Описание действующего вещества Варденафил/ Vardenafilum.

Формула: C23H32N6O4S, химическое название: 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин (в виде моногидрохлорида).
Фармакологическая группа: органотропные средства/ средства, регулирующие функцию органов мочеполовой системы и репродукцию/ регуляторы потенции.
Фармакологическое действие: улучшающее эректильную функцию.

Фармакологические свойства

Эрекция представляет собой гемодинамический процесс, основу которого составляет расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел и связанных с ними артериол. Во время сексуальной стимуляции из эндотелия сосудов кавернозных тел выделяется оксид азота, активирующий гуанилатциклазу, это увеличивает образование циклического гуанидинмонофосфата в клетках гладких мышц пещеристых тел. Повышение содержания циклического гуанидинмонофосфата ведет к расслаблению трабекул и гладкой мускулатуры сосудов кавернозных тел, увеличению притока крови к половому члену и эрекции. Уровень циклического гуанидинмонофосфата в тканях регулируется скоростью его образования и деградации с участием фосфодиэстераз. В кавернозных телах преобладает фосфодиэстераза 5 типа, поэтому ее ингибирование ведет к повышению содержания циклического гуанидинмонофосфата и усилению эректильной функции. Так как сексуальная стимуляция требуется для начала процесса местного выделения оксида азота, то ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа не вызывает эффекта при отсутствии сексуальной стимуляции.
При проведении исследований in vitro показано, что варденафил угнетает фосфодиэстеразу 5 типа в большей степени, чем фосфодиэстеразы других типов (более чем в 15 раз больше, чем 6 типа, более чем в 130 раз боль, чем 1 типа, более чем в 300 раз больше, чем 11 типа, более чем в 1000 раз больше, чем 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 типов).
Фармакокинетика варденафила в рекомендуемом диапазоне практически пропорциональна дозе. При приеме внутрь варденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 15%. После приема внутрь однократно 20 мг препарата здоровыми добровольцами максимальная концентрация достигалась через 30 – 120 минут (в среднем 1 час). После приема варденафила с жирной пищей его максимальная концентрация снижается на 18 – 50% (проводилось 2 исследования). В равновесном состоянии объем распределения варденафила составляет 208 литров, это указывает на экстенсивное тканевое распределение. Варденафил и его основной метаболит (М1) на 95 % связываются с плазменными белками, связывание обратимое и не зависит от общего содержания препарата. У здоровых людей, которые принимали однократно 20 мг препарата внутрь, через 1,5 часа после приема в сперме обнаруживали 0,00018% дозы. Варденафил в основном метаболизируется в печени с участием CYP3A4, CYP2С и CYP3A5 изоформ (последние две в меньшей степени принимают участи в метаболизме). При деэтилировании пиперазинового остатка варденафила образуется основной метаболит (М1). Содержание в плазме основного метаболита составляет около 26% от уровня варденафила. По избирательности действия М1 сопоставим с варденафилом. Одновременное использование варденафила с сильными ингибиторами CYP3A4 (индинавир, ритонавир, итраконазол, кетоконазол) и со средним ингибитором CYP3A4 эритромицином ведет к значимому увеличению сывороточной концентрации варденафила. Варденафил и его метаболиты in vitro не влияет на CYP2A6, CYP2E1 и слабо ингибирует CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6. Конечный период полувыведения варденафила и его основного метаболита составляет примерно 4 – 5 часов. Общий клиренс варденафила равен 56 л/ч. Выводится варденафил в виде метаболитов в основном кишечником с фекалиями (около 91 – 95% дозы) и с мочой выводится примерно 2 – 6%.
У здоровых добровольцев 65 лет и старше при сравнении мужчинами 18 – 45 лет значения площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации были выше на 52% и 34% соответственно.
Исследований параметров фармакокинетики варденафила у детей не проводили.
У пациентов с легких нарушением функционального состояния печени (класс A по Child-Pugh) при приеме 10 мг варденафила значения площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации были повышены на 17% и 22% соответственно, при сравнении с этими же параметрами у здоровых людей. При среднем нарушении функционального состояния печени (класс B по Child-Pugh) при приеме 10 мг значения площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации были повышены на 160% и 130% соответственно, при сравнении с этими параметрами у здоровых людей. У пациентов с тяжелым нарушением функционального состояния печени (класс C по Child-Pugh) фармакокинетика варденафила не оценивалась.
