Описание действующего вещества Нитроглицерин/Nitroglycerin.

Формула: C3H5N3O9, химическое название: 1,2,3-Пропантриола тринитрат.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ нитраты и нитратоподобные средства.
Фармакологическое действие: сосудорасширяющее, антиангинальное, коронародилатирующее.

Фармакологические свойства

Нитроглицерин повышает концентрацию свободного радикала оксида азота (NO), активирующего гуанилатциклазу и увеличивающего уровень цГМФ (который контролирует процессы дефосфорилирования легких цепей миозина) в клетках гладких мышц сосудов. Нитроглицерин в основном расширяет венозные сосуды, уменьшает преднагрузку (венозный возврат крови) на сердце и конечное диастолическое наполнение левого желудочка, в венозной системе депонирует кровь. Системное расширение артериальных сосудов (главным образом крупных артерий) сопровождается уменьшением артериального давления и общего периферического сопротивления сосудов, то есть постнагрузки. Понижение пост - и преднагрузки на сердце ведет к снижению в потребности кислорода миокардом; уменьшает повышенное давление заклинивания в легочных капиллярах и центральное венозное давление; немного повышает частоту сердечных сокращений (рефлекторно, в ответ на понижение ударного объема и системного артериального давления, тахикардия более выражена при вертикальном положении тела), улучшает сердечный кровоток (кроме случаев значительного увеличения частоты сердечных сокращений или сильного понижения системного артериального давления, когда возможно ухудшение коронарного кровотока) и ослабляет сопротивление коронарных артерий.
Нитроглицерин увеличивает градиент давления в области атеросклеротического стеноза коронарных сосудов, расширяет крупные эпикардиальные отделы коронарных артерий, обеспечивает кровоснабжение даже при субтотальном стенозе, включает коллатерали, в том числе и за счет снижения сопротивления кровотоку по ним.
Нитроглицерин в пользу ишемизированных областей (в том числе и субэндокардиальных отделов) перераспределяет коронарный кровоток. При наличии в отдельных участках миокарда ишемической гипокинезии способствует восстановлению локальной сократимости. Нитроглицерин при инфаркте миокарда препятствует развитию фатальных аритмий и устраняет патологическую жесткость миокарда.
Нитроглицерин снижает постинфарктное ремоделирование левого желудочка. Эффективно ингибирует адгезию тромбоцитов к эндотелию сосудов и их агрегацию. Нитроглицерин повышает порог развития ишемии миокарда. У пациентов со стенокардией и сердечной недостаточностью увеличивает толерантность к физической нагрузке, сердечный выброс, снижает частоту и тяжесть приступов. Значительно снижает объемы митральной регургитации. Нитроглицерин оказывает центральное тормозящее воздействие на симпатический тонус сосудов, тем самым, угнетает сосудистую часть формирования болевого синдрома. Нитроглицерин нормализует энергетические процессы и обмен электролитов — активность НАД-зависимых дегидрогеназ, соотношение восстановленных и окисленных форм никотинамидных коферментов. Способствует выделению катехоламинов в сердце и мозге, оказывает на миокард непрямое симпатомиметическое воздействие, меняет конформацию тропонин-тропомиозинового комплекса.
Нитроглицерин может ухудшать транспорт кислорода, за счет того, что способствует переходу гемоглобина в метгемоглобин. Нитроглицерин расширяет менингеальные сосуды, что сопровождается появлением головной боли. Нитроглицерин расслабляет гладкие мышцы пищевода, желчных путей, желудка, кишечника, бронхов, мочеполового тракта.
Нитроглицерин достаточно полно и быстро всасывается через кожу и с поверхности слизистых оболочек. При приеме внутрь в большой степени разрушается в печени, а далее в гладкомышечных клетках биотрансформируется с формированием NO. При внутривенном, суббуккальном, сублингвальном применении исключена «первичная» печеночная деградация. Первичными метаболитами нитроглицерина являются моно - и динитраты, конечным — глицерин. При введении в полость рта в виде аэрозоля через 5,3 минуты достигается максимальная концентрация метаболитов (14,6 нг/мл), относительная биодоступность составляет 76%, период полувыведения равен 20 минут. При сублингвальном приеме к 120–150 секунде достигается максимальная концентрация основных метаболитов (0,2–0,3 нг/мл), период полувыведения нитроглицерина составляет 1–4,4 минуты, метаболитов — 7 минут, клиренс равен 0,3–1,0 л/кг/мин, объем распределения 3 л/кг. При приеме 6,4 мг препарат внутрь через 20–60 минут достигается максимальная концентрация метаболитов (0,1–0,2 нг/мл), относительная биодоступность составляет 10–15%, период полувыведения метаболитов равен 4 часам. При внутривенном введении период полувыведения равен 1–3 минут, общий клиренс составляет 30–78 л/мин, при сердечной недостаточности данные показатели соответственно понижаются до 12 с−1,9 минут и 3,6–13,8 л/мин. В плазме нитроглицерин связывается с белками на 60%. Метаболиты нитроглицерина в основном выводятся через почки, часть с выдыхаемым воздухом легкими. При применении буккальных и сублингвальных форм через 1,5 минуты купируется приступ стенокардии, а антиишемический и гемодинамический эффекты сохраняются до 5 часов и 30 минут соответственно. При приеме малых доз (2,5 мг) гемодинамический эффект длится до 30 минут, больших доз (форте) — до 5–6 часов (при больших дозах гемодинамические эффекты проявляется через 2–5 минут, а антиангинальный через 20–45 минут). При нанесении мази развитие антиангинального воздействия наступает через 15–60 минут и длится 3–4 часа. Эффекты трансдермальных форм наступают через 0,5–3 часа и держатся до 8–10 часов.

