Описание действующего вещества Антитромбин III / Antithrombinum III.

Формула: нет данных, химическое название: гликопротеин (альфа2-гликопротеин с молекулярной массой 58000), полученный из человеческой плазмы.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ антикоагулянты.
Фармакологическое действие: антикоагулянтное.

Фармакологические свойства

Антитромбин III является антикоагулянтом прямого действия, идентичен с ко-фактором гепарина. Антитромбин III представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 58000 Дальтон и содержит 432 аминокислотных остатка, полученный из плазмы человека. Растворы антитромбина III для инъекции имеют pH 6,0 — 7,5. Антитромбин III принадлежит к суперсемейству серпинов, которые являются ингибиторами сериновых протеаз. Антитромбин III является одним из наиболее важных естественных ингибиторов свертывания крови. Антитромбин III в большей степени угнетает такие факторы как фактор Xa и тромбин (образует с ним ковалентные связи (в стехиометрическом соотношении 1 к 1)), кроме того, антитромбин III ингибирует комплекс между фактором VIIa и тканевым фактором, факторы контактной активации внутреннего механизма свертывающей системы крови. Также антитромбин III угнетает активность факторов IXa, XIa, XIIa и плазмина. В присутствии гепарина активность Антитромбина III значительно возрастает. Также от присутствия антитромбина III зависит антикоагулянтное действие гепарина. Антитромбин III имеет два домена, которые являются функционально важными. Первый домен состоит из активного центра и участка расщепления протеиназ, таких как тромбин, — это является обязательным условием формирования стабильного комплекса между протеиназой и ингибитором. Второй домен является гликозаминогликан-связывающим, который отвечает за взаимодействие с гепарином и родственными веществами — это ускоряет процесс ингибирования тромбина. Комплексы между ингибиторами и факторами свертывания крови удаляются через ретикуло-эндотелиальную систему. У взрослых в норме активность антитромбина III может варьировать в диапазоне от 80 до 120 %. У новорожденных детей активность антитромбина III может варьировать в диапазоне от 40 до 60 %.
По результатам фармакокинетических исследований средний период полувыведения антитромбина III составляет примерно трое суток. При сопутствующем применении гепарина период полувыведения антитромбина III может уменьшаться приблизительно до полутора суток.

Показания

Врожденная или приобретенная недостаточность антитромбина III (при активности антитромбина III в сыворотке крови меньше 70 % от нормальных значений) для профилактики и терапии тромбоэмболических и тромботических осложнений; отсутствие ответа или недостаточный ответ на применение гепарина; хирургические процедуры, беременность, роды у пациентов с врожденной недостаточностью антитромбина III; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови или риск развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (например, при септических осложнениях, сочетанной травме, шоке, преэклампсии и прочих патологических процессах, которые связаны с острой коагулопатией потребления); тромбоз или риск развития тромбоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника; тромбоз или риск развития тромбоза у пациентов с нефротическим синдромом; кровотечение или хирургическое вмешательство у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, в особенности у пациентов, которые получают терапию концентратами факторов свертывания крови.

Способ применения антитромбина III и дозы

Антитромбин III вводится внутривенно медленно, максимальная скорость введения составляет 5 мл/мин. Дозу, интервал между введениями и продолжительность терапии устанавливают индивидуально.
При врожденной недостаточности антитромбина III дозу лекарственного препарата необходимо подбирать для каждого больного индивидуально, учитывая существующие клинические факторы риска, семейный анамнез в отношении тромбоэмболических состояний, результаты лабораторных исследований и уровень антитромбина III в сыворотке крови. При приобретенной недостаточности антитромбина III дозы и длительность заместительного лечения лекарственным препаратом зависят от основного заболевания и степени тяжести клинического состояния, активности антитромбина III в сыворотке крови, наличия признаков повышенного метаболизма антитромбина III. Доза и частота введения антитромбина III должны всегда основываться на результатах лабораторных исследований и клинической эффективности в каждом определенном случае.
Количество единиц вводимого антитромбина III выражается в международных единицах, рассчитывающихся по отношению к действующему стандарту Всемирной Организации Здравоохранения для антитромбина III. Активность антитромбина III в сыворотке крови выражают в процентах (по отношению к нормальной активности антитромбина III в сыворотке крови человека) или в международных единицах (по отношению к международному стандарту уровня антитромбина III в сыворотке крови). Одна международная единица активности антитромбина III эквивалентна активности антитромбина III в одном миллилитре нормальной человеческой сыворотки крови. Расчет необходимой дозы антитромбина III основан на эмпирических данных о том, что одна международная единица антитромбина III на килограмм массы тела увеличивает активность антитромбина III в сыворотке крови приблизительно на 2 %. Начальная доза антитромбина III рассчитывается по следующей формуле: необходимая доза (в международных единицах) = масса тела (в килограммах) × (целевой уровень антитромбина III — исходный уровень активности антитромбина III [в процентах]) × 0,5. Начальная целевая активность антитромбина III зависит от клинической ситуации. Если показано применение антитромбина III, то доза антитромбина III должна быть достаточной для того, чтобы достигнуть целевой активности антитромбина III, а также для поддержания его эффективного уровня в плазме крови. Доза антитромбина III должна устанавливаться и контролироваться на основании лабораторных измерений активности антитромбина III в плазме крови, которая должна оцениваться как минимум два раза в сутки, желательно непосредственно перед следующим введением лекарственного препарата. Коррекцию дозы следует проводить, учитывая клиническое течение заболевания и лабораторные проявления повышенного метаболизма антитромбина III. Активность антитромбина III необходимо поддерживать на уровне более 80 % в течение всего курса терапии, если только не потребуется поддержание другого эффективного уровня антитромбина III вследствие клинических особенностей.
Обычно начальная доза антитромбина III при врожденной недостаточности антитромбина III составляет 30 — 50 МЕ/кг. Далее дозу, интервал между введениями и продолжительность терапии необходимо корректировать, учитывая клиническую ситуацию и результаты биохимических показателей. У взрослых скорость введения антитромбина III не должна превышать 300 МЕ/мин.
Раствор антитромбина III необходимо готовить непосредственно перед введением. Для этого следует использовать только прилагаемый набор для растворения и введения антитромбина III. Перед растворением следