Описание действующего вещества Венлафаксин / Venlafaxinum.

Формула: C17H27NO2, химическое название: 1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол (в виде гидрохлорида).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ антидепрессанты.
Фармакологическое действие: антидепрессивное.

Фармакологические свойства

Венлафаксин является антидепрессантом, который химически не относится ни к одному классу антидепрессантов (тетрациклические, трициклические или другие); венлафаксин является рацематом двух активных энантиомеров. Венлафаксин и его основной активный метаболит О-десметилвенлафаксин являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан со способностью лекарственного средства потенцировать активность нейромедиаторов при передаче нервных импульсов в центральной нервной системе. Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин одинаково эффективно воздействуют на обратный захват вышеназванных нейромедиаторов (серотонина и норадреналина). При этом in vitro венлафаксин и О-десметилвенлафаксин не обладают сродством с Н1-гистаминовыми, холинергическими (мускариновыми), альфа1-адренергическими, бензодиазепиновыми, опиоидными рецепторами. Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин in vitro не подавляют активность моноаминоксидазы. Венлафаксин по ингибированию обратного захвата серотонина уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.
Венлафаксин после приема внутрь хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Для однократной дозы абсорбция венлафаксина составляет примерно 92 %, степень всасывания лекарственного препарата количественно не зависит от приема пищи. Общая биодоступность венлафаксина составляет 40 — 45%, что связано с интенсивным пресистемным метаболизмом в печени. Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин связываются с плазменными белками соответственно на 27 и 30 %. Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин выделяются с грудным молоком. В диапазоне суточных доз от 75 до 450 мг венлафаксин и О-десметилвенлафаксин обладают линейной фармакокинетикой. Максимальная концентрация в сыворотке крови венлафаксина и О-десметилвенлафаксина достигается соответственно через 2 и 3 часа после приема венлафаксина в виде таблеток внутрь. При применении пролонгированных форм венлафаксина показатели максимальной концентрации в сыворотке крови венлафаксина и О-десметилвенлафаксина составляют соответственно 5,5 и 9 часов. Период полувыведения для венлафаксина составил от 3 до 7 часов, для О-десметилвенлафаксина — от 9 до 13 часов. Равновесная концентрация в сыворотке крови для венлафаксина и О-десметилвенлафаксина достигается после трех дней многократного применения терапевтических доз лекарственного препарата. Венлафаксин в основном метаболизируется в печени при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 до единственного фармакологически активного метаболита О-десметилвенлафаксина, а также до неактивного метаболита N-десметилвенлафаксина. Венлафаксин является слабым ингибитором изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. Венлафаксин выводится в основном почками: приблизительно 87 % принятой однократной дозы лекарственного препарата выводится с мочой в течение двух суток (5 % в виде неизмененного венлафаксина, 29 % в виде неконъюгированного О-десметилвенлафаксина, 26 % в виде конъюгированного О-десметилвенлафаксина, 27 % в виде других неактивных метаболитов), а через трое суток почками выводится 92 % венлафаксина. Среднее значение для плазменного клиренса венлафаксина и О-десметилвенлафаксина составляет соответственно от 0,7 до 1,9 и от 0,2 до 0,6 л/ч/кг; Кажущийся период полувыведения венлафаксина и О-десметилвенлафаксина составляет соответственно от 3 до 7 и от 9 до 13 часов. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии венлафаксина и О-десметилвенлафаксина составляет соответственно от 3,8 до 11,2 и от 3,9 до 7,5 л/кг. Пол и возраст пациента не оказывают значимого воздействия на параметры фармакокинетики венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Для пациентов пожилого возраста специальной корректировки дозы венлафаксина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов с низкой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 нет необходимости в подборе индивидуальных доз венлафаксина. Несмотря на разнонаправленное изменение концентраций, которые взяты по отдельности, а именно венлафаксина (возрастает) и О-десметилвенлафаксина (снижается), сумма площадей под фармакокинетическими кривыми венлафаксина и О-десметилвенлафаксина фактически не изменяется из-за снижения активности изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6, соответственно корректировки дозы венлафаксина не требуется. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью от средней до тяжелой степени метаболизм венлафаксина и выведение О-десметилвенлафаксина снижается, возрастает максимальная концентрация венлафаксина и О-десметилвенлафаксина, увеличивается период полувыведения. Снижение общего клиренса венлафаксина наиболее выражено у пациентов при клиренсе креатинина почками менее 30 мл/мин, а также у больных, которые находятся на почечном диализе (период полувыведения возрастает на 180 % для венлафаксина и на 142 % для О-десметилвенлафаксина, а клиренс венлафаксина и О-десметилвенлафаксина снижается приблизительно на 57 %). Для таких пациентов, в особенности находящихся на гемодиализе, необходимо индивидуально устанавливать дозу венлафаксина и контролировать кинетику с учетом продолжительности терапии венлафаксином. Хотя данные для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени по шкале Чайлд-Пью ограничены, необходимо учитывать, что индивидуальные вариации фармакокинетики, в частности клиренса венлафаксина и его период полувыведения, носят весьма разнообразный характер, который необходимо учитывать при назначении венлафаксина таким больным. У пациентов с классом A (легкие нарушения функционального состояния печени) и B (средние нарушения функционального состояния печени) по классификации Чайлд-Пью период полувыведения венлафаксина и О-десметилвенлафаксина увеличен примерно в два раза при сравнении со здоровыми пациентами, клиренс снижен более чем в два раза.

