Описание действующего вещества Арипипразол / Aripiprazolum.

Формула: C23H27Cl2N3O2, химическое название: 7-[4-[4-(2,3-дихлорофенил)пиперазин-1-ил]бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ нейролептики.
Фармакологическое действие: антипсихотическое, нейролептическое.

Фармакологические свойства

Считается, что терапевтическое действие арипипразола при биполярном расстройстве первого типа и шизофрении обусловлено комбинацией частичной агонистической активности в отношении 5-НТ1A-серотониновых и D2-дофаминовых рецепторов и антагонистической активности в отношении 5-НТ2-серотониновых рецепторов. In vitro к арипипразол имеет высокую аффинность D2-дофаминовым и D3-дофаминовым рецепторам, 5-HT1A-серотониновым и 5-НТ2A-серотониновым рецепторам, и умеренную аффинность к D4-дофаминовым рецепторам, 5-НТ2C-серотониновым и 5-НТ7-серотониновым рецепторам, Н1-гистаминовым рецепторам, альфа1-адренорецепторам. Арипипразол также обладает умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина. Арипипразол характеризуется отсутствием аффинности к м-холинорецепторам. В исследованиях на животных арипипразол проявил агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности и антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности. Некоторые клинические свойства арипипразола могут объясняться взаимодействием с другими рецепторами, не относящимися к дофаминовым и серотониновым рецепторам. При использовании арипипразола перорально в дозе от 0,5 до 30 мг один раз в день в течение двух недель у здоровых добровольцев по данным позитронно-эмиссионной томографии отмечается дозозависимое уменьшение связывания 11С-раклоприда, который является лигандом D2дофаминовых и D3-дофаминовых рецепторов, с оградой и хвостатым ядром.
При приеме внутрь арипипразол всасывается быстро. Максимальная концентрация арипипразола в сыворотке крови достигается через 3 — 5 часов. Абсолютная биодоступность арипипразола в виде таблеток составляет приблизительно 85 — 90 %. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность арипипразола, но замедляет время достижения максимальной концентрации арипипразола и его активного метаболита (дегидроарипипразол) в сыворотке крови соответственно на 3 и 12 часов. При внутримышечном введении арипипразол всасывается полностью и быстро. При внутримышечном введении 5 мг арипипразола его абсолютная биодоступность составляла 100 %. Среднее время достижения максимальной концентрации арипипразола в сыворотке крови при внутримышечном способе введения составило 2,8 часа (от 1,5 до 6 часов). Среднее значение максимальной концентрации при внутримышечном введении было в среднем на 19 % выше, чем после применения таблеток. В соответствии с более высокой максимальной концентрацией площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время арипипразола в течение первых двух часов после внутримышечного введения была на 90 % выше аналогичного показателя при приеме той же дозы арипипразола в виде таблеток. У пациентов с шизоаффективным расстройством или шизофренией в стабильном состоянии фармакокинетика арипипразола была линейной при внутримышечном введении доз в интервале от 1 до 45 мг. В данном диапазоне средние значения максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время арипипразола для каждого мг введенного препарата в течение суток составляли соответственно 3,7 нг/мл и 62,3 нг•ч/ мл. Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, при этом кажущийся объем распределения арипипразола составляет 4,9 л/кг. При терапевтических концентрациях в сыворотке крови арипипразол и его основной метаболит почти полностью связываются (свыше 99 %) с плазменными белками, в основном — с альбуминами. Равновесная концентрация арипипразола достигается через две недели. В равновесном состоянии показатели фармакокинетики арипипразола пропорциональны дозе лекарственного препарата. Арипипразол в минимальной степени подвергается пресистемному метаболизму. В печени арипипразол метаболизируется путем дегидрирования, гидроксилирования, N-дезалкилирования. По данным исследований in vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола осуществляется при участии изоферментов системы цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3А4, а N-дезалкилирование осуществляется при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4. Метаболиты арипипразола имеют низкую фармакологическую активность, арипипразол является основным действующим веществом в крови. Установлено, что главный метаболит арипипразола в сыворотке крови человека, дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D2-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол. При равновесном состоянии площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время дегидроарипипразола составляет приблизительно 40 % от площади под фармакокинетической кривой концентрация — время арипипразола в сыворотке крови. При однократном приеме арипипразола, меченного радиоактивным углеродом, приблизительно 60 % и 27 % радиоактивности определяется соответственно в кале и моче. Меньше 1 % неизмененного арипипразола определяется в моче, и приблизительно 18 % неизмененного арипипразола выводится кишечником. Общий клиренс арипипразола равен 0,7 мл/мин/кг в основном за счет выведения печенью. У больных с низкой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 содержание арипипразола в сыворотке крови повышено на 80 %, но на 30 % снижен уровень в сыворотке крови дегидроарипипразола, при сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. Средний период полувыведения арипипразола составляет приблизительно 75 часов у больных с высокой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6. У пациентов с низкой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 средний период полувыведения арипипразола составляет приблизительно 146 часов. При многократном применении арипипразол кумулирует. Не отмечено колебаний распределения арипипразола и его основного метаболита дегидроарипипразола в течение суток. Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у детей 13 — 17 лет не отличаются от таковых у взрослых. Не установлено различий фармакокинетических параметров арипипразола в зависимости от пола, расовой принадлежности, возраста (у пациентов старшей возрастной группы), курения, функционального состояния почек (у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек параметры фармакокинетики арипипразола и его метаболита не отличаются от таковых у здоровых добровольцев). При однократном приеме арипипразола пациентами с циррозом печени не было выявлено значительного воздействия нарушения функционального состояния печени на параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола, но данное исследование было малочисленным (принимали участие только три пациента с декомпенсированным циррозом печени (Класс C по классификации Чайлд-Пью)), что не позволяет сделать окончательный вывод о возможности влияния нарушений функционального состояния печени на фармакокинетику арипипразола и его основного метаболита.

Показания

Для приема внутрь: лечение шизофрении; лечение маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве первого типа средней и тяжелой степени, а также профилактика нового маниакального эпизода у взрослых пациентов, у которых развиваются в основном маниакальные эпизоды, которые поддаются лечению арипипразолом; дополнение к лечению лекарственными препаратами вальпроевой кислотой или лития маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства первого типа при наличии психотических симптомов или без них, а также поддерживающая терапия для профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством первого типа; дополнение к антидепрессивному лечению при большом депрессивном расстройстве.
Для внутримышечного введения: быстрое купирование состояния возбуждения и поведенческих нарушений у пациентов с шизофренией и маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве первого типа при невозможности применения препарата внутрь.

Способ применения арипипразола и дозы

Арипипразол применяется внутрь независимо от приема пищи, вводится внутримышечно.
Применение арипипразола внутрь.
При шизофрении: рекомендуемая начальная доза составляет 10 — 15 мг один раз в сутки. Эффективность арипипразола подтверждена в диапазоне доз от 10 до 30 мг в сутки, но увеличение дозы более 15 мг в сутки не повышает эффективность препарата. Увеличение дозы проводят не ранее чем через две недели. Обычная поддерживающая доза составляет 15 мг в сутки. Во время применения арипипразола рекомендуется проводить регулярное обследование пациентов на предмет необходимости продолжения лечения.
При маниакальных или смешанных эпизода биполярного расстройства при проведении монотерапии: рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг один раз в сутки. В случае необходимости изменение дозы проводится с интервалом не менее суток. При маниакальных эпизодах показана эффективность арипипразола в дозах 15 — 30 мг в сутки при применении на протяжении 3 — 12 недель. Безопасность доз более 30 мг в сутки не оценивалась в клинических исследованиях. При контроле пациентов с биполярным расстройством первого типа, которые перенесли смешанный или маниакальный эпизод, и у которых отмечалась стабилизация симптомов заболевания на фоне применения арипипразола в дозах 15 или 30 мг в сутки при начальной дозе 30 мг в сутки в течение от 6 недель, далее 6 месяцев и затем 17 месяцев, установлен благоприятный профиль такого поддерживающего лечения. Во время применения арипипразола рекомендуется проводить периодическое обследование пациентов на предмет необходимости продолжения поддерживающего лечения.
При маниакальных или смешанных эпизода биполярного расстройства в качестве дополнения к лечению лекарственными препаратами вальпроевой кислоты или лития: рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг один раз в сутки. В зависимости от показаний доза может быть повышена до 30 мг в сутки. При контроле пациентов с биполярным расстройством первого типа установлен благоприятный эффект поддерживающего лечения арипипразолом в дозах от 10 до 30 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лекарственным препаратам вальпроевой кислоты или лития. Во время применения арипипразола рекомендуется проводить периодическое обследование пациентов на предмет необходимости продолжения поддерживающего лечения.
При большом депрессивном расстройстве в качестве дополнения к лечению антидепрессантами: рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в сутки; в случае необходимости и при хорошей переносимости лечения суточную дозу арипипразола можно повышать каждую неделю на 5 мг до максимальной дозы, но не более 15 мг в сутки. Во время применения арипипразола рекомендуется проводить периодическое обследование пациентов на предмет необходимости продолжения поддерживающего лечения.
При назначении арипипразола пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
При назначении арипипразола пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется, но дозу 30 мг необходимо применять с осторожностью.
При назначении арипипразола пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Коррекции дозы арипипразола не требуется в зависимости от пола, курения.
При совместном использовании арипипразола и мощных ингибиторов изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4 (например, кларитромицин, кетоконазол) дозу арипипразола следует снизить в два раза; при отмене ингибиторов изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4 дозу арипипразола увеличивают.
При совместном использовании арипипразола и мощных ингибиторов изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 (например, флуоксетин, хинидин, арипипразол) дозу арипипразола следует снизить в два раза; при отмене ингибиторов изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 дозу арипипразола увеличивают. Если арипипразол используется в качестве дополнительного лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством, то не требуется коррекции режима дозирования.
При совместном использовании арипипразола с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 CYP3А4 (например, кларитромицин, кетоконазол) и CYP2D6 (например, флуоксетин, хинидин, арипипразол) дозу арипипразола следует снизить в четыре раза; при отмене мощных ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 CYP2D6 или/и CYP3А4 дозу арипипразола увеличивают.
При совместном использовании арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3А4 дозу арипипразола уменьшают в четыре раза и далее дозу титруют до достижения оптимального терапевтического эффекта.
Пациентам с низкой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 дозу арипипразола уменьшают в два раза и далее дозу титруют до достижения оптимального терапевтического эффекта. Если пациенты с низкой активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 совместно с арипипразолом используют мощные ингибиторы системы цитохрома P450 CYP3А4, то показано снижение дозы арипипразола в четыре раза.
При совместном использовании арипипразола и возможных индукторов изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4 (например, карбамазепин), дозу арипипразола повышают в два раза. дополнительное повышение дозы арипипразола проводят, учитывая клинические показания. при отмене индукторов изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4 дозу арипипразола можно снизить до 10 — 15 мг в сутки.
Внутримышечное введение арипипразола.
Рекомендуемая начальная доза арипипразола составляет 10 мг в виде однократного внутримышечного введения. Эффективные дозы арипипразола составляют от 5,25 до 15 мг в виде однократного внутримышечного введения. Сниженная доза 5,25 мг может быть назначена на основании оценки клинического состояния больного, которая должна учитывать уже назначенные пациенту лекарственные средства для поддерживающей терапии или для неотложного лечения. Второе внутримышечное введение арипипразола можно произвести через два часа после первой инъекции, в зависимости от индивидуального клинического состояния пациента. Не следует назначать более трех внутримышечных инъекций в течение суток. Максимальная суточная доза арипипразола составляет 30 мг, при этом необходимо суммировать все способы введение препарата ( внутримышечные инъекции, пероральное применение в форме таблеток). Для улучшения всасывания необходимо внутримышечно вводить арипипразол в дельтовидную мышцу или глубоко в большую ягодичную мышцу, избегая зон с выраженной подкожно-жировой клетчаткой. Арипипразол для внутримышечного введения нельзя вводить внутривенно или подкожно. Арипипразол для внутримышечного введения используется исключительно в виде краткого курса лечения. Как только становится возможным прием препарата внутрь, лечение арипипразолом в форме внутримышечных инъекций отменяют.
Терапевтическое действие антипсихотических лекарственных средств, включая арипипразол, развивается в течение нескольких дней или недель. В этот период необходимо контролировать состояние пациента.
У пациентов с психозами, которые обусловлены старческой деменцией, при терапии нейролептиками (в основном атипичными нейролептиками) увеличивается риск летального исхода. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях использования арипипразола у пациентов пожилого возраста (средний возраст пациентов составлял 82,4 года, возрастной диапазон от 56 до 99 лет) с психозом, который был обусловлен болезнью Альцгеймера, отмечалось увеличение риска летального исхода при сравнении с группой плацебо. Летальность при применении арипипразола составила 3,5 % при сравнении с 1,7 % в группе плацебо. Причины летально исхода были различными, но основными причинами многих смертельных исходов были нарушения со стороны системы кровообращения (включая сердечную недостаточность, внезапную смерть) или развитие инфекции (включая пневмонию). В ходе этих же клинических исследований у пациентов пожилого возраста (средний возраст составлял 84 года, возрастной диапазон от 78 до 88 лет) сообщалось о развитии цереброваскулярных побочных реакций (включая транзиторную ишемическую атаку, инсульт), в том числе со смертельным исходом. В целом у 1,3 % пациентов при применении арипипразола отмечались цереброваскулярные побочные реакции при сравнении с 0,6 % пациентов, которые получали плацебо. Данное различие не являлось статистически значимым. Однако, в одном из данных исследований фиксированной дозы арипипразола выявлена значимая взаимосвязь дозы с цереброваскулярными побочными явлениями. У пациентов старше 65 лет с психозами, которые обусловлены болезнью Альцгеймера, показаны следующие побочные лекарственные реакции: сонливость, летаргия, недержание (главным образом мочи), предобморочное состояние, гиперсаливация. Арипипразол не рекомендован для использования у пациентов с психозами, которые обусловлены деменцией.
Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с биполярным расстройством, психозом, большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственное лечение должно сочетаться с тщательным медицинским контролем пациентов. У детей до 18 лет и молодых людей до 24 лет с депрессией и прочими психическими нарушениями, антидепрессанты, при сравнении с плацебо, увеличивают риск развития суицидального поведения и суицидальных мыслей. Поэтому перед назначением арипипразола или любых антидепрессантов у пациентов от 18 до 24 лет необходимо соотнести риск суицида и пользу от применения указанных лекарственных препаратов. В краткосрочных исследованиях у пациентов старше 24 лет риск суицида не возрастал, а у людей старше 65 лет снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе повышает риск суицида. Поэтому при применении антидепрессантов за всеми пациентами необходимо установить наблюдение для ранней диагностики изменений или нарушений поведения, а также суицидальных наклонностей.
Арипипразол необходимо выписывать в минимальном количестве, которое будет достаточным для терапии; это снизит риск передозировки.
При применении антипсихотических лекарственных препаратов, включая арипипразол, возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома, являющегося потенциально жизнеугрожающим симптомокомплексом. Злокачественный нейролептический синдром проявляется гиперпирексией, нарушениями психики, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы (тахикардия, нерегулярный пульс, нерегулярное артериальное давление, аритмии сердца, потливость). Также в некоторых случаях повышается активность креатинфосфокиназы, развиваются миоглобинурия, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность. При развитии симптомов злокачественного нейролептического синдрома или необъяснимой лихорадки все антипсихотические лекарственные препараты, включая арипипразол, должны быть отменены, и немедленно начато лечение, которое должно быть направлено на купирование данного состояния.
Риск развития поздней дискинезии (в том числе необратимой поздней дискинезии) возрастает по мере увеличения продолжительности применения нейролептиков, включая арипипразол, поэтому при появлении на фоне приема арипипразола симптомов поздней дискинезии необходимо снизить дозу или отменить препарат. Симптомы дискинезии могут временно усиливаться или впервые появиться даже после отмены лечения арипипразолом. Но в некоторых ситуациях, несмотря на симптоматику, показано продолжение терапии.
В клинических исследованиях арипипразола у детей отмечались паркинсонизм и акатизия. При появлении симптомов и признаков прочих экстрапирамидных нарушений необходимо рассмотреть возможность снижения дозы арипипразола с дальнейшим контролем пациента.
Гипергликемия, включая выраженную гипергликемию, сопровождающуюся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, в том числе с летальным исходом, была отмечена у пациентов, которые принимали атипичные нейролептики. Хотя связь между применением атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, пациенты с диагностированным сахарным диабетом должны регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови при использовании атипичных нейролептиков. Пациенты с имеющимися факторами риска развития сахарного диабета (включая ожирение, наличие сахарного диабета в семейном анамнезе) при применении атипичных нейролептиков должны определять концентрацию глюкозы в крови в начале курса лечения и периодически во время применения арипипразола. У пациентов, которые принимают атипичные нейролептики, необходимо постоянно контролировать развитие симптомов гипергликемии, которые включают учащенное мочеиспускание, повышенную жажду, полифагию, слабость. При применении арипипразола особое внимание необходимо уделить пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.
Как и при использовании других лекарственных средств, при применении арипипразола могут развиваться реакции повышенной чувствительности в виде аллергических симптомов.
Арипипразол необходимо с осторожностью использовать у пациентов с заболеваниями системы кровообращения (включая ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нарушения сердечной проводимости, в том числе анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения, состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (включая гиповолемию, обезвоживание, применение гипотензивных лекарственных препаратов), так как при применении арипипразола возможно развитие ортостатической гипотензии за счет блокады альфа1-адренорецепторов.