У добровольцев с легким нарушением функционального состояния почек (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) фармакокинетические параметры варденафила была схожи с таковыми у людей с нормальной функцией почек. При среднем (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин) и тяжелом (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) нарушении функционального состояния почек площадь под кривой концентрация - время варденафила повышалась на 20 – 30% при сравнении с этим параметром у людей с нормальной работой почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). У пациентов, которые находятся на гемодиализе, параметры фармакокинетики не изучались.
В исследованиях эффективности варденафила было отмечено статистически значимое и клинически выраженное улучшение эректильной функции при приеме варденафила при сравнению с плацебо. Препарат был эффективен во всех возрастных категориях (до 45, от 45 до 65 и старше 65 лет). Эффективность варденафила расы пациентов не зависела.
В исследованиях на мышах и крысах, которые получали варденафил каждый день в течение 2 лет, не выявлено канцерогенного действия. В данных исследованиях системные экспозиции для свободного варденафила и М1 были примерно в 37 и 21 раз выше у самок и самцов мышей соответственно и в 170 и 400 раз выше у самок и самцов крыс соответственно, при сравнении с экспозициями, которые отмечены у мужчин после приема максимально рекомендуемой дозы для человека (20 мг).
В исследованиях in vitro, включая тест на культуре клеток китайского хомячка (V79) и тест Эймса, мутагенных свойств варденафила не отмечено. В in vivo в микроядерном тесте на мышах и in vitro тесте на хромосомные аберрации не выявлено кластогенной активности варденафила.
В исследованиях на крысах, которые получали до 100 мг/кг в сутки препарата в течение 2 недель до спаривания и 1 недели беременности (самки) и в течение 4 недель до спаривания (самцы), не отмечено нарушений фертильности. В этих исследованиях значения площади под кривой концентрация -- время для свободного варденафила были в 200 раз выше, чем значения этого параметра у человека при использовании максимально рекомендуемой дозы для человека (20 мг). У здоровых добровольцев однократный прием внутрь 20 мг варденафила изменением морфологии или подвижности сперматозоидов не сопровождался.
Не выявлено фето- и эмбриотоксичности и тератогенных свойств в исследованиях на кроликах и крысах, которые получали варденафил в период органогенеза в дозах до18 мг/кг в сутки. В этих исследованиях значения площади под кривой концентрация -- время для свободного варденафила и М1 были в 29 раз (кролики) и 100 раз (крысы) больше, чем значения этого параметра у человека при использовании максимально рекомендуемой дозы для человека (20 мг). В исследованиях постнатального и пренатального периодов у крыс показатель NOAEL для проявления материнской токсичности составлял 8 мг/кг в сутки. Задержка физического развития потомства при отсутствии действия на организм матери наблюдалась при введении в матери от 1 до 8 мг/кг, возможно, это связано с секрецией препарата в молоко или/и вазодилатацией. Число живых детенышей крыс, которые подвергались действию пост- и пренатально, понижалось при 60 мг/кг в сутки. На основании показателей пост- и пренатальных исследований, уровень NOAEL, не влияющий на развитие, составляет менее 1 мг/кг в сутки. Опираясь на сывороточные экспозиции у крыс при исследовании токсического действия на развитие, доза 1 мг/кг в сутки у беременных крыс определяется как образующую общую площадь под кривой концентрация - время для свободного варденафила и М1, сравнимую с площадью под кривой концентрация - время у человека при приеме максимально рекомендованной дозы 20 мг. Варденафил выделяется с грудным молоком крыс, где его содержание приблизительно в 10 раз больше обнаруживаемого в сыворотке крови. При однократном приеме внутрь 3 мг/кг 3,3% дозы проникнет в молоко в течение суток. Неизвестно, выделяется ли варденафил с грудным молоком у человека. Строго контролируемые и адекватные исследования безопасности использования препарата у беременных женщин отсутствуют.
Варденафил может оказывать влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений.
После приема внутрь однократных доз ингибиторов фосфодиэстеразы показано дозозависимое преходящее нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. В колбочках и палочках сетчатки, которые вовлечены в процесс цветовосприятия, возможно ингибирование фосфодиэстеразы. Это нарушение наиболее выражено через 1 час после приема препарата и снижается в течение последующих 6 часов. В исследовании, которое было проведено у 25 добровольцев, по действию препарата на зрение после приема 40 мг однократно (в 2 раза больше максимально рекомендуемой дневной дозы), варденафил не изменял внутриглазное давление, остроту зрения, не оказывал действие на обследования с применением щелевой лампы и результаты осмотра глазного дна.

Показания

Эректильная дисфункция.