Показания

Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения (профилактика, терапия), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (Принцметала), острый коронарный синдром, спазм коронарных артерий во время проведения коронарной ангиографии, острая левожелудочковая недостаточность (альвеолярный и интерстициальный отек легких, сердечная астма), острый инфаркт миокарда; контролируемая артериальная гипотония при проведении хирургических манипуляций; хроническая сердечная недостаточность; профилактика гипертензивных реакций при разрезах кожи, эндотрахеальной интубации, стернотомии; дискинезия пищевода; окклюзия центральной артерии сетчатки глаза; функциональные холецистопатии; желчные колики; острый панкреатит; спастическая дискинезия кишечника.

Способ применения нитроглицерина и дозы

Сублингвально (под язык): таблетки на прием 0,15–0,5 мг, через 5 минут, при необходимости, произвести повторный прием; аэрозоль — для снятия приступа стенокардии — под язык 1–2 дозы, нажимая на дозирующий клапан (можно повторить прием, но не больше 3 доз за 15 минут). При развитии острой левожелудочковой недостаточности возможно использование в течение короткого периода 4 и более доз. Внутривенно (развести в изотоническом растворе или 5% растворе глюкозы до конечной концентрации 100 или 50 мкг/мл): 0,005 мг/мин, дозу повышают на 0,005 мг/мин каждые 3–5 минут до достижения скорости 0,02 мг/мин (при неэффективности — дальнейшее увеличение на 0,01 мг/мин) или получения эффекта. Внутрь: капсулы и таблетки принимают, не разламывая и не разжевывая, до еды 2–4 раза в сутки, желательно за полчаса до физической нагрузки, разовая доза равна 5–13 мг, но вследствие плохой биодоступности может возрастать до 19,5 мг. Трансдермально: каждый раз наклеивают на новый участок кожи и оставляют на 12–14 часов, после чего снимаю на 10–12 часов, чтобы предупредить развитие толерантности.
Суббуккально: таблетку помещают на слизистую оболочку ротовой полости (за щекой) и до полного рассасывания там держат: 3 раза в сутки по 2 мг.
При развитии острой сердечной недостаточности и в остром периоде инфаркта миокарда нитроглицерин назначают только под строгим контролем состояния гемодинамики. Осторожно используют нитроглицерин при митральном и аортальном стенозе, у пациентов с пониженным систолическим артериальным давлением (меньше 90 мм рт.ст.) и гиповолемией. При гипертрофической кардиомиопатии прием нитроглицерина может привести к утяжелению или/и учащению приступов стенокардии. При продолжительном бесконтрольном использовании нитроглицерина, назначении детям и пациентам с печеночной недостаточностью высоких доз повышается возможность развития метгемоглобинемии, которая проявляется появлением коричневого оттенка у крови и цианозом. В таких случаях необходимо срочно отменить нитроглицерин и ввести антидот — метиленовый синий (метилтиониния хлорид). Если имеется дальнейшая необходимость использования нитратов, то необходим обязательный контроль содержания в крови метгемоглобина или замена нитратов на сиднонимины. Для снижения возможности развития побочных реакций необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании нитроглицерина с лекарственными препаратами, которые обладают выраженными вазодилатирующими и гипотензивными свойствами; не рекомендован прием нитроглицерина в помещениях с высокой температурой окружающей среды (сауна, баня, горячий душ), на фоне употребления алкоголя, а также использование одновременно нескольких таблеток или последовательно за короткий промежуток времени после первого приема. Нельзя разжевывать капсулы и таблетки для того, чтобы снять стенокардию, так как из разрушенных микрокапсул через слизистую оболочку ротовой полости может поступить большое количество препарата в системный кровоток. При появлении головной боли и прочих неприятных ощущений в области головы улучшение состояния можно достичь