ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ГИДРОКСИКАРБАМИД МЕДАК

Регистрационный номер: П N016025/01-210817
Торговое наименование: Гидроксикарбамид медак
Международное непатентованное наименование: гидроксикарбамид
Лекарственная форма: капсулы

Состав
Каждая капсула содержит:
Активное вещество: гидроксикарбамид 500 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 25 мг, кальция цитрат 25 мг, динатрия цитрат 50 мг, магния стеарат 6 мг;
Оболочка капсулы содержит: желатин 98 мг, титана диоксид (Е 171) 2 мг.

Описание
Твердые желатиновые капсулы № 0 с белыми непрозрачными корпусом и крышечкой, заполненные порошком почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код АТХ: L01XX05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Гидроксикарбамид является фазоспецифичным цитостатическими препаратом (антиметаболит, по некоторым данным — алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла. Блокирует рост клеток в интерфазе G1-S, что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клеток в фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы — рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 2 часов после приема внутрь. Данные о влиянии приема пищи на всасываемость препарата отсутствуют. Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10-20 %, в асцитической жидкости — 15-50 % от концентрации в плазме крови. Гидроксикарбамид накапливается в лейкоцитах и эритроцитах. Период полувыведения — 3-4 часа. Частично метаболизируется в печени и почках. 80 % гидроксимочевины в течение 12 часов выводится с мочой, при этом 50 % в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 часа в плазме не определяется.

Показания к применению

— Резистентный хронический миелолейкоз.
— Истинная полицитемия (эритремия) с высоким риском тромбоэмболических осложнений.
— Эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений.
— Остеомиелофиброз
— Меланома
— Злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией)
— Рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией)

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду или другим компонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Лейкопения ниже 2,5х10^9/л, тромбоцитопения ниже 100х10^9/л.
Возраст до 18 лет.

С осторожностью

Предшествующая радио- или химиотерапия; печеночная и/или почечная недостаточность, анемия (должна быть скорригирована перед началом лечения), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Применение гидроксикарбамида в период беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста необходимо начать использовать эффективные контрацептивные средства до начала лечения гидроксикарбамидом и продолжать их использование в течение всего периода лечения.
При наступлении беременности на фоне лечения гидроксикарбамидом необходимо обратиться в генетическую консультацию. Гидроксикарбамид проникает через плацентарный барьер.
Период грудного вскармливания
Так как гидроксикарбамид проникает в грудное молоко, при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения гидроксикарбамидом.