У отдельных чувствительных пациентов в первые дни применения арипипразола могут отмечаться симптомы дистонии, которые проявляются ощущением сдавленности в горле, спазмом шейных мышц, трудностями при глотании, протрузией языка, затруднением дыхания. Эти симптомы наиболее часто проявляются при назначении высоких доз нейролептиков первого поколения. К группе повышенного риска по развитию дистонии относятся мужчины и лица молодого возраста.
В клинических исследованиях арипипразола частота развития удлинения интервала QT была сопоставима с группой, которая принимала плацебо. Арипипразол, как и прочие нейролептики, необходимо с осторожностью использовать у пациентов, которые имеют в семейном анамнезе удлинение интервала QT.
В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте использования показано, что антипсихотические лекарственные препараты, включая арипипразол, могут вызвать нейтропению, лейкопению, агранулоцитоз. Низкий уровень лейкоцитов в крови, лекарственная лейкопения или нейтропения могут служить возможным фактором риска развития нейтропении, лейкопении, агранулоцитоза при применении арипипразола. У таких пациентов показан регулярный контроль общего анализа крови с лейкоцитарной формулой (в особенности в первые месяцы лечения). При развитии первых признаков клинически значимого уменьшения уровня лейкоцитов в крови арипипразол необходимо отменить, если эта реакция не может быть объяснена другими причинами. Необходим тщательный контроль состояния пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления повышенной температуры тела или прочих симптомов инфекций для немедленного начала соответствующей терапии. При тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000 мм^3) применение антипсихотических лекарственных препаратов, включая арипипразол, прекращают.
Как и другие нейролептики, арипипразол необходимо использовать с осторожностью у пациентов с наличием судорог в анамнезе и риском их развития (например, при деменции, которая обусловлена болезнью Альцгеймера). У пациентов старше 65 лет такие состояния развиваются чаще.
Арипипразол, как и прочие антипсихотические лекарственные препараты, может вызывать нарушение моторики и мышления, также отмечались случаи заторможенности и сонливости, это необходимо учитывать при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).
Увеличение массы тела обычно отмечается у пациентов с биполярной манией и шизофренией из-за развития сопутствующей патологии, применения нейролептиков, вызывающих увеличение массы тела, нездорового образа жизни, которые могут привести к острым осложнениям. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях увеличения массы тела у пациентов, принимающих арипипразол. Как правило, эта нежелательная реакция отмечалась у пациентов с наличием значимых факторов риска, например, заболевание щитовидной железы, сахарный диабет, аденома гипофиза. В рамках клинических исследований применение арипипразола не вызывало клинически значимого увеличения массы тела. В клинических исследованиях пациентов подросткового возраста с биполярной манией при применении арипипразола масса тела увеличивалась через четыре недели терапии.
Нейролептики, включая арипипразол, могут нарушать регуляцию температуры тела. При применении арипипразола необходимо обеспечить соответствующий уход пациентам, которые имеют повышенный риск нарушения терморегуляции (например, подверженность воздействию высоких температур, повышенные физические нагрузки, гипогидратация, использование м-холиноблокаторов).
Использование нейролептиков, включая арипипразол, может быть связано с риском развития венозной тромбоэмболии. Поэтому необходимо выявлять факторы риска развития венозной тромбоэмболии перед назначением и во время применения арипипразола. При необходимости необходимо применять меры по профилактике развития венозной тромбоэмболии.
При применении нейролептиков, включая арипипразол, отмечались случаи развития нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационной пневмонии. Необходимо соблюдать осторожность при применении арипипразола у пациентов, которые имеют факторы риска развития аспирационной пневмонии.
Случаи серотонинового синдрома были отмечены у пациентов, которые принимали арипипразол. Симптомы и признаки серотонинового синдрома могут появиться в особенности при использовании арипипразола с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — норэпинефрина, или лекарственными средствами, которые увеличивают содержание арипипразола в сыворотке крови.
Во время лечения арипипразолом необходимо воздерживаться от употребления алкоголя.
В пострегистрационном периоде были зарегистрированы сообщения о патологическом влечении к азартным играм у пациентов, которые принимают арипипразол, вне зависимости от того было ли у них патологическое влечение к азартным играм в анамнезе. Пациенты, которые имеют патологическое влечение к азартным играм в анамнезе, могут подвергаться повышенному риску развития данного расстройства и должны находиться под тщательным контролем при использовании арипипразола.
Несмотря на высокую частоту сочетания биполярного расстройства первого типа и синдрома дефицита внимания и гиперактивности, доступна очень ограниченная информация по безопасности совместного использования арипипразола и психостимуляторов, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении.