приемом сублингвально капель ментола или валидола. Нередко плохо переносятся только первые дозы, далее побочные реакции снижаются. При совместном использовании нитроглицерина с гепарином необходимо повышать дозу гепарина и при этом производить строгий контроль частично активизированного тромбопластинового времени. С осторожностью используют нитроглицерин у пожилых больных. Не назначать буккальных форм нитроглицерина пациентам с гингивитом, афтозным стоматитом, болезнями корневой системы зубов и пародонта, съемными верхними зубными протезами. Бесконтрольное использование нитроглицерина может привести к появлению толерантности, которая выражается в снижении длительности и выраженности эффектов при регулярном использовании или необходимости увеличения дозы для достижения тех же эффектов. При регулярном использовании пролонгированных форм нитроглицерина, в особенности мазей и пластырей, препарат практически все время находится в крови, поэтому возможность появления толерантности сильно возрастает. Для профилактики развития резистентности необходимо совместное назначение ингибиторов АПФ, антагонистов кальция или диуретиков или прерывистый прием нитроглицерина в течение суток.
Трансдермальные формы нитроглицерина необходимо на ночь снимать с тела, чтобы был период, свободный от действия препарата. Но при этом необходимо остерегаться появления синдрома отмены, который связан с резким прекращением поступления препарата в организм и проявляется внезапным развитием приступов стенокардии. При введении внутривенно возможно появление тахифилаксии, это требует увеличения дозировки препарата. По динамике давления в правом предсердии можно судить о степени толерантности. При приближении к 25% показателя толерантности, необходимо прекращение введения раствора. Имитировать при внутривенном введении появление толерантности может уменьшение содержания в растворе нитроглицерина из-за его разрушения при прямом воздействии световых лучей, нарушения техники введения или всасывания его на стенках пластиковой инфузионной системы. Необходимо применять системы из полиэтилена, химически чистого стекла, нейлона, силикона, тефлона. Слишком длинные гидропроводы не использовать. При введении нитроглицерина внутривенно необходимо учитывать, что после отмены инфузий и при переводе пациента на другие формы приема может возникнуть синдром недостаточной дозы или отмены, при этом возможно повышение частоты осложнений в остром периоде инфаркта миокарда — нарастание явлений недостаточности кровообращения, учащение приступов стенокардии, формирование острой аневризмы сердца, рецидивирование инфаркта миокарда, повышение частоты разрывов миокарда.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, коллапс, резко выраженная гипотензия, инфаркт миокарда с выраженной гипотензией (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.) или/и низким конечным диастолическим давлением в левом желудочке или коллапсом, брадикардия меньше 50 уд./мин, инфаркт правого желудочка, первичная легочная гипертензия, травма головы, кровоизлияние в мозг, повышенное внутричерепное давление, тампонада сердца, церебральная ишемия, токсический отек легких, состояния, которые сопровождаются понижением конечного диастолического давления в левом желудочке (констриктивный перикардит, изолированный митральный стеноз); выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная глаукома, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Гипертрофическая кардиомиопатия (гипертрофический идиопатический субаортальный стеноз), анемия, тяжелые нарушения функционального состояния почек и печени, пожилой возраст, гипертиреоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование нитроглицерина при беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода. На время терапии нитроглицерином необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия нитроглицерина