Показания

Профилактика и лечение депрессии; генерализованное тревожное расстройство; социальные фобии; паническое расстройство.

Способ применения венлафаксина и дозы

Венлафаксин внутрь, во время еды, желательно в одно и то же время, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.
При лечении депрессии рекомендуемая начальная доза венлафаксина составляет 75 мг в сутки в два приема (по 37,5 мг два раза в день). В зависимости от эффективности и переносимости доза венлафаксина может быть постепенно повышена до 150 мг в сутки. В случае необходимости дозу венлафаксина повышают до 225 мг в сутки. Повышения дозы венлафаксина на 75 мг в сутки могут быть сделаны с интервалом в две недели и более; при клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов возможно повышение дозы венлафаксина в более короткие сроки, но не менее четырех дней. Более высокие суточные дозы венлафаксина (до максимальной суточной дозы в 375 мг в сутки в 2 — 3 приема) требуют стационарного наблюдения пациентов. При достижении необходимого терапевтического эффекта суточная доза венлафаксина может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов депрессии может продолжаться полгода и более, при этом назначаются минимальные эффективные дозы венлафаксина, которые применялись при лечении депрессивного эпизода.
При легкой почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования венлафаксина не требуется. При умеренной почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации 10 — 30 мл/мин) дозу венлафаксина необходимо снизить на 25 — 50 %. В связи с удлинением периода полувыведения венлафаксина и его активного метаболита О-десметилвенлафаксина пациентам с умеренной почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации 10 — 30 мл/мин) необходимо принимать всю дозу один раз в день. Не рекомендуется использовать венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин), так как достоверные данные о таком лечении отсутствуют. При гемодиализе суточная доза венлафаксина должна быть снижена на 50 %, принимать лекарственное средство следует после окончания сеанса гемодиализа.
При легкой печеночной недостаточности (при протромбиновом времени менее 14 сек) коррекция режима дозирования венлафаксина не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (при протромбиновом времени от 14 до 18 сек) суточная доза венлафаксина должна быть снижена на 50 % или более. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, так как отсутствуют достоверные данные о таком лечении.
Пожилой возраст пациента при отсутствии каких-либо хронических и острых заболеваний не требует изменения дозы венлафаксина, но, как и при применении других лекарственных средств, при терапии пациентов пожилого возраста необходима осторожность. Пациентам пожилого возраста необходимо применять наименьшую эффективную дозу венлафаксина. При повышении дозы венлафаксина пациент должен находиться под тщательным медицинским контролем.
Прекращение применения венлафаксина необходимо проводить постепенно, чтобы свести к минимуму риск, который связан с отменой венлафаксина. При курсе терапии в течение 6 недель и более период постепенной отмены венлафаксина должен быть не менее двух недель и зависит от дозы, продолжительности терапии и индивидуальных особенностей пациента.
Депрессия связана с повышенным риском развития суицидальных мыслей, суицидального поведения, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется вплоть до наступления выраженной ремиссии. Так как в течение первых нескольких недель или даже большего промежутка времени лечения венлафаксином улучшения может не наблюдаться, то до наступления такого улучшения необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Риск суицида согласно накопленному клиническому опыту может возрастать на ранних этапах выздоровления. Пациенты с высоким уровнем размышления на суицидальные темы или с суицидальными попытками в анамнезе до начала применения венлафаксина в большей степени подвержены риску развития суицидальных мыслей или попыток суицида, за такими пациентами следует осуществлять тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при участии взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов до 25 лет повышен риск суицидального поведения при сравнении с использованием плацебо. Медикаментозная терапия таких пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, в особенности на раннем этапе лечения и при коррекции дозы венлафаксина. Пациентов и людей, которые ухаживают за такими пациентами, следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления суицидального поведения, суицидальных мыслей, клинического ухудшения, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской помощью при развитии данных симптомов и признаков.