Способ применения варденафила и дозы

Варденафил принимается внутрь, вне зависимости от приема пищи, начальная доза составляет 10 мг за 25 – 60 минут до полового акта; принимать также можно от 25 минут до 4 – 5 часов перед сексуальным контактом. Для эффективности препарата необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции. Учитывая переносимость и эффективность, дозу препарата можно уменьшить до 5 мг или увеличить до 20 мг. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема составляет 1 раз в сутки.
Для пациентов старше 65 лет начальная доза составляет 5 мг.
У пациентов с незначительным нарушением функционального состояния печени и с незначительным и умеренным нарушением функции почек изменения режима дозирования не требуется.
При умеренной печеночной недостаточности начальная доза составляет 5 мг в сутки, затем дозу можно увеличить максимум до 10 мг.
При сопутствующем лечении некоторыми ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир, эритромицин, индинавира сульфат) может потребоваться изменение режима дозирования варденафила.
Эффективность и безопасность варденафила при совместном использовании с другими препаратами для терапии эректильной дисфункции не изучалась, поэтому их совместное использование не рекомендуется.
Так как сексуальная активность связана с кардиальным риском, то перед использованием препарата стоит оценить состояние системы кровообращения пациента. У мужчин с патологией системы кровообращения, при которых не рекомендована сексуальная активность, терапию эректильной дисфункции, в том числе с применением варденафила обычно не следует проводить. При левожелудочковой обструкции (идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, аортальный стеноз) необходимо учитывать, что больные могут быть чувствительны к вазодилататорам, в том числе к ингибиторам фосфодиэстеразы 5.
Есть сообщения о развитии эрекции, которая продолжалась более 4 часов, и приапизма (болезненная эрекция, которая длится больше 6 часов) при применении препаратов этой группы, включая варденафил. При развитии эрекции, которая длится более 4 часов, больному необходимо немедленно обратиться к врачу. Несвоевременная терапия приапизма может привести к долговременной потере потенции и необратимому повреждению тканей полового члена.
Варденафил может увеличивать интервал QTc. Это необходимо учитывать при использовании варденафила. Пациентам, которые получают антиаритмические средства класса IA (прокаинамид, хинидин) или класса III (соталол, амиодарон), и больным с врожденным удлинением интервала QT необходимо избегать приема варденафила.
Перед управлением транспортными средствами, движущимися механизмами и занятием видами деятельности, где необходима повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций, пациенты должны знать, как они реагируют на прием варденафила.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность; совместное использование с альфа-адреноблокаторами (риск развития гипотензии); совместное использование нитратов или других препаратов, которые являются донаторами оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 могут усиливать гипотензивный эффект нитратов; необходимый промежуток времени между приемом варденафила и дальнейшим приемом нитратов или донаторов оксида азота не установлен); одновременное использование с умеренными и мощными ингибиторами СYР3А4 (итраконазол, кетоконазол, индинавир, ритонавир, кларитромицин, эритромицин); пациенты, которым не показана сексуальная активность (например, сопутствующие заболевания системы кровообращения: острая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия); так как безопасность использования препарата не установлена, то его использование не рекомендуется при заболеваниях почек в терминальной стадии, которые требуют гемодиализа, тяжелых нарушениях функции печени, артериальной гипотензии (систолическое давление в покое менее 90 мм рт. ст.), нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или инсульте, наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки (например, пигментный ретинит); возраст до 18 лет; варденафил не показан для применения у женщин.

Ограничения к применению

Анатомическая деформация полового члена (кавернозный фиброз, искривление, болезнь Пейрони); заболевания, которые предрасполагают к приапизму (множественная миелома, серповидно-клеточная анемия, лейкемия); склонность к кровотечениям, обострение язвенной болезни.

Применение при беременности и кормлении грудью

Варденафил не показан для использования у женщин.

Побочные действия варденафила

Сердечно-сосудистой система: боль в груди, стенокардия, артериальная гипертензия/гипотензия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, сердцебиение, синкопальные состояния, ортостатическая гипотензия, тахикардия.
Система пищеварения: диспепсия, тошнота, изменение функциональных печеночных проб, абдоминальная боль, рвота, диарея, дисфагия, сухость во рту, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, повышение уровня гамма-глутамил транспептидазы.
Опорно-двигательный аппарат: боль в шее, артралгия, миалгия, боль в спине.
Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, инсомния, гипестезия, парестезия, вертиго, сонливость, шум в ушах, внезапная глухота или потеря слуха, нарушение зрения, изменение цветоразличения, нечеткость зрения, конъюнктивит (гиперемия конъюнктивы), боль в глазах, слабое зрение, фотофобия, глаукома, передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, временная или стойкая утрата зрения.
Дыхательная система: ринит, синусит, носовое кровотечение, диспноэ, фарингит.
Кожные покровы: прилив крови к лицу, сыпь, реакции фоточувствительности, потливость, зуд.
Мочеполовая система: приапизм (включая болезненную или пролонгированную эрекцию), нарушение эякуляции.
Прочие: случайная травма, гриппоподобный синдром, повышение уровня креатинкиназы, астения, анафилактические реакции (в том числе отек гортани), боль, отек лица.
Есть сообщения о случаях развития инфаркта миокарда, передней ишемической нейропатии зрительного нерва, временной или стойкой утраты зрения во время приема варденафила, но не установлено, связано ли эти заболевания непосредственно с применением варденафила, сопутствующими заболеваниями и анатомическими дефектами, комбинацией этих факторов или другими причинами.

Взаимодействие варденафила с другими веществами

Эритромицин (3 раза в день по 500 мг) увеличивал в 3 раза максимальную концентрацию и в 4 раза площадь под кривой концентрация - время варденафила при использовании 5 мг варденафила здоровыми людьми. Рекомендовано не увеличивать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение суток при совместном использовании с эритромицином.
Циметидин (2 раза в день по 400 мг) не действовал на максимальную концентрацию и биодоступность варденафила при совместном использовании с 20 мг варденафила здоровыми людьми.
Кетоконазол (1 раз в день 200 мг) увеличивал в 4 раза максимальную концентрацию и в 10 раз площадь под кривой концентрация - время варденафила при использовании 5 мг варденафила здоровыми людьми. Не превышать дозу варденафила в 5 мг при применении вместе с ежедневным использованием 200 мг кетоконазола. Так как более высокие дозы кетоконазола (400 мг каждый день) могут приводить к большему увеличению площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации, то не стоит увеличивать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение суток при применении вместе с кетоконазолом в дозе 400 мг каждый день.
Ритонавир (2 раза в день по 600 мг) при одновременном применении с 5 мг варденафила ведет к 13-кратному повышению максимальной концентрации и 49-кратному повышению площади под кривой концентрация - время варденафила. Взаимодействие развивается из-за блокирования ритонавиром метаболизма варденафила в печени. Ритонавир удлиняет период полувыведения варденафила до 26 часов. Рекомендовано не увеличивать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 3 суток при применении вместе с ритонавиром.
Индинавир (3 раза в день по 800 мг) при одновременном применении с 10 мг варденафила ведет к 7-кратному повышению максимальной концентрации, 16-кратному увеличению площади под кривой концентрация - время, 2-кратному увеличению периода полувыведения варденафила. Рекомендовано не увеличивать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение суток при применении вместе с индинавиром.
Фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось между варденафилом и такими препаратами, как варфарин, глибенкламид, дигоксин, ранитидин, маалокс.
Варденафил 20 мг при одновременном использовании с нифедипином замедленного выделения (1 раз в день 60 или 30 мг) не влиял на относительную биодоступность и максимальную концентрацию нифедипина. Нифедипин не менял плазменную концентрацию варденафила. У больных с артериальной гипертензией, которая контролируется нифедипином, 20 мг варденафила вызывают дополнительное понижение артериального давления в положении лежа на 5 - 6 мм рт. ст.
20 мг варденафила у здоровых людей среднего возраста потенцируют гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при использовании их через 1 и 4 часа после приема варденафила и повышают частоту пульса при использовании через 1, 4 и 8 часов после приема варденафила.
10 или 20 мг варденафила, которые принимались здоровыми людьми вместе или через 6 часов после приема 10 мг теразозина или 0,4 мг тамсулозина, вызывали значимую гипотензию у многих людей. Поэтому, пациентам, которые принимают альфа-адреноблокаторы, не следует применять варденафил.
При одновременном использовании 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день площадь под кривой концентрация - время и максимальная концентрация индинавира были снижены на 30% и 40% соответственно. При одновременном использовании 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день площадь под кривой концентрация - время и максимальная концентрация ритонавира были снижены приблизительно на 20%.
Варденафил (20 или 10 мг) не усиливает увеличение времени кровотечения, которое вызывается ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).
При совместном использовании с алкоголем (примерно 40 мл абсолютного спирта или 0,5 г/кг для мужчины массой тела 70 кг) сывороточные концентрации варденафила и алкоголя не изменялись. 20 мг варденафила не усиливали гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых людей за 4 часа наблюдений.

Передозировка

При исследовании на 8 здоровых добровольцах при приеме до 120 мг препарата однократно у многих из них отмечались обратимые нарушения зрения или/и боль в пояснице/миалгия. Необходимо: поддерживающее и симптоматическое лечение. Так как варденафил в высокой степени связывается с белками плазмы крови и в значимых количествах не выводится с мочой, то ожидается, что гемодиализ будет неэффективным.

Торговые названия препаратов с действующим веществом варденафил