Органы чувств и нервная система: головная боль, ощущение распирания головы, головокружение, слабость, психотические реакции, двигательное беспокойство, обострение глаукомы, нечеткость зрения; система кровообращения и кровь: сердцебиение, приливы крови к лицу, коллапс, гипотензия (включая и ортостатическую), метгемоглобинемия; система пищеварения: сухость во рту, тошнота, диарея, рвота; кожные покровы: гиперемия кожи, цианоз; аллергические реакции: жжение и зуд, аллергический контактный дерматит (при использовании трансдермальных форм); прочие: развитие толерантности к нитроглицерину, ощущение жара, гипотермия, парадоксальные эффекты — приступ стенокардии, ишемия вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Взаимодействие нитроглицерина с другими веществами

Салицилаты увеличивают содержание в плазме нитроглицерина; ускоряют метаболизм нитроглицерина барбитураты. Нитроглицерин снижает антикоагулянтные эффекты гепарина (при введении внутривенно), прессорное воздействие адреномиметиков. Антиадренергические и гипотензивные препараты, силденафила цитрат, вазодилататоры, антагонисты кальция, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, этанол, новокаинамид и хинидин усиливают системный вазодилатирующий и гипотензивный эффекты нитроглицерина. Метионин, ингибиторы АПФ, N-ацетилцистеин и салицилаты увеличивают антиангинальную активность нитроглицерина. Сниженную чувствительность к нитроглицерину восстанавливает унитиол. Дигидроэрготамин, альфа-адреномиметики, м-холинолитики, гистамин, кортикостероиды, питуитрин, стимуляторы вегетативных ганглиев и центральной нервной системы, яды змей и пчел, избыточная инсоляция уменьшают антиангинальный и сосудорасширяющий эффекты нитроглицерина.

Передозировка

При передозировке нитроглицерином появляются: головная боль, ощущение сильного давления в голове, головокружение, необычная слабость или усталость, озноб или чувство жара, обморок, повышенное потоотделение, тошнота и рвота, сердцебиение, цианоз губ, ладоней или ногтей, гипотензия, одышка, слабый учащенный пульс, гипертермия, повышение внутричерепного давления (развитие мозговых симптомов вплоть до появления комы и судорог), метгемоглобинемия. Необходимо: перевод пациента в горизонтальное положение (для повышения венозного возврата к сердцу ноги поднимают выше уровня головы), если с момента приема внутрь прошло мало времени, то промывание желудка; плазмозаменители, введение внутривенно агонистов альфа-адренорецепторов (например, фенилэфрин). Необходимо избегать использования эпинефрина в качестве кардиотонического средства из-за усиления шокоподобной реакции. Для ликвидации метгемоглобинемии применяют внутривенно в дозе 1–2 мг/кг 1% раствор метилтиониния хлорида (метиленовый синий) или кислород под давлением. Необходимо мониторирование содержания метгемоглобина в крови.

Торговые названия препаратов с действующим веществом нитроглицерин