У небольшого числа пациентов, которые принимают антидепрессанты, включая венлафаксин, во время начала терапии, изменения дозы или прекращения лечения может наблюдаться агрессия.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили зависимости от венлафаксина или толерантности к венлафаксину. Несмотря на это, как и при терапии другими лекарственными средствами, которые воздействуют на центральную нервную систему, врач должен установить тщательный контроль пациентов для выявления признаков злоупотребления лекарственным средством, а также за пациентами, которые имеют в анамнезе такие симптомы.
Венлафаксин не разрешен к использованию у пациентов детского возраста.
Венлафаксин необходимо применять с осторожностью у пациентов с наблюдавшейся ранее агрессией. У пациентов с аффективными расстройствами, биполярным расстройством при применении антидепрессантов, включая венлафаксин, могут развиваться маниакальные и гипоманиакальные состояния. Венлафаксин, как и другие антидепрессанты, должен назначаться с осторожностью пациентам с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском контроле.
При применении венлафаксина могут развиться судорожные расстройства. Венлафаксин, как и все антидепрессанты, необходимо использовать с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, за такими больными следует установить тщательный контроль. При развитии судорог лечение венлафаксином должно быть прекращено.
Использование венлафаксина было ассоциировано с развитием акатизии, которая характеризуется неприятным для больного чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляется в неспособности пациента долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Данное состояние может отмечаться в начале терапии и в течение первых недель применения венлафаксина. У пациентов, у которых развились эти симптомы, не рекомендуется увеличение дозы венлафаксина.
До начала применения венлафаксина необходимо выявить тех пациентов, которые находятся в группе риска биполярного расстройства. Данная проверка должна включать подробное изучение анамнеза, в том числе семейного анамнеза, для выявления случаев суицида, биполярного расстройства. Необходимо отметить, что венлафаксин не рекомендован для применения при терапии биполярной депрессии.
Клинический опыт использования венлафаксина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен.
Необходимо с осторожностью использовать венлафаксин у пациентов с теми заболеваниями, у которых воздействие венлафаксина на метаболизм или/и гемодинамические показатели может быть значимым.
Пациентов необходимо предупредить о том, что следует немедленно обратиться к врачу при развитии сыпи, уртикарных элементов или прочих аллергических реакций на фоне применения венлафаксина.
У некоторых пациентов во время применения венлафаксина отмечено дозозависимое увеличение артериального давления или/и повышение частоты сердечных сокращений, поэтому во время применения венлафаксина рекомендуется регулярный контроль артериального давления и электрокардиограммы, в особенности в период уточнения или увеличения дозировки венлафаксина. В опыте постмаркетингового использования венлафаксина (при передозировке) были зарегистрированы летальные сердечные аритмии. Перед началом применения венлафаксина пациентам с высоким риском развития серьезных нарушений сердечного ритма необходимо оценить соотношение ожидаемой пользы лечения к возможному риску при использовании венлафаксина.
Для профилактики травматизма пациенты, в особенности люди пожилого возраста, должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и нарушения чувства равновесия на фоне применения венлафаксина.
Во время применения венлафаксина, в особенности в условиях снижения объема циркулирующей крови или дегидратации (включая пациентов пожилого возраста и больных, которые принимают диуретики), может наблюдаться синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона или/и гипонатриемия.
Венлафаксин не был исследован у пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда и страдают декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким пациентам венлафаксин необходимо назначать с осторожностью.
Подобно избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина, венлафаксин необходимо использовать с осторожностью при совместном применении с антипсихотическими лекарственными средствами, так как могут развиться симптомы, которые напоминают нейролептический злокачественный синдром.
Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или венлафаксина у пациентов с сахарным диабетом может вызвать изменение концентрации глюкозы в сыворотке крови. На фоне применения венлафаксина может потребоваться коррекция дозы инсулина или/и противодиабетических лекарственных препаратов.
Во время применения венлафаксина рекомендуется воздерживаться от приема любых алкогольсодержащих напитков.
Эффективность и безопасность использования венлафаксина совместно с лекарственными препаратами, которые снижают вес тела (включая фентермин) не были установлены. Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и лекарственных препаратов, которые снижают вес тела. Также не рекомендуется применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения веса тела.
Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие методы контрацепции во время применения венлафаксина.
Сухость во рту отмечается приблизительно у 10 % пациентов, которые получали венлафаксин. Сухость во рту может повысить риск развития кариеса. Пациентам необходимо тщательно соблюдать гигиену ротовой полости во время применения венлафаксина.
Использование венлафаксина может вызвать развитие акатизии, которая характеризуется двигательным беспокойством и необходимостью часто двигаться или субъективными неприятными ощущениями, что часто сопровождается неспособностью стоять или сидеть на месте. В основном акатизия развивается в течение первых нескольких недель применения венлафаксина. Увеличение дозы у пациентов, у которых развиваются данные симптомы, может вызвать нежелательные последствия.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях венлафаксина у 5,3 % пациентов было выявлено клинически значимое повышение концентрации холестерина в плазме крови. Необходимо контролировать уровень холестерина при продолжительном применении венлафаксина.
Во время прекращения применения венлафаксина распространен синдром отмены, в особенности, если это резкое прекращение применения лекарственного препарата. Риск развития синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, в том числе длительность терапии, величина терапевтических доз и скорость их снижения. Очень редко сообщается о развитии симптомов синдрома отмены у пациентов, которые случайно пропустили прием венлафаксина. Симптомы синдрома отмены обычно развиваются в течение первых нескольких дней после прекращения терапии венлафаксином. Обычно данные симптомы проходят в течение двух недель, однако у некоторых пациентов они могут сохраняться 2 — 3 месяца и более. Рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина при прекращении применения лекарственного препарата в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания.
Применение венлафаксина, как и других серотонинергических лекарственных средств, может вызвать развитие серотонинового синдрома, который является потенциально опасным для жизни состоянием, в особенности при совместном использовании других лекарственных препаратов, которые могут воздействовать на серотонинергические нейромедиаторные системы, таких как ингибиторы моноаминоксидазы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя вегетативную неустойчивость (лабильность артериального давления, тахикардия, гипертермия), изменения психического статуса (галлюцинации, возбуждение, кома), нервно-мышечные расстройства (нарушение координации, гиперрефлексия), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея, рвота). При развитии серотонинового синдрома требуется специализированное лечение.
В период применения венлафаксина необходимо соблюдать особую осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как во время лечения возможно развитие побочных реакций, которые могут оказать негативное влияние на способность выполнять указанные виды деятельности. Также необходимо учитывать, что любое лекарственное лечение психоактивными препаратами может снизить способность мышления, вынесения суждений или выполнения двигательных функций. Об этом необходимо предупредить пациента перед началом терапии. При развитии таких побочных реакций необходимо отказаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), а степень и продолжительность данных ограничений должны быть индивидуально установлены лечащим врачом.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата), совместное использование с ингибиторами моноаминоксидазы, тяжелые нарушения функционального состояния печени, тяжелые нарушения функционального состояния почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин), период лактации, беременность, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).

