состоянии артериальный проток, это делает лучше оксигенацию и кровообращение. Использование алпростадила в данной ситуации в основном является кратковременной мерой, но в некоторых случаях (когда оперативное вмешательство отложено) может потребоваться продолжительное лечение (до нескольких месяцев). При терапии нарушений эрекции действие алпростадила связано с угнетением в тканях полового члена альфа1-адренергической передачи и расслабляющим действием на гладкие мышцы кавернозных тел. Расслабление трабекулярной гладких мышц кавернозных тел и расширение кавернозных артерий ведет к дилатации лакунарных пространств и быстрому притоку крови в пещеристых телах; через сосуды, которые расположены под белочной оболочкой, затрудняется венозный отток и развивается эрекция (так называемый корпоральный веноокклюзионный механизм). После интракавернозного введения данный эффект развивается в течение 5 – 10 минут и сохраняется 1 – 3 часа. Алпростадил метаболизируется быстро, период полувыведения равен примерно 10 секунд. При введении внутривенно около 80% (до 70 – 90% у взрослого здорового человека при одном прохождении) циркулирующего препарата метаболизируется во время первого прохождения через легкие, в основном путем омега- и бета-окисления. В результате образуется метаболиты: 13,14-дигидро-ПГЕ1, 15-кето-ПГЕ1, 13,14-дигидро,15-оксо-ПГЕ1. Метаболиты по сравнению с алпростадилом имеют более низкий биологический эффект. Выводятся метаболиты алпростадила в основном почками (в течение суток около 90% введенной дозы), остальная часть выводится с фекалиями. Появления неметаболизированного алпростадила в моче отмечено не было, также нет данных о задержке в тканях алпростадила или его метаболитов. При введении внутрикавернозно 20 мкг алпростадила средние уровни в периферической крови через полчаса и один час после инъекции (соответственно 89 и 102 пг/мл) не были намного больше исходной концентрации эндогенного простагландина Е1 (96 пг/мл), в то время как содержание13,14-дигидро,15-оксо-ПГЕ1 (основной циркулирующий метаболит алпростадила) в периферической крови повышалось (максимальная концентрация достигалась через полчаса) и возвращалось к исходному через 1 час после введения. С белками плазмы алпростадил связывается, в основном с альбумином (81%) и с фракцией IV-4 альфа-глобулина (55%). Значимого связывания алпростадила с лейкоцитами или эритроцитами отмечено не было. При поступлении алпростадила в системный кровоток при внутрикавернозном введении, препарат очень быстро метаболизируется, в основном в легких.

Показания

Лиофилизат/концентрат для приготовления раствора для инфузий: хроническая облитерирующая патология периферических артерий 3 – 4 стадии (по классификации Фонтейна), которая сопровождается трофическими изменениями или болями в состоянии покоя; атеросклероз артерий конечностей; облитерирующий эндартериит с тяжелой перемежающейся хромотой (если хирургическое лечение не показано); диабетическая ангиопатия; синдром Рейно с трофическими нарушениями; облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера); васкулит; судороги икроножных мышц; нарушения периферического кровообращения вследствие повреждающего действия физических факторов, в особенности сверхпредельной вибрации; системная склеродермия; у новорожденных врожденные ductus-зависимые пороки сердца (для временного поддержания работы артериального протока до проведения хирургического лечения), включая митральную атрезию, атрезию трехстворчатого клапана, легочной артерии, тетраду Фалло.
Лиофилизат для приготовления раствора для введения внутрикавернозно: при диагностике нарушений эректильной функции для проведения фармакологической пробы; эректильная дисфункция сосудистой, психогенной, нейрогенной или смешанной этиологии.