Способ применения и дозы

При выборе режима терапии и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Препарат применяют внутрь, не разжевывая, запивая стаканом воды. При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, высыпать содержимое в стакан воды и немедленно выпить. При этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора.
Во время лечения препаратом следует принимать достаточно большое количество жидкости.
Резистентный хронический миелолейкоз
Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг массы тела ежедневно один раз в день.
Оценку эффективности препарата проводят после 6 недель лечения. При приемлемом клиническом ответе терапию можно продолжать неограниченно долго. Лечение следует приостановить, если количество лейкоцитов менее 2,5х10^9/л или количество тромбоцитов менее 100х10^9/л. Через 3 дня повторно проводят анализ крови. Лечение возобновляют после восстановления данных показателей до приемлемых значений (см выше). Обычно восстановление данных показателей происходит достаточно быстро, в противном случае при совместном применении гидроксикарбамида с лучевой терапией последняя может быть также приостановлена.
Развитие анемии, даже тяжелой, не требует прерывания курса лечения при условии адекватной терапии (трансфузия эритроцитарной массы).
Истинная полицитемия (эритремия) с высоким риском тромбоэмболических осложнений
Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу подбирают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит ниже 45 %, а число тромбоцитов — ниже 400х10^9/л. У большинства пациентов удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 до 1000 мг.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется возможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитов или до появления резистентности или непереносимости препарата.
Эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений
Обычно назначают препарат в начальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает число тромбоцитов на уровне ниже 600х10^9/л, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4х10^9/л.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется возможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитов или до появления резистентности или непереносимости препарата.
Остеомиелофиброз
Начальная суточная доза обычно составляет от 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает количество лейкоцитов не ниже 4х10^9/л и количество тромбоцитов не ниже 100х10^9/л.
Меланома, солидные опухоли
Прерывистая терапия — 80 мг/кг один раз в день каждые три дня (6-7 доз).
Непрерывная терапия — 20-30 мг/кг ежедневно один раз в день в течение 3 недель.
Злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией), рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией)
80 мг/кг один раз в день, каждый третий день в комбинации с лучевой терапией.
Лечение препаратом начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время ее проведения. После лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченного времени при тщательном наблюдении за пациентом и при отсутствии у него необычных или тяжелых токсических реакций.
Пациенты с нарушением функции печени
Указания по коррекции доз у этой группы пациентов отсутствуют. У пациентов с нарушением функции печени следует проводить тщательный мониторинг показателей крови.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку гидроксикарбамид выводится преимущественно через почки, при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек необходимо снижение дозы.
Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) препарат обычно назначают в дозе 15 мг/кг. Пациентам в терминальной стадии почечной недостаточности препарат назначают в дозе 15 мг/кг дважды, с интервалом в 7 дней между приемами: первый раз — по окончании 4-часового сеанса гемодиализа, второй раз — перед проведением сеанса гемодиализа.
Пожилые пациенты
Поскольку у пожилых пациентов вероятность развития побочных эффектов при применении гидроксикарбамида выше, чем у пациентов молодого возраста, рекомендованная доза для пациентов этой группы не должна превышать 60 мг/кг в сутки.

Побочное действие

Приведенные ниже побочные реакции представлены в соответствии с классификацией по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, угнетение функции костного мозга, мегалобластоз; нечасто — анемия, тромбоцитопения.
Нарушения психики: редко — галлюцинации.
Со стороны нервной системы: нечасто — периферическая нейропатия*, редко — головная боль, головокружение, дезориентация, судороги, частота неизвестна — сонливость при приеме высоких доз.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея или запор; нечасто — панкреатит*, иногда с летальным исходом, стоматит, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатотоксичность*, повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, редко — синдром распада опухоли, частота неизвестна — гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожные язвы (особенно нижних конечностей); нечасто — эритема лица, ладонно-подошвенный синдром, макулезно-папулезные высыпания, актинический кератоз, рак кожи (сквамозно-клеточная и базально-клеточная карцинома); редко — алопеция; очень редко — схожие с дерматомиозитом изменения кожи, гиперпигментация или атрофия кожи и ногтей, кожный зуд, фиолетовые папулы, шелушение кожи, кожный васкулит, гангрена.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — транзиторные нарушения функции почечных канальцев, сопровождаемые повышением концентрации мочевой кислоты, мочевины и креатинина в плазме крови; редко — дизурия; очень редко — почечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — острые реакции, включающие диффузные инфильтраты в легких, лихорадку, одышку, аллергический альвеолит; очень редко — фиброз легких.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — азооспермия, олигоспермия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — озноб, чувство недомогания, лекарственная лихорадка.
* Данные реакции отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно получающих антиретровирусную терапию, в частности диданозин и ставудин.