Ограничения к применению

Нестабильная стенокардия, аритмии (в особенности тахикардия), недавно перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, судорожный синдром в анамнезе, закрытоугольная глаукома, повышение внутриглазного давления, суицидальные тенденции, маниакальные состояния в анамнезе, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, обезвоживание, гипонатриемия, исходно сниженная масса тела, совместное использование с диуретиками или с лекарственными препаратами, которые применяются для терапии ожирения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование венлафаксина противопоказано во время беременности и в период кормления грудью, так как безопасность применения лекарственного препарата во время беременности и лактации у женщины не установлена в достаточной степени, потому что отсутствуют контролируемые и адекватно проведенные клинические исследования на достаточно большой выборке таких пациенток. Это касается и здоровья матери, и, в большей степени, здоровья плода или ребенка. Женщин детородного возраста необходимо предупредить об этом до начала применения венлафаксина и о том, что следует немедленно обратиться к лечащему врачу при наступлении беременности или планировании беременности во время терапии венлафаксином. На практике имеются случаи применения венлафаксина женщинами во время беременности и незадолго до родов, когда в конкретной ситуации ожидаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода. При этом у новорожденных часто наблюдались осложнения, которые требовали поддержания дыхания, увеличение сроков госпитализации, кормления через зонд. Эти осложнения могут развиваться сразу после родов, а также характерны при применении других антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые не содержат венлафаксина. В подобных случаях имеются сообщения о следующих клинических симптомах у новорожденных: апноэ, расстройства внешнего дыхания, судороги, цианоз, нестабильность температуры, рвота, трудности кормления, гипогликемия, мышечная гипертония, мышечная гипотония, тремор, гиперрефлексия, дрожание, вялость, раздражительность, сонливость, постоянный плач, бессонница. Эти нарушения могут указывать на серотонинергические эффекты венлафаксина. Если венлафаксин использовался женщинами во время беременности, и терапия матери была завершена незадолго до родов, то у новорожденного может развиться синдром отмены. У такого новорожденного необходимо исключить наличие злокачественного нейролептического синдрома или серотонинового синдрома. Эпидемиологические данные указывают на то, что использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, в особенности на поздних сроках беременности, может повысить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Венлафаксин и его активный метаболит О-десметилвенлафаксин выделяются с грудным молоком женщин. При необходимости применения венлафаксина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия венлафаксина

Нервная система, психика и органы чувств: головная боль, необычные сновидения, головокружение, снижение либидо, повышенная возбудимость, бессонница, парестезии, спутанность сознания, ступор, деперсонализация, тремор, повышение мышечного тонуса, апатия, галлюцинации, ажитация, миоклонус, нарушение координации движений, нарушение равновесия, психомоторное возбуждение, акатизия, эпилептические припадки, маниакальные реакции, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, экстрапирамидные реакции (в том числе дистонии и дискинезия), бред, поздняя дискинезия, суицидальные мысли, суицидальное поведение, агрессия, нарушения аккомодации, нарушение зрения, мидриаз, закрытоугольная глаукома, нарушение вкусовых ощущений, шум в ушах, звон в ушах.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: артериальная гипертензия, постуральная гипотензия, гиперемия кожных покровов, тахикардия, обморок, удлинение интервала QT, гипотония, желудочковая тахикардия (включая двунаправленную тахикардию), фибрилляция желудочков, боль в груди, кровоизлияния в кожу (экхимозы), желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в слизистые оболочки, тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения, патологические изменения крови (включая апластическую анемию, агранулоцитоз, нейтропению, панцитопению).
Пищеварительная система: сухость во рту, тошнота, запор, снижение аппетита, анорексия, рвота, бруксизм, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, гепатит, панкреатит.
Дыхательная система: зевота, одышка, бронхит, интерстициальные заболевания легких, эозинофильная пневмония, боль в груди.
Опорно-двигательная система: рабдомиолиз, повышение мышечного тонуса.
Мочеполовая система: дизурические расстройства (в основном — затруднения в начале мочеиспускания), поллакиурия, задержка мочи, недержание мочи, нарушения менструаций (связанные с увеличенным кровотечением или увеличенным нерегулярным кровотечением (меноррагия, метроррагия)), нарушения эякуляции, нарушения оргазма, эректильная дисфункция (импотенция), аноргазмия.
Иммунная система, кожные покровы, слизистые оболочки и подкожные ткани: анафилактические реакции, отек Квинке, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, быстропроходящая сыпь, реакции фотосенсибилизации, зуд, алопеция, потливость.
Обмен веществ и лабораторные показатели: снижение массы тела, повышение уровня холестерина в сыворотке крови, увеличение массы тела, увеличение содержания пролактина, изменение лабораторных проб функции печени, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Общие и прочие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, озноб; при прекращении применения, резкой отмене или снижении дозы венлафаксина могут наблюдаться симптомы, которые относятся синдрому отмены: астения, повышенная утомляемость, головная боль, нарушения сна (включая сонливость, бессонницу, затруднение засыпания, появление необычных сновидений), головокружение, тревожность, гипомания, ажитация (повышенная нервная возбудимость и раздражительность), парестезии (спонтанно возникающее неприятное ощущение покалывания, жжения, онемения, ползания мурашек и тому подобное), спутанность сознания, сухость во рту, повышенное потоотделение, снижение аппетита, тошнота, диарея рвота (большинство из этих реакций выражены незначительно и не требуют специального лечения).

