Описание действующего вещества Дабигатрана этексилат/ Dabigatrani etexilas.

Формула: C34H41N7O5, химическое название: N-[[2-[[[4-[[[(гексилокси)карбонил]амино]иминометил]фенил]амино]метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил-]-N-пиридинил-бета-аланина этилового эфира метансульфонат.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ антикоагулянты.
Фармакологическое действие: антикоагулянтное, антитромботическое.

Фармакологические свойства

Дабигатрана этексилат является антикоагулянтом, прямым ингибитором тромбина. Дабигатрана этексилат представляет собой не обладающий фармакологической активностью, низкомолекулярный предшественник активной формы дабигатрана. При приеме внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и в результате гидролиза, который катализируется эстеразами, превращается в плазме крови и печени в дабигатран. Дабигатран является основным активным веществом в сыворотке крови, которое мощно, конкурентно, обратимым ингибирует тромбин. Угнетение активности тромбина (сериновой протеазы) препятствует образованию тромба, потому что тромбин в процессе каскада коагуляции превращает фибриноген в фибрин. Дабигатран угнетает фибринсвязывающий тромбин, свободный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Антикоагулянтная активность и антитромботическое действие дабигатрана подтверждено в экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза ex vivo и in vivo. Показана прямая зависимость между выраженностью антикоагулянтного эффекта и концентрацией дабигатрана в сыворотке крови. Дабигатран удлиняет экариновое время свертывания, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время.
При пероральном приеме препарата отмечается дозозависимое быстрое увеличение его содержания в сыворотке крови и площади под кривой концентрация — время. Максимальная концентрация дабигатрана этексилата достигается в течение 30 — 120 минут. При достижении максимальной концентрации сывороточные уровни дабигатрана уменьшаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения составляет примерно 11 часов. Конечный период полувыведения при многократном использовании препарата составляет примерно 12 — 14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. При нарушении функции почек период полувыведения удлиняется. Абсолютная биодоступность дабигатрана при приеме дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, которые покрыты оболочкой из гипромеллозы, равна примерно 6,5%. Пища не влияет на биодоступность препарата, но время достижения максимальной концентрации увеличивается на 2 часа. Скорость всасывания препарата снижается при использовании дабигатрана этексилата у больных через 1 — 3 часа после операции. Анестезия, парез желудочно-кишечного тракта, хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания препарата. Обычно снижение скорости всасывания препарата отмечается только в день операции. В дальнейшем всасывание дабигатрана происходит быстро, максимальная концентрация достигается через 2 часа после приема. С белками плазмы крови связывается на 34 — 35%. Объем распределения дабигатрана равен 60 — 70 литров. Дабигатрана этексилат в процессе гидролиза под действием эстеразы полностью и быстро превращается в дабигатран, являющийся основным активным метаболитом в сыворотке крови. После конъюгации дабигатрана образуются 4 фармакологически активных изомера ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О. Другие метаболиты определяются только при применении высокочувствительных методов. Дабигатран выводится в неизмененном виде, в основном (85%) почками, кишечником выводится 6%. Через 168 часов после введения меченного радиоактивного препарата из организма выводится 88 — 94% дозы. Пожилых пациентов значения площади под кривой концентрация — время и максимальной концентрации выше, чем у молодых лиц на 40 — 60% и 25% соответственно. Эти изменения связаны с возрастным снижением клиренса креатинина. При нарушении функционального состояния почек значения площади под кривой концентрация — время и периода полувыведения увеличиваются в зависимости от клиренса креатинина.

Показания

Терапия тромбоэмболии легочной артерии или/и острого тромбоза глубоких вен и профилактика смертельных исходов от этих заболеваний; профилактика системных тромбоэмболий, инсульта и снижение сердечно-сосудистой смертности у больных с фибрилляцией предсердий; профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций; профилактика тромбоэмболии легочной артерии или/и рецидивирующего тромбоза глубоких вен и летальных исходов от этих заболеваний.