Передозировка

У пациентов, получающих гидроксикарбамид в дозах, в несколько раз превышающих рекомендуемые, могут развиваться тяжелые реакции со стороны кожных покровов и слизистых оболочек.
Симптомы: боль, фиолетовая эритема, отек ладоней и стоп, гиперкератоз кистей и стоп, интенсивная гиперпигментация кожного покрова, стоматит.
Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, мониторинг системы кроветворения. При необходимости — проведение гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении препарата с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может возрастать степень подавления функции костного мозга, также возможно увеличение частоты развития других побочных эффектов.
В исследованиях in vitro отмечено, что при одновременном применении гидроксикарбамида и цитарабина повышается цитотоксический эффект последнего.
Если в ходе комбинированной терапии отмечаются тяжелые диспепсия, тошнота, рвота или анорексия, их обычно удается купировать прерыванием приема гидроксикарбамида.
Болезненность и дискомфорт слизистых оболочек в месте облучения (мукозит) можно облегчить применением местных анестетиков и приемом анальгезирующих препаратов внутрь. При тяжелом мукозите терапию гидроксикарбамидом временно прекращают; в очень тяжелых случаях приостанавливают также лучевую терапию.
Гидроксикарбамид может вызывать увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, поэтому при совместном применении может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма. Урикозурические средства увеличивают риск развития нефропатии.
Гидроксикарбамид может усиливать антиретровирусную активность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), таких как диданозин и ставудин. Гидроксикарбамид ингибирует синтез ДНК и репликацию вируса иммунодефицита человека посредством уменьшения внутриклеточных деоксинуклеотидов. Гидроксикарбамид также может усиливать побочные эффекты данной группы препаратов, такие как гепатотоксичность, панкреатит и периферическая нейропатия.
Отмечены случаи ложноположительных результатов анализов при определении мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты в результате взаимодействия гидроксикарбамида с ферментами (уреазой, уриказой, лактатдегидрогеназой).
При совместном применении с живыми вакцинами повышен риск развития вакциноассоциированных инфекций со смертельным исходом. Применение живых вакцин не рекомендовано у пациентов со сниженным иммунитетом.