Способ применения алпростадила и дозы

Алпростадил вводится внутривенно, внутриартериально, интракавернозно. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от используемой лекарственной формы и показаний.
Не смешивать алпростадил с растворами других препаратов. Необходимо соблюдать строгое соответствие лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его использования. Алпростадил для инфузий могут использовать только врачи, которые имеют опыт аналогичного применения и знакомы с современными методами постоянного контроля состояния системы кровообращения и имеют для этого соответствующее оборудование. Во время терапии необходим контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления, свертывания крови (при совместном лечении препаратами, влияющими на свертывающую систему крови, или при нарушениях свертывающей системы крови) и биохимических показателей. Пациенты с ишемической болезнью сердца, а также больные с почечной дисфункцией (плазменный креатинин более 1,5 мг/дл) и периферическими отеками должны находиться в стационаре под наблюдением при лечении алпростадилом и еще в течение 24 часов после его прекращения. Чтобы избежать развитие гипергидратации у больных с почечной недостаточностью, по возможности объем введенной жидкости должен быть не больше 50 – 100 мл/сут. Обязателен динамический контроль состояния больного: частота сердечных сокращений, артериальное давление, при необходимости — контроль баланса жидкости, массы тела, проведение эхокардиографического исследования или измерение центрального венозного давления. Обычно флебит (проксимальнее места введения) не является причиной для отмены лечения, через несколько часов после изменения места введения или прекращения инфузии препарата признаки воспаления исчезают; специфическая терапия в таких случаях не требуется. Снизить частоту проявления данной побочной реакции позволяет катетеризация центральной вены. Так как имеется риск развития у новорожденных детей апноэ, то использовать алпростадил следует в учреждениях, которые имеют квалифицированный персонал и оборудование, которое необходимо для обеспечения интенсивного ухода за детьми, под постоянным мониторингом артериального давления, при наличии условий для немедленного проведения искусственной вентиляции легких. Наиболее часто апноэ наблюдается у новорожденных, которые имеют массу тела при рождении меньше 2 кг, и обычно развивается в течение первого часа введения препарата. Использование алпростадила у новорожденных может стать причиной обструкции отверстия привратника желудка. По-видимому, этот эффект зависит от продолжительности лечения и кумулятивной дозы препарата. Новорожденные, которые получают алпростадил более 120 часов в рекомендуемых дозах, должны тщательно наблюдаться. При терапии эректильной дисфункции до начала приема алпростадила необходимо провести диагностику причин нарушения эрекции, поддающихся лечению. Установление дозы нужно проводить индивидуально у каждого пациента, под контролем врача, с контролем продолжительности эрекций и состояния системы кровообращения. Для уменьшения риска развития приапизма или длительной эрекции при установлении дозы нужно увеличивать ее медленно, до достижения минимальной эффективной дозы (эрекция продолжительностью не больше 1 часа и достаточная, чтобы осуществить половой акт). При подборе дозы больной должен находиться под контролем врача до тех пор, пока не исчезнет эрекция. Если первая доза неэффективна, то вторая, более высокая, должна быть введена не раньше, чем через 1 час после первой. Интервал между дозами при наличии ответа должен быть не меньше 1 дня. Самоинъекции пациентам могут быть назначены только после освоения ее техники и проведения подробного инструктажа пациента. Терапию начинают с дозы, которую подобрал врач. Пациенту рекомендовано каждые 3 месяца посещать лечащего врача для оценки безопасности и эффективности терапии и, если необходимо, для коррекции дозы. Пациента необходимо предупредить, что при терапии он должен сообщать врачу о всех случаях эрекции, которая длилась больше 4 часов. Несвоевременная коррекция приапизма может привести к долговременной потере потенции и необратимому повреждению тканей полового члена. Для совместного использования с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции алпростадил не предназначен.

Противопоказания к применению

Лиофилизат/концентрат для приготовления раствора для инфузий: гиперчувствительность, кормление грудью, беременность; в неонаталогии: респираторный дистресс-синдром, угнетение функции дыхания, состояние спонтанного стойко-открытого артериального протока.
Лиофилизат для приготовления раствора для введения внутрикавернозно: гиперчувствительность, анатомические деформации полового члена (кавернозный фиброз, ангуляция, болезнь Пейрони), предрасположенность к длительной эрекции (множественная миелома, серповидно-клеточная анемия, в том числе и при подозрении, лейкемия и другие), гипоспадия, стриктура мочеиспускательного канала, возраст до 18 лет и более 75 лет (нет опыта использования алпростадила у данных групп пациентов), наличие имплантата полового члена, мужчинам, которым половая жизнь не рекомендуется или противопоказана.

Ограничения к применению

Лиофилизат/концентрат для приготовления раствора для инфузий: нестабильная или тяжелая форма стенокардии; подострый и острый инфаркт миокарда, включая перенесенный в течение последних 6 месяцев; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность (особое внимание необходимо уделить контролю нагрузки объемом раствора-носителя), артериальная гипотензия, инфильтративные изменения или отек легких, печеночная недостаточность (включая и наличие ее в анамнезе), бронхообструктивный синдром тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности; состояния, которые характеризуются повышенным риском развития кровотечений (тяжелые поражения сосудов головного мозга, язвенная болезнь, обширная травма, пролиферативная ретинопатия со склонностью к кровотечениям и другие); сахарный диабет типа 1, в особенности при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста); гемодиализ (терапию необходимо проводить в постдиализном периоде); сопутствующее лечение антикоагулянтами или сосудорасширяющими препаратами; в неонаталогии: артериальная гипотензия, брадипноэ, гипертермия или тахикардия.
Лиофилизат для приготовления раствора для введения внутрикавернозно: полицитемия, тромбоцитопения, венозный тромбоз (включая и предрасположенность к нему), баланит, повышенная вязкость крови, уретрит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование алпростадила противопоказано при беременности и в период кормления грудью.

Побочные действия алпростадила

При инфузионном использовании.
Нервная система и органы чувств: головокружение, головная боль, парестезия, повышенная утомляемость, судорожный синдром, чувство недомогания, нарушение чувствительности слизистых и кожи, психоз, спутанность сознания;
сердечно-сосудистая системы и кровь: снижение артериального давления, кардиалгия, тахикардия, нарушения сердечного ритма, покраснение кожных покровов, атриовентрикулярная блокада, углубление или развитие сердечной недостаточности, лейкоцитоз или лейкопения;
система дыхания: одышка, острый отек легких, респираторный дистресс-синдром;
система пищеварения: дискомфорт в эпигастральной области, диарея, тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз, рвота, гипербилирубинемия;
мочеполовая система: гематурия, почечная недостаточность;
опорно-двигательный аппарат: артралгия; при продолжительном непрерывном использовании (более 4 недель) — обратимый гиперостоз трубчатых костей; аллергические реакции: крапивница, кожные высыпания, зуд;
прочие: гипертермия, повышенное потоотделение, отечность конечности, в вену которой проводится инфузия, озноб, повышение титра С-реактивного белка;
реакции в месте введения: отек, боль, эритема, флебит проксимальнее места внутривенного введения, нарушение чувствительности.
Очень редко (до 1% случаев): острая сердечная недостаточность, шок, гипербилирубинемия, сонливость, кровотечение, брадипноэ, тахипноэ, снижение функции дыхания, анурия, гипогликемия, нарушение функции почек, фибрилляция желудочков сердца, наджелудочковая аритмия, атрио-вентрикулярная блокада II степени, напряжение мышц шеи, гипотермия, повышенная раздражительность, гиперкапния, гематурия, гиперемия кожных покровов, перитонеальные симптомы, гиперкалиемия, тахифилаксия, анемия, тромбоцитопения.
У новорожденных: повышенная температура, апноэ, гиперемия кожных покровов, снижение артериального давления, брадикардия, тахикардия, судороги, диарея, остановка сердца, сепсис, отеки, гипокалиемия, ДВС-синдром, кровоизлияние в мозг, гипотермия, чрезмерное разгибание шеи, нервное возбуждение, застойная сердечная недостаточность, вялость, атриовентрикулярная блокада II степени, фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, брадипноэ, гиперкапния, стридор, угнетение дыхания, регургитация желудочного содержимого, тахипноэ, гипербилирубинемия, кровотечение, анемия, тромбоцитопения, гематурия, анурия, перитонеальные симптомы, гиперкалиемия, гипогликемия, при продолжительном курсе терапии (в течение нескольких недель) сообщалось о гиперостозе в костях нижних конечностей.
При введении интракавернозно
Местные реакции: чрезмерно длительная эрекция (до 4 – 6 часов), боль в половом члене, гематома и экхимоз в месте инъекции (при неправильной технике введения), болезнь Пейрони и образование фиброзных узелков, высыпания на половом члене, отек полового члена, приапизм, геморрагии в месте инъекции, баланит, воспаление, отек и зуд в месте инъекции, пенильные расстройства, кровотечение из уретры, ощущение жара в половом члене, грибковая инфекция, онемение, раздражение, фимоз, повышенная чувствительность, сыпь, венозный сброс, эритема, нарушение эякуляции, болезненная эрекция.
Системные эффекты (редко): отек и боль тестикул и мошонки, недержание мочи, учащение мочеиспускания, колебания артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения, суправентрикулярная экстрасистолия, усталость, гипестезия, головная боль, отечность ног, тошнота, гипергидроз, сухость во рту, судороги икроножных мышц, повышение уровня сывороточного креатинина, слабость в ягодицах, мидриаз, локализованная боль (в ягодицах, в груди, в области таза, в половых органах, ногах, животе), гриппоподобный синдром.

Взаимодействие алпростадила с другими веществами

Алпростадил фармацевтически несовместим с растворами других препаратов. При введении интракавернозно одновременное использование с диуретиками, гипотензивными препаратами, нестероидными противовоспалительными средствами, пероральными гипогликемическими препаратами и инсулином на безопасность и эффективность алпростадила не влияет. Алпростадил при инфузионном введении: может усиливать эффект вазодилататоров, гипотензивных препаратов и антиангинальных средств; совместное использование алпростадила у больных, которые принимают препараты, препятствующие свертыванию крови (антиагреганты, антикоагулянты) может повысить риск развития кровотечений; в сочетании с тромболитиками, цефоперазоном, цефамандолом, цефотетаном — повышается риск развития кровотечения; симпатомиметики (норэпинефрин, эпинефрин) — уменьшают вазодилатирующий эффект алпростадила; нужно учитывать и то, что взаимодействие возможно, если указанные выше препараты использовались незадолго до того, как было начато введение алпростадила.

Передозировка

Лиофилизат/концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Симптомы: гиперемия кожных покровов, снижение артериального давления, слабость; у новорожденных (дополнительно): брадикардия, апноэ. Необходимо: прекращение или замедление инфузии, симптоматическое лечение; при развитии у новорожденных признаков угнетения дыхательного центра показана искусственная вентиляция легких.
Лиофилизат для приготовления раствора для введения внутрикавернозно.
Симптомы: приапизм или/и продолжительная эрекция, боль в половом члене, необратимое ухудшение эректильной функции. Лечение: если эрекция длится меньше 6 часов, то нужен врачебный контроль, так как часто развивается спонтанная регрессия; если более 6 часов, то необходимо проведение интракавернозное введение адреномиметиков (эпинефрин, эфедрин, фенилэфрин), выполнение аспирации из кавернозных тел крови или, если необходимо, проведение хирургического лечения.

Торговые названия препаратов с действующим веществом алпростадил