Взаимодействие венлафаксина с другими веществами

Венлафаксин не обладает повышенной связью с белками сыворотки крови, поэтому почти не увеличивает содержание в сыворотке крови совместно принимаемых лекарственных препаратов, для которых характерна высокая степень связывания с плазменными белками.
Не обнаружено клинически значимого взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (многих фармакологических групп, включая бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики) и противодиабетическими лекарственными препаратами.
Необходимо проявлять осторожность при совместном применении венлафаксина с другими лекарственными препаратами, которые оказывают влияние на центральную нервную систему, так как не изучены комбинации венлафаксина со всеми такими лекарственными средствами.
Противопоказано совместное использование венлафаксина с ингибиторами моноаминоксидазы, а также в течение двух недель после отмены ингибиторов моноаминоксидазы (имеется риск развития тяжелых побочных реакций вплоть до летального исхода). Применение ингибиторов моноаминоксидазы можно назначать не ранее чем через одну неделю после отмены венлафаксина. Применение венлафаксина должно быть прекращено как минимум за одну неделю до начала приема обратимых селективных ингибиторов моноаминоксидазы (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный ингибитор моноаминоксидазы линезолид (противомикробный лекарственный препарат) и метиленовый синий (внутривенная лекарственная форма) также не рекомендуются для совместного использования с венлафаксином.
Необходимо с осторожностью относиться к совместному использованию лекарственных препаратов, которые воздействуют на серотониновую систему медиаторов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, триптаны (суматриптан, золмитриптан и другие), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (отмечались длительные судороги), лекарственные препараты лития, трициклические антидепрессанты, сибутрамин или фентанил (и его аналоги — декстрометорфан, трамадол и другие), а также избытка источников триптофана вследствие усиления возможного риска развития серотонинового синдрома.
Во время применения венлафаксина необходимо полностью исключить алкоголь, так как алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.
Лекарственные препараты лития не оказывают значительного воздействия на фармакокинетику венлафаксина.
Не обнаружено воздействия перорально применяемого диазепама на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина, и, наоборот, венлафаксин не оказывал значимого воздействия на фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Также совместное применение венлафаксина и диазепама не ухудшает психометрические и психомоторные эффекты, которые вызваны диазепамом.
Совместное использование циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метаболизма венлафаксина при «первом прохождении». Клиренс венлафаксина при пероральном применении снизился на 43 %, а площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальная концентрация данного лекарственного препарата возросли на 60 %. Но подобного воздействия не проявилось в отношении О-десметилвенлафаксина. Так как общая активность венлафаксина и О-десметилвенлафаксина, как предполагается, возрастет при этом лишь в малой степени, то корректировки дозы для многих обычных пациентов не потребуется. Но пациентам с имеющейся или выявленной гипертензией, пациентам пожилого возраста и тем больным, у которых имеются нарушение функционального печени или почек, возможно, потребуется корректировка дозы венлафаксина.
В исследовании, где венлафаксин применялся в стадии равновесной концентрации в дозе 150 мг в день, наблюдалось понижение общего клиренса перорально применяемого галоперидола на 42 % в дозе 2 мг; при этом площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время галоперидола увеличилась на 70 %, а максимальная концентрация галоперидола увеличилась на 88 %, при этом период полувыведения галоперидола не изменился. Это необходимо учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.
Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Но площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время, максимальная концентрация и минимальная концентрация десипрамина (активного метаболита имипрамина) увеличились примерно на 35 % при совместном приеме венлафаксина. Также увеличивается от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 часов или 75 мг на 12 часов) концентрация 2-гидроксидесипрамина, однако не известно клиническое значение данного факта.
При совместном использовании метопролола и венлафаксина необходимо соблюдать осторожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в сыворотке крови возрастают приблизительно на 30 — 40 %, без изменения концентрации его активного метаболита альфа-гидроксиметопролола. Не исследована клиническая значимость данного взаимодействия метопролола и венлафаксин. Метопролол не оказывает влияния на площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время венлафаксина и О-десметилвенлафаксина.
При совместном использовании венлафаксина с рисперидоном (несмотря на увеличение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) значимо не изменяется.
В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина установлено, что при совместном использовании венлафаксина с клозапином его концентрация в сыворотке крови возрастает. Это проявлялось усилением побочных реакций клозапина, в особенности в отношении частоты развития судорог.
При совместном использовании венлафаксина с индинавиром изменяется фармакокинетика индинавира (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время индинавира снижается на 28 %, а максимальная концентрация индинавира уменьшается на 36 %). У венлафаксина при совместном применении с индинавиром изменения фармакокинетики не отмечается. Неизвестно клиническое значение данного факта.