Особые указания

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Перед каждым курсом и периодически во время лечения препаратом необходимо контролировать функцию костного мозга, почек и печени. Клинический анализ крови, включающий определение гемоглобина, развернутой лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, следует проводить регулярно не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. Лечение назначают только в том случае, если содержание лейкоцитов превышает 2,5х10^9/л, а тромбоцитов — 100х10^9/л. Если в ходе лечения выявлено, что содержание лейкоцитов в крови менее 2,5х10^9/л или тромбоцитов менее 100х10^9/л, лечение следует приостановить до нормализации гематологических показателей.
Анемия не является противопоказанием для лечения препаратом. Тяжелая форма анемии должна быть скомпенсирована до начала лечения препаратом.
Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже, и совсем редко без предшествующей лейкопении. Анемию, даже в тяжелой форме, купируют без прерывания лечения. Миелосупрессия наиболее вероятна у пациентов после недавней предшествующей лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавней лучевой или химиотерапии препарат следует применять с осторожностью из-за возможного обострения постлучевой эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазии костного мозга, диспепсии и язвенных поражений желудочно-кишечного тракта).
При развитии тяжелых побочных явлений со стороны органов пищеварения (таких как тошнота, рвота, анорексия) терапию гидроксикарбамидом обычно приостанавливают. В случае появления боли и дискомфорта при развитии мукозита в области облучения обычно назначают местные анестетики и анальгетики внутрь. В тяжелых случаях терапию препаратом временно приостанавливают, а в очень тяжелых случаях — временно отменяют сопутствующую лучевую терапию.
На ранних стадиях лечения препаратом часто наблюдается умеренный мегалобластический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина B12 или фолиевой кислоты. В связи с тем что макроцитоз может маскировать дефицит фолиевой кислоты, рекомендуется регулярное определение фолиевой кислоты в сыворотке крови.
Гидроксикарбамид также может замедлять клиренс железа плазмы крови и снижать скорость утилизации железа эритроцитами, однако это не оказывает влияния на время жизни эритроцитов.
Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (с возможным смертельным исходом) были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимали гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными препаратами, в частности, с диданозином (со ставудином и без него). В связи с этим следует избегать совместного назначения этих препаратов с гидроксикарбамидом.
Также у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимали гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными препаратами, включая диданозин (со ставудином и без него) отмечались случаи развития периферической нейропатии, иногда тяжелые.
Во время лечения пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости.
Необходим регулярный контроль концентрации мочевой кислоты, креатинина, активности трансаминаз в плазме крови.
Может потребоваться снижение дозы препарата при нарушениях функции почек. У пациентов с нарушением функции почек и печени препарат следует применять с осторожностью.
Во время лечения препаратом у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями наблюдались кожные токсические васкулиты, включая васкулитные изъязвления и гангрену. Наиболее часто сообщалось о токсических васкулитах у пациентов, получающих или получавших в прошлом терапию интерфероном. В связи с риском развития потенциально тяжелых клинических исходов, в случае прогрессирования васкулитных изъязвлений необходимо прекратить терапию гидроксикарбамидом и назначить лечение альтернативными циторедуктивными препаратами по показаниям.
Гидроксикарбамид может вызывать болезненные изъязвления кожи нижних конечностей, которые обычно трудно поддаются лечению и требуют прекращения терапии. Как правило, отмена препарата приводит к постепенному заживлению язв в течение нескольких недель.
При длительном применении гидроксикарбамида у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, такими как истинная полицитемия и тромбоцитемия, отмечены случаи вторичных лейкозов. При этом неизвестно, что является причиной развития вторичного лейкоза: прием гидроксикарбамида или основное заболевание.
При длительном применении гидроксикарбамида наблюдались также случаи рака кожи. Следует предупредить пациентов о необходимости защищать кожу от солнечного света и самостоятельно проводить контроль состояния кожи. Во время плановых посещений врача следует контролировать состояние кожных покровов пациента с целью выявления возможных злокачественных изменений.
Вакцинация живой вирусной вакциной во время терапии гидроксикарбамидом может активировать репликацию вируса вакцины и/или развитие других вызываемых вакциной нежелательных реакций, так как естественные защитные механизмы организма могут быть подавлены вследствие применения гидроксикарбамида. Вакцинация живыми вакцинами пациента, принимающего гидроксикарбамид, может привести к развитию тяжелых инфекций. Также возможно снижение иммунного ответа на введение вакцины. Следует избегать применения живых вакцин во время терапии гидроксикарбамидом и в течение как минимум шести месяцев после окончания терапии. В случае необходимости рекомендуется проконсультироваться у специалиста.
Гидроксикарбамид не следует применять для лечения больных с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы (болезнь Лаппа) или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Пациенты детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после его окончания.
У пациентов мужского пола наблюдалась олиго- и азооспермия, иногда обратимая. В связи с этим пациентов необходимо проинформировать о возможности консервации спермы перед началом лечения гидроксикарбамидом.
Поскольку гидроксикарбамид может оказывать генотоксический эффект, пациентам, планирующим беременность после завершения терапии, рекомендуется генетическая консультация.
Препарат обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следует немедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его и выбросить.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Применение у пожилых пациентов
Поскольку у пожилых пациентов вероятность развития побочных эффектов при применении гидроксикарбамида выше, чем у пациентов молодого возраста, у пациентов данной категории может потребоваться снижение дозы препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Во время лечения гидроксикарбамидом пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и использования механизмов в связи с возможностью развития побочных реакций (таких как головокружение, нарушение ориентации, спутанность сознания), влияющих на способность концентрировать внимание и быстроту психомоторных реакций.

Форма выпуска
Капсулы 500 мг. По 10 капсул в блистере.
По 5 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения:
медак ГмбХ
Театрштрассе 6, 22880 Ведель, Германия
(Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany)

Производитель
Производитель готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка:
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ
Донауштауфер штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия
(Donaustaufer Strasse 378, 93055 Regensburg, Germany)
Производитель, осуществляющий выпускающий контроль качества:
медак ГмбХ, Германия
Театрштрассе 6, 22880 Ведель, Германия
(Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany)

Претензии от потребителей и рекламации по качеству препарата направлять по адресу:
Представитель производителя в РФ
ООО «КорФарма»
121087 Москва, ул. Барклая, д. 6, стр. 5, оф. 417
Тел.(факс) (495)-971-3291