Описание действующего вещества Торемифен/ Toremifenum.

Формула: C26H28ClNO, химическое название: (Z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин (в виде цитрата).
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.
Фармакологическое действие: противоопухолевое, антиэстрогенное.

Фармакологические свойства

Торемифен является противоопухолевым средством (антиэстроген), производное трифенилэтилена. Торемифен проникает в клетки опухоли, где, конкурентно связываясь с рецепторами эстрогенов, препятствует образованию эстрогенрецепторного комплекса (рецептор + 17-бета-эстрадиол). Торемифен ингибирует стимулируемую эстрогенами продукцию дезоксирибонуклеиновой кислоты и подавляет репликацию. Торемифен воздействует на онкогенную регуляцию, которая приводит к апоптозу раковых клеток. Торемифен индуцирует преобразование фактора роста, который замедляет онкогенез. Торемифен оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или одновременно) эффект, в зависимости от продолжительности терапии, пола, органа-мишени и прочих особенностей. Торемифен в больших дозах эффективен при недостаточном действии цитостатических и гормональных средств. На экспериментальных моделях рака торемифен в высоких дозах оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект. Так, у пациентов, которые резистентны к тамоксифену, при применении высоких доз торемифена уменьшается размер опухоли. При терапии торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение плазменного холестерина и липопротеидов низкой плотности.
Торемифен быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация достигается через 3 часа (от 2 до 5 часов). Прием пищи не оказывает действия на полноту всасывания, но может увеличить время достижения максимальной концентрации на 1,5 — 2 часа; данные изменения клинического значения не имеют. Кинетика торемифена в сыворотке крови имеет линейный характер при приеме внутрь от 11 до 680 мг в сутки. С белками плазмы (в основном образом с альбумином) торемифен связывается на 99,5 %. Равновесная концентрация при дозе 60 мг в сутки составляет 0,9 (0,6 — 1,3) мкг/мл. Равновесная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 4 — 6 недель из-за медленной элиминации. Торемифен биотрансформируется в печени путем деметилирования и гидроксилирования с участием CYP3A4, при этом образуется N-деметилторемифен, который имеет слабую противоопухолевую активность и сходный антиэстрогенный эффект in vivo. N-деметилторемифен с белками плазмы связывается более 99,9 %. В плазме крови обнаружены еще три менее значимых метаболита: 4-гидрокситоремифен, деаминогидрокситоремифен, N,N-дидеметилторемифен. Выведение торемифена имеет биэкспоненциальный характер: период полувыведения в фазе распределения составляет 4 часа (2 — 12 часов), терминальный период полувыведения равен примерно 5 дней (2 — 10 суток). Торемифен выводится в виде метаболитов, в основном кишечником с фекалиями, примерно 10% выводится с мочой в течение 7 дней. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Средний период полувыведения N-деметилторемифена составляет 11 суток (4 — 20 суток). Общий клиренс торемифена составляет 5 л/ч.
Эффект торемифена в дозах 20, 80, 300 мг (приблизительно в 5 раз выше рекомендованной дозы 60 мг) на интервал QT был оценен у здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет в двойном слепом рандомизированном исследовании. Интервал QT измеряли при равновесном состоянии торемифена (на пятый день дозирования) в течение суток. Выявлено зависимое от концентрации и дозы изменение T-волны и увеличение интервала QT на электрокардиограмме, которые предположительно вызванные N-деметилторемифеном и торемифеном. Торемифен не оказывал действия на частоту сердечных сокращений, продолжительность QRS- и PR-интервала.

Показания

Эстрогенозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузном периоде; терапия и профилактика дисгормональной гиперплазии молочной железы.
Способ применения торемифена и дозы
Торемифен принимается внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Обычная доза составляет 60 мг в сутки; препарат принимают в течение длительного периода времени; в случае необходимости (при неэффективности цитотоксического или другого эндокринного лечения) назначают до 240 мг в день (2 раза по 120 мг).
Прием торемифена отменяют при появлении признаков прогрессирования заболевания.
Перед началом терапии торемифеном необходимо провести гинекологическое обследование. Далее гинекологические обследования необходимо повторять не реже одного раза в год. Особое внимание следует уделять состоянию слизистой оболочки эндометрия.
Пациенты с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, высоким уровнем индекса массы тела (более 30) или которые получали продолжительное заместительное гормональное лечение, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в особенном и тщательном контроле.
Торемифен не рекомендуется для терапии пациентов, которые в анамнезе имеют случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.
У некоторых больных во время терапии торемифеном может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен необходимо использовать с осторожностью у пациентов (в особенности преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как удлинение интервала QT или миокардиальная ишемия, которые могут привести к увеличению риска развития желудочковой аритмии (в том числе мерцание, трепетание) и остановке сердца. При развитии симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией и возникают в течение использования торемифена, лечение следует прекратить и выполнить электрокардиографию.
Если интервал QТс более 500 мс, применять торемифен не следует.
Пациенты со стенокардией тяжелой степени, с декомпенсированной сердечной недостаточностью, с метастазами в кости в начале терапии у которых может развиться гиперкальциемия, нуждаются в тщательном контроле.
Отсутствует информации о использовании торемифена у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильным течением сахарного диабета или тяжелым общим состоянием.
Во время применения торемифена отмечались лейкопения, анемия, тромбоцитопения, поэтому при использовании торемифена необходимо контролировать число лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.
Обычно торемифен не оказывает влияния на скорость реакции, но при развитии головокружения, слабости, нарушения зрения и других симптомов, которые могут оказывать негативное действие на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управления транспортными средствами и другими механизмами), следует воздерживаться от такой деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, удлиненный интервал QT (врожденный или приобретенный), изменение сердечной проводимости, клинически значимая сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка, клинически значимая брадикардия, симптоматическая асистолия и аритмия в анамнезе, тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), нарушения электролитного баланса, нескорректированная гипомагниемия, гипокалиемия, выраженная печеночная недостаточность (в том числе в анамнезе), гиперплазия эндометрия (в том числе в анамнезе), совместный прием лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал QT, беременность, период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань), сердечная недостаточность, тяжелая стенокардия, проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT), пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование торемифена противопоказано при беременности и кормлении грудью. Торемифен рекомендован пациенткам в постменопаузальном периоде.