Способ применения дабигатрана этексилата и дозы

Дабигатрана этексилат принимается внутрь. Суточная доза составляет 110 — 300 мг, в зависимости от показаний; препарат принимают 1 — 2 раза в сутки; схема терапии и продолжительность использования зависят от клинической ситуации и показаний. В случае необходимости совместного использования дабигатрана этексилата и активных ингибиторов Р-гликопротеина (хинидин, амиодарон, верапамил), а также при умеренном нарушении функционального состояния почек (при клиренсе креатинина 30 — 50 мл/мин), у больных старше 75 лет или наличии в анамнезе на желудочно-кишечного кровотечения следует скорректировать режим дозирования. Переход от использования дабигатрана к парентеральному введению антикоагулянтов и наоборот, а также от использования дабигатрана этексилата к приему антагонистов витамина К и наоборот должен осуществляться по специальной схеме, зависящей от клинической ситуации и показаний.
С осторожностью использовать дабигатрана этексилат при состояниях, при которых повышен риск развития кровотечений. При приеме дабигатрана этексилата возможны кровотечения любой локализации. Уменьшение содержания гемоглобина или/и гематокрита в крови, снижение артериального давления являются основанием для поиска источника кровотечения. Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности препарата необходимо применять тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания. Когда данные тесты не доступны, необходимо использовать тест для определения активированного частичного тромбопластинового времени.
Прием дабигатрана этексилата необходимо отменить при развитии острой почечной недостаточности.
К увеличению содержания препарата в сыворотке крови могут приводить снижение функции почек (при клиренсе креатинина 30 — 50 мл/мин), возраст более 75 лет, совместное использование ингибитора Р-гликопротеина. Наличие этих факторов (даже одного) может увеличивать риск развития кровотечения.
Не рекомендуется совместное использование дронедарона и дабигатрана.
Увеличивать риск развития кровотечений может совместное использование дабигатрана этексилата и следующх препаратов: производные гепарина, нефракционированный гепарин (кроме доз, которые требуются для поддержания проходимости артериального или венозного катетера), фондапаринукс натрия, низкомолекулярные гепарины, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тромболитические препараты, тикагрелор, декстран, тиклопидин, ривароксабан, ингибиторы Р-гликопротеина (такролимус, итраконазол, циклоспорин, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), антагонисты витамина К, другие антикоагулянты, антиагреганты (включая ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел), нестероидные противовоспалительные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
При увеличении риска кровотечений (например, при недавно перенесенной обширной травме, проведенной биопсии, бактериальном эндокардите) необходимо контролировать состояние больного для своевременного выявления признаков кровотечения.
Использование фибринолитических средств может рассматриваться только при нормальных значениях показателях тромбинового, экаринового времени свертывания, активированного частичного тромбопластинового времени.
У больных, которые получают препарат, возрастает риск развития кровотечений при проведении инвазивных процедур или хирургических операций. Поэтому следует отменить дабигатран этексилат как минимум за сутки до их проведения. Перед проведением обширных операций, которые требуют полного гемостаза, или у пациентов с повышенным риском кровотечений необходимо отменить препарат за 2 — 4 дня до операции. Необходимо знать, что клиренс дабигатрана может удлиняться при почечной недостаточности. Дабигатран этексилат противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин), но если препарат все же используют, то отмену его необходимо провести как минимум за 5 суток до операции. Прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить при экстренном хирургическом вмешательстве. Хирургическое вмешательство рекомендовано выполнять не раньше, чем через 12 часов после последнего приема дабигатрана этексилата, если имеется такая возможность. Риск кровотечения возрастает, если операция не может быть отложена. В таком случае оценивают соотношение необходимости экстренного проведения вмешательства и риска кровотечения.
Потребовать полного восстановления гемостаза также могут такие процедуры, как спинномозговая анестезия. При повторной или травматической спинномозговой пункции и продолжительного применения эпидурального катетера может возрастать риск развития эпидуральной гематомы или спинномозгового кровотечения. Первую дозу препарата стоит использовать не раньше, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходимо контролировать состояние пациентов, чтобы исключить неврологические симптомы, которые могут быть обусловлены эпидуральной гематомой или спинномозговым кровотечением.
С осторожностью использовать дабигатрана этексилат водителям транспортных средств и людям, чьи профессии связаны с повышенной концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность; геморрагический диатез; активное клинически значимое кровотечение; спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); поражение органов в результате клинически значимого кровотечения (в том числе геморрагический инсульт в течение полугода до начала лечения); наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения; существенный риск развития большого кровотечения из недавнего или уже имеющегося изъязвления желудочно-кишечного тракта; недавняя операция на спинном или головном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, недавнее повреждение спинного или головного мозга; врожденные артериовенозные дефекты; сосудистые аневризмы или большие внутримозговые или внутрипозвоночные сосудистые нарушения; подозрение или наличие на варикозно расширенные вены пищевода; совместное использование кетоконазола для системного применения, итраконазола, циклоспорина, дронедарона, такролимуса; совместное использование любых других антикоагулянтов, включая низкомолекулярные гепарины (дальтепарин, эноксапарин и другие), нефракционированный гепарин, пероральные антикоагулянты (ривароксабан, варфарин, апиксабан и другие), производные гепарина (фондапаринукс и другие), кроме случаев перехода с или на прием дабигатрана этексилата или в случае использования нефракционированного гепарина в дозах, которые необходимы для поддержания артериального или центрального венозного катетера; наличие протезированного клапана сердца; нарушения функционального состояния печени и патология печени, которые могут повлиять на выживаемость; возраст до 18 лет (отсутствуют клинические данные).