Исследование фармакокинетики венлафаксина при совместном применении с кетоконазолом показало увеличение сывороточных концентраций венлафаксина и О-десметилвенлафаксина у пациентов, у которых изначальный метаболизм при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 является как хорошим, так и плохим. В частности, максимальная концентрация венлафаксина увеличилась на 26 % у пациентов с хорошим изначальным метаболизмом при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 и на 48 % у пациентов с плохим изначальным метаболизмом при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Значения максимальной концентрации О-десметилвенлафаксина увеличились соответственно на 14 % и 29 % у пациентов с хорошим и плохим изначальным метаболизмом при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время венлафаксина увеличилась соответственно на 21 % и 70 % у пациентов с хорошим и плохим изначальным метаболизмом при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время О-десметилвенлафаксина увеличились соответственно на 23 % и 33 % у пациентов с хорошим и плохим изначальным метаболизмом при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Аналогичное воздействие на фармакокинетику венлафаксина могут оказать такие ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A3 и CYP3A4, как итраконазол, ритонавир.
Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты системы цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4: изофермент CYP2D6 превращает венлафаксин в его активный метаболит О-десметилвенлафаксин, а изофермент CYP3A4 является менее важным в метаболизме венлафаксина при сравнении с изоферментом CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин, который обладает маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а далее это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Поэтому даже при назначении венлафаксина с умеренно подавляющими активность изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 лекарственными препаратами (например, имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, потому что суммарная концентрация венлафаксина и О-десметилвенлафаксина при этом значимо не изменяется. Это положительно характеризует венлафаксин по сравнению с другими антидепрессантами. Необходимо проявлять осторожность при совместном применении венлафаксина с такими ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6, как пароксетин, хинидин, флуоксетин, перфеназин, галоперидол, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин может увеличивать сывороточную концентрацию данных субстратов изофермента CYP2D6. При совместном использовании венлафаксина с лекарственными препаратами, которые угнетают изоферменты системы цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4, необходимо соблюдать особую осторожность; такие лекарственные взаимодействия венлафаксина пока недостаточно изучены, и в этом случае данная комбинация лекарственных препаратов не рекомендуется. Венлафаксин не подавляет активность ферментов системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, поэтому с такими лекарственными средствами как кофеин, алпразолам, карбамазепин, толбутамид, диазепам, терфенадин значимого взаимодействия не отмечается.
Серотонин, который выделяется тромбоцитами, играет важную роль в остановке кровотечения (гемостазе). Эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между применением психотропных лекарственных средств, которые воздействуют на обратный захват серотонина, и частотой развития кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Данная взаимосвязь усиливается, если совместно используются нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, лекарственные средства с содержанием ацетилсалициловой кислоты или другие антикоагулянты. Доказано, что возрастает риск развития кровотечений при назначении селективные ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (в том числе венлафаксина) совместно с варфарином. У пациентов, которым получают лечение варфарином, необходимо тщательно контролироваться протромбиновое время или/и частичное тромбопластиновое время, в особенности, когда начинается или заканчивается совместное использование варфарина с венлафаксином.
На фоне использования венлафаксина необходимо соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожного лечения, так как отсутствует опыт использования венлафаксина в этих условиях.
Значимого воздействия разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в О-десметилвенлафаксин не было выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например, икра рыб, твердые сыры, индейка), а также пищевые добавки и фитнесс рационы, которые являются повышенным источником триптофана, могут способствовать большему образованию в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические реакции венлафаксина.
Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при совместном применении венлафаксина с лекарственными препаратами зверобоя продырявленного (в том числе травой зверобоя продырявленного), данное совместное применение не рекомендуется.
Есть сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспрессового теста мочи (тестовые полоски) на амфетамины и фенциклидин у пациентов, которые принимают венлафаксин, в том числе через несколько дней после прекращения применения венлафаксина, что может объясняться недостаточной специфичностью данного теста. Различить венлафаксин от амфетаминов и фенциклидина может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории.
По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве лекарственного средства, которое вызывает лекарственное пристрастие или злоупотребление (как при доклиническом исследовании сродства к рецепторам, так и в клинической практике).

Передозировка

При передозировке венлафаксином развиваются следующие симптомы: ажитация, нарушение сознания (от сонливости до комы), тремор, головокружение, судорожные состояния, мидриаз, рвота, диарея, снижение или слабое повышение артериального давления, синусовая или желудочковая тахикардия или брадикардия; изменения на электрокардиограмме (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS). Постмаркетинговый опыт использования венлафаксина указывает, что наиболее часто передозировка венлафаксином происходила при совместном применении алкоголя и/или других психотропных лекарственных препаратов. Имеются неоднократные сообщения о летальных исходах при передозировке венлафаксином. Опубликованные данные по ретроспективным исследованиям передозировок венлафаксином сообщают, что такой повышенный риск летальных исходов может быть присущ именно венлафаксину при сравнении его с имеющимися в медицинском обороте антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, но этот риск ниже, чем риск, который имеется при передозировке трициклическими антидепрессантами. Эпидемиологические исследования установили, что те пациенты, которые принимают венлафаксин, имеют большую отягощенность в отношении риска совершения суицида при сравнении с теми пациентами, которых лечат селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (отличными от венлафаксина). Но до сих пор осталось невыясненным, до какой степени такие высокие проценты летальных исходов вследствие передозировки венлафаксином обусловлены токсическими свойствами самого лекарственного средства или особыми характеристиками той группы пациентов, которых применяют венлафаксин. Согласно клиническому опыту рекомендуется в рецептах на венлафаксин выписывать минимально возможное количество лекарственного препарата, которого должно быть достаточно лишь до следующего визита пациента к лечащему врачу, для снижения риска намеренной передозировки.
При передозировке венлафаксином рекомендуется немедленное промывание желудка, применение активированного угля для снижения всасывания лекарственного препарата; при риске аспирации рвотных масс не рекомендуется вызывать рвоту; необходимо проведение симптоматического и поддерживающего лечения; рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (кровообращения, ритма сердца, дыхания). Форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, переливание крови при передозировке венлафаксином неэффективны. Специфические антидоты венлафаксина неизвестны.

Торговые названия препаратов с действующим веществом венлафаксин

Алвента
Велаксин®
Велафакс®
Велафакс® МВ
Венлаксор®
Венлафаксин
Венлафаксин Органика
Венлафаксин Сандоз®
Венлафаксина гидрохлорид
Венлифт ОД
Воксемель
Дапфикс®
Ньювелонг
Эфевелон®
Эфевелон® ретард