Побочные действия торемифена

Нервная система и органы чувств: головокружение, повышенная утомляемость, бессонница, депрессия, нарушение ориентации в пространстве, головная боль, вертиго, повышение внутриглазного давления, помутнение роговицы, катаракта.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): «приливы», тромбоэмболические эпизоды, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, увеличение интервала QT, тромбофлебит, тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Пищеварительная система: диспептические явления, тошнота, рвота, потеря аппетита, запор, повышение активности трансаминаз печени, желтуха, гепатотоксичность.
Дыхательная система: диспноэ, одышка.
Мочеполовая система: зуд в области гениталий, гипертрофия эндометрия, гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия, рак эндометрия, влагалищные выделения, маточные кровотечения.
Кожные покровы: алопеция, сыпь, зуд, усиление потоотделения.
Прочие: повышение массы тела, аллергические реакции, гиперкальциемия, чувство жара, усталость, отеки, задержка жидкости, приливы крови.

Взаимодействие торемифена с другими веществами

Лекарственные препараты, которые снижают выведение ионов кальция почками (например, тиазидные диуретики), при совместном использовании с торемифеном могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.
В исследовании у 18 здоровых добровольцев при применении торемифена (80 мг 1 раз в день) одновременно с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день) увеличивалась площадь под кривой концентрация — время и максимальная концентрация торемифена в 2,9 раз и 1,4 раза соответственно; площадь под кривой концентрация — время и максимальная концентрация N-деметилторемифена возрастает на 20 % и 56 % соответственно. Использование торемифена с лекарственными препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, индинавира сульфат, атазанавир, нелфинавир, телитромицин, саквинавир, ритонавир, вориконазол) приводит к увеличению равновесной концентрации торемифена в плазме; следует избегать таких комбинаций. При необходимости терапии каким-либо из перечисленных препаратов рекомендуется прервать лечение торемифеном. При необходимости назначения сильного ингибитора CYP3A4 и невозможности прекращения терапии торемифеном требуется тщательный контроль электрокардиографии (ввиду риска удлинения интервала QT).
Сильные индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, рифабутин) снижают равновесную концентрацию торемифена в плазме и ускоряют метаболизм (может понадобиться увеличение дозы торемифена).
При совместном использовании торемифена и амфотерицина B возрастает риск поражения почек, развития бронхоспазма и гипотензии.
При совместном использовании торемифена и бусульфана возрастает риск развития опасного для жизни осложнения — веноокклюзионной болезни.
Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QT, поэтому противопоказано совместное использование с торемифеном, который способен удлинять интервал QT и/или вызывать трепетание, мерцание желудочков.
При совместном использовании торемифена и доксорубицина взаимно усиливается токсичность препаратов.
При совместном использовании торемифена и пэгаспаргазы взаимно увеличивается вероятность развития осложнений.
Следует избегать совместного использования торемифена с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT. Если использование такого лекарственного средства необходимо, то следует прервать лечение торемифеном. Если прерывание терапии торемифеном не представляется возможным, то у больных, нуждающихся в совместной терапии препаратом, который удлиняет интервал QT, необходимо внимательно следить за интервалом QT на электрокардиограмме. Лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT, включают некоторые антипсихотические препараты (например, галоперидол, тиоридазин), антиаритмические средства класса III (например, соталол, амиодарон, ибутилид, дофетилид) и класса IA (например, прокаинамид, хинидин, дизопирамид), некоторые антидепрессанты (например, амитриптилин, венлафаксин), некоторые противорвотные средства (например, гранисетрон, ондансетрон), некоторые антибиотики и синтетические химиотерапевтические препараты (например, кларитромицин, эритромицин, офлоксацин, левофлоксацин).
Торемифен является слабым ингибитором CYP2C9. При совместном использовании торемифена и субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (например, фенитоин, варфарин) необходима осторожность и тщательный контроль (например, уровня субстрата (при возможности), соответствующих лабораторных показателей, симптомов усиления воздействия).

Передозировка

При передозировке торемифеном развиваются головная боль, вертиго, головокружение, тошнота, рвота, усиление эстрогенных эффектов (вагинальные кровотечения) или антиэстрогенных эффектов («приливы»), удлинение интервала QT. Необходима симптоматическая и поддерживающая терапия.

Торговые названия препаратов с действующим веществом торемифен