Ограничения к применению

Состояния, которые повышают риск развития кровотечения: умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30 — 50 мл/мин), возраст 75 лет и старше, совместное использование ингибиторов Р-гликопротеина (кроме указанных в противопоказаниях), врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системы крови, масса тела меньше 50 кг, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, совместный прием ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также прочих препаратов, использование которых может нарушать гемостаз; бактериальный эндокардит, недавно перенесенная обширная травма или проведенная биопсия, гастрит, эзофагит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные об использовании дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Неизвестен возможный риск у человека. Не установлено отрицательного влияния на постнатальное развитие новорождённых или фертильность в экспериментальных исследованиях. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции для того, чтобы исключить наступление беременности во время терапии препаратом. В случае наступления беременности использование препарата необходимо прекратить, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери выше возможного риска для плода. На время терапии дабигатрана этексилатом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия дабигатрана этексилата

Кровь и система кровообращения: тромбоцитопения, анемия, кровотечение, гематома, кровотечение из операционной раны.
Нервная система: внутричерепное кровотечение.
Иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, бронхоспазм.
Пищеварительная система: ректальные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, геморроидальные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэзофагит, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, дисфагия, гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Дыхательная система: кровохарканье, носовое кровотечение.
Костно-мышечная система: гемартроз.
Мочеполовая система: гематурия, урогенитальные кровотечения.
Кожа и подкожные ткани: кожный геморрагический синдром.
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: кровотечения из места введения катетера, кровотечения из места инъекции, кровотечения из места операционного доступа, посттравматическая гематома, кровотечение после проведения обработки раны, гематома после проведения обработки раны, секреция из раны, выделения из раны после проведения процедур, анемия в послеоперационном периоде, дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Взаимодействие дабигатрана этексилата с другими веществами

Одновременное использование дабигатрана этексилата с лекарственными препаратами (в том числе антагонисты витамина К), которые влияют на процессы коагуляции или гемостаз, может значимо увеличить риск развития кровотечения.
Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина. Совместное использование ингибиторов Р-гликопротеина (верапамил, амиодарон, дронедарон, хинидин, кларитромицин, кетоконазол для системного использования, улипристал, тикагрелор, такролимус, циклоспорин) повышает уровень дабигатрана в сыворотке крови.
Дабигатрана этексилат не является клинически значимым ингибитором Р-гликопротеина. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при совместном использовании дабигатрана этексилата и дигоксина, который является субстратом Р-гликопротеина. Вандетаниб, выведение которого происходит с участием транспортера Р-гликопротеина, может повышать концентрацию дабигатрана этексилата в плазме крови.
Необходимо избегать совместного использования дабигатрана этексилата с индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный и другие), так как действие дабигатрана снижается.
При совместном использовании дабигатрана этексилата и ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела возрастает риск развития кровотечений.
Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы снижают площадь под кривой концентрация — время дабигатрана этексилата.

Передозировка

При передозировке дабигатрана этексилатом возможно развитие геморрагических осложнений. Необходима отмена препарата, проведение симптоматического лечения; рекомендуется обеспечить адекватный диурез; проводят восполнение объема циркулирующей крови и хирургический гемостаз; возможно переливание свежезамороженной плазмы или использование свежей цельной крови; возможно применение рекомбинантного фактора VIIa или концентратов II, IX или Х факторов свертывания или концентратов активированного протромбинового комплекса; при тромбоцитопении может быть рассмотрен вопрос об использовании тромбоцитарной массы; препарат может выводиться при гемодиализе, но клинический опыт использования диализа при передозировке ограничен; специфический антидот отсутствует.

Торговые названия препаратов с действующим веществом дабигатрана этексилат