Во время применения арипипразола необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами). При развитии на фоне лечения арипипразолом головокружения, сонливости и других побочных реакций (в особенности со стороны нервной системы, психики и органов чувств), которые могут оказать воздействие на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), необходимо отказать от выполнения указанных видов деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе гиперчувствительность к любому вспомогательному компоненту, входящему в состав лекарственного препарата); сенильная деменция; период лактации; возраст до 18 лет; дополнительно для лекарственных форм, которые содержат лактозу: галактоземия, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Сердечно-сосудистые заболевания (включая ишемическую болезнь сердца, перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения проводимости); наличие состояний, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (в том числе гиповолемия, обезвоживание, применение гипотензивных лекарственных препаратов); цереброваскулярные заболевания; судороги или с заболевания, при которых возможны судороги; наличие повышенного риска развития гипертермии (включая интенсивные физические нагрузки, перегревание, применение м-холиноблокаторов, обезвоживание); наличие повышенного риска аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; ожирение; наличие сахарного диабета в семейном анамнезе; наличие высокого риска суицида (включая биполярные расстройства, психотические заболевания, большое депрессивное расстройство); возраст 18 — 24 года в связи с риском развития суицидального поведения; беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований применения арипипразола у женщин во время беременности не проводилось. Необходимо предупредить женщин о том, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне применения арипипразола, также необходимо проинформировать врача о планировании беременности. Арипипразол может использоваться при беременности только по назначению врача, когда ожидаемая польза терапии для матери выше возможного риска для плода. Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в третьем триместре беременности, в послеродовом периоде имеется риск развития синдрома «отмены» или/и экстрапирамидных расстройств. У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в третьем триместре беременности, отмечались мышечная гипертония, мышечная гипотония, возбуждение, тремор, респираторный дистресс-синдром, сонливость, нарушения при кормлении. Эти симптомы имели различную степень тяжести: в некоторых случаях они проходили без лечения, в других случаях новорожденные нуждались в интенсивном лечении и длительной госпитализации. Арипипразол выделяется с грудным молоком. На время терапии арипипразолом, если имеется такая необходимость, следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия арипипразола

Нервная система, психика и органы чувств: бессонница, головная боль, сонливость, астения, акатизия (обычно у пациентов с биполярным расстройством и при терапии депрессии совместно с антидепрессантами), экстрапирамидный синдром, экстрапирамидные нарушения, тремор, паркинсонизм, психомоторное возбуждение, головокружение, депрессия, враждебность, нервозность, суицидальные мысли, спутанность сознания, маниакальные мысли, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром «зубчатого колеса»), тяжесть в голове, ослабление концентрации внимания, летаргия, седативный эффект, дистония (в том числе спазм шейных мышц, ощущение сдавленности в горле, трудность при глотании, протрузия языка, затруднение дыхания), мышечные подергивания, тремор конечностей, парестезия, брадикинезия, пониженное либидо, импотенция, повышенное либидо, панические реакции, снижение памяти, апатия, ступор, инсульт, амнезия, гиперактивность, дискинезия, деперсонализация, синдром «беспокойных ног», поздняя дискинезия, подавленное настроение, миоклонус, повышенные рефлексы, повышенная чувствительность к раздражителям, замедление мыслительной функции, бред, буккоглоссальный синдром, эйфория, акинезия, сниженные рефлексы, угнетение сознания (вплоть до потери сознания), навязчивые мысли, расстройство речи, судороги, судорожные приступы, серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром (в том числе гиперпирексия, нарушения психики, мышечная ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы (тахикардия, нерегулярный пульс, нерегулярное артериальное давление, аритмии сердца, потливость), повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурия, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность), патологическое влечение к азартным играм, нарушение глазодвигательной реакции, светочувствительность, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах, сухость глаз, катаракта, блефарит, фотопсия, отек век, диплопия, усиленное слезотечение, частое морганье, внутриглазные кровоизлияния, амблиопия, боль в ушах, звон в ушах, воспаление среднего уха, наружный отит, глухота, потеря вкуса.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): тахикардия, ортостатическая гипотензия, брадикардия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, остановка сердца, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия, боли в грудной клетке, трепетание предсердий, вазовагальный синдром, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок, повышение артериального давления, ишемия головного мозга, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия (в том числе тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей), железодефицитная анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.
Пищеварительная система: тошнота, потеря аппетита, диспепсия, усиление аппетита (при терапии депрессии совместно с антидепрессантами), рвота, гиперсекреция слюны, запор, сухость во рту, тяжесть в животе, гастроэнтерит, диарея, затрудненное глотание, гастрит, метеоризм, зубной кариес, вздутие живота, геморрой, гингивит, желудочно-пищеводный рефлюкс, скованность челюстей, боль в челюсти, периодонтальный абсцесс, желудочно-кишечные кровоизлияния, отек языка, колит, недержание кала, ректальные кровоизлияния, изъязвления слизистой оболочки полости рта, стоматит, холецистит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фекалома, отрыжка, эзофагит, язва желудка, кровоточивость десен, прободение кишечника, рвота кровью, воспаление языка, кишечные кровотечения, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, увеличение печени, желтуха, дисфагия, гепатит, панкреатит, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
Дыхательная система: одышка, пневмония, носовое кровотечение, ларингит, икота, кровохарканье, синдром Мендельсона, боль в горле, боли в грудной клетке, сухость слизистой оболочки носа, усиленное выделение мокроты, отек легких, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.
Опорно-двигательная система: ригидность мышц, артралгия, миастения, артроз, скованность в спине, артрит, мышечная слабость, бурсит, мышечные спазмы, боли в шее, увеличение активности креатинфосфокиназы, тендинит, тенобурсит, рабдомиолиз, миалгия.
Мочеполовая система: учащенное мочеиспускание, цистит, лейкорея, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, альбуминурия, ложные позывы к мочеиспусканию, никтурия, нефролитиаз, полиурия, жжение в области мочеиспускательного канала, гликозурия, недержание мочи, задержка мочи, жжение в области наружных половых органов, аменорея, преждевременная эякуляция, импотенция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, маточное кровотечение, меноррагия, боль в молочной железе, галакторея, цервицит, аноргазмия, гинекомастия (увеличение грудных желез у мужчин), болезненная эрекция, приапизм.
Иммунная система: аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилаксия, крапивница, зуд, ларингоспазм.
Кожные покровы, слизистые оболочки и подкожные ткани: сухость кожи, кожные изъязвления, зуд, угревая сыпь, экзема, везикуло-буллезная сыпь, алопеция, себорея, псориаз, макуло-папулезная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, гипергидроз.
Обмен веществ и питание: снижение массы тела, обезвоживание, гиперхолестеринемия, отек, гипокалиемия, гипогликемия, гиперлипидемия, жажда, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации мочевины в крови, ожирение, железодефицитная анемия, гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, цианоз, снижение pH мочи, гипонатриемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, анорексия, диабетический кетоацидоз, гипергликемия, диабетическая гиперосмолярная кома.
Прочие: гриппоподобный синдром, усталость, ощущение дрожи в теле, периферический отек, недомогание, отек лица, озноб, напряжение в груди, кандидоз, ощущение «комка» в горле, тепловой удар, нарушение регуляции температуры тела (включая гипертермию).

Взаимодействие арипипразола с другими веществами

Арипипразол оказывает воздействие на центральную нервную систему, что следует учитывать при совместном использовании арипипразола и других лекарственных препаратов, которые также воздействуют на центральную нервную систему.
Арипипразол при совместном использовании может усиливать эффект антигипертензивных лекарственных средств, так как обладает антагонистической активностью в отношении альфа1-адренорецепторов.
Фамотидин (блокатор Н2-гистаминовых рецепторов) при совместном использовании снижает скорость всасывания арипипразола, но это не считается клинически значимым взаимодействием.
Существуют различные пути метаболизма арипипразола, в том числе при участии изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2D6. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4 (кетоконазол) и CYP2D6 (хинидин) снижали клиренс арипипразола при пероральном применении соответственно на 38 % и 52 %; поэтому необходимо уменьшить дозу арипипразола при совместном использовании его с ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4. При совместном использовании арипипразола и прочих мощных ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4 (например, итраконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека) и CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин) можно ожидать схожего эффекта; в этих случаях также необходимо уменьшить дозу арипипразола. При совместном использовании арипипразола и слабых ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 CYP3А4 (эсциталопрам, дилтиазем) или CYP2D6 можно ожидать небольшого повышения уровня арипипразола в сыворотке крови.
Карбамазепин ускоряет биотрансформацию арипипразола, так как индуцирует изофермент системы цитохрома P450 CYP3A4. Применение 30 мг арипипразола совместно с карбамазепином (мощный индуктор изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4) сопровождалось уменьшением максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время арипипразола соответственно на 68 % и 73 % и уменьшением максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время его активного метаболита дегидроарипипразола соответственно на 69 % и 71 %. Можно ожидать аналогичного действия и при совместном применении арипипразола с другими мощными индукторами изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2D6 (например, рифабутин, рифампицин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, невирапин, эфавиренз, лекарственные препараты зверобоя продырявленного).
В метаболизме арипипразола in vitro не принимают участие изоферменты системы цитохрома P450 CYP2В6, CYP1А1, CYP1А2, CYP2А6, CYP2Е1, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, поэтому маловероятно взаимодействие арипипразола с лекарственными средствами и другими факторами (например, курением), которые способны индуцировать или ингибировать данные изоферменты системы цитохрома P450.
В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10 — 30 мг в сутки не оказывал значимого воздействия на метаболизм субстратов изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4 (декстрометорфан), CYP2С9 (варфарин), CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2С19 (омепразол, варфарин). Также арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол in vitro не изменяли метаболизм лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP1А2. Маловероятно клинически значимое воздействие арипипразола на лекарственные препараты, которые метаболизируются при участии данных изоферментов системы цитохрома P450.
Так как изофермент цитохрома P450 CYP1A2 не принимает участие в метаболизме арипипразола, то курение не оказывает воздействия на фармакокинетику и эффект арипипразола.
Арипипразол не оказывает влияния на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина, арипипразол не вытесняет варфарин из связи с плазменными белками.
Совместное применение лекарственных препаратов вальпроевой кислоты или лития с 30 мг арипипразола не оказало клинически значимого воздействия на фармакокинетику арипипразола.
Случаи серотонинового синдрома были отмечены у пациентов, которые принимали арипипразол. Симптомы и признаки серотонинового синдрома могут появиться в особенности при использовании арипипразола с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — норэпинефрина, или лекарственными средствами, которые увеличивают содержание арипипразола в сыворотке крови.
При совместном применении арипипразола (в дозе 10 — 30 мг в сутки) и ламотриджина (в дозе 100 — 400 мг в сутки) у пациентов с биполярным расстройством не было выявлено изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекции его дозы не требуется.
Арипипразол не оказывал воздействия на фармакокинетику венлафаксина и эсциталопрама у здоровых добровольцев, поэтому коррекции доз данных лекарственных препаратов не требуется при совместном применении с арипипразолом.
При использовании у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола совместно с пароксетином (в дозе 37,5 — 50 мг в сутки), флуоксетином (в дозе 20 — 40 мг в сутки), сертралином (в дозе 2 — 20 мг в сутки) значительных изменений концентраций антидепрессантов в сыворотке крови не выявлено.
Употребление алкоголя на фоне применения арипипразола может усиливать седативное воздействие лекарственного препарата, поэтому этого следует избегать.
Следует соблюдать осторожность при совместном использовании арипипразола и лекарственных средств, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушать электролитный баланс.
Со следующими лекарственными препаратами фармакокинетическое взаимодействие арипипразола не имеет клинического значения или отсутствует: вальпроевая кислота, фамотидин, лекарственные препараты лития, декстрометорфан, ламотриджин, варфарин, лоразепам, омепразол, венлафаксин, пароксетин, флуоксетин, сертралин.

Передозировка

Есть информация о случайных и умышленных передозировках арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, которые не сопровождались летальным исходом. При передозировке арипипразолом (в том числе при передозировке несколькими веществами) развиваются следующие симптомы: рвота, повышение артериального давления, тахикардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, снижение артериального давления, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, сонливость, летаргия, тремор, потеря сознания, агрессия, спутанность сознания, судороги, угнетение сознания, эпилептический статус, кома, аспирационная пневмония, остановка дыхания, ацидоз, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности креатининфосфокиназы, гипокалиемия. Описаны случаи передозировки арипипразолом у детей (прием до 195 мг). К потенциально опасным симптомам передозировки арипипразолом относятся преходящая потеря сознания и экстрапирамидные расстройства.
При передозировке арипипразолом необходимо проведение следующего лечения: применение активированного угля (применение 50 г активированного угля через один час после однократного приема 15 мг арипипразола снижает среднюю максимальную концентрацию и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время арипипразола на 50 %); контроль жизненно важных функций, электрокардиограммы для выявления аритмий; симптоматическое и поддерживающее лечение; обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация, вентиляция легких; тщательный медицинский контроль пациента до исчезновения всех симптомов. Данных о использовании гемодиализа при передозировке арипипразолом нет, но эффективность гемодиализа сомнительна, так как арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в высокой степени связывается с плазменными белками.

Торговые названия препаратов с действующим веществом арипипразол

Абилифай
Амдоал®
Арипипразол
Арипипразол ОД-Тева
Арипипразол-Тева
Арипипразола фумарат
Арипризол®
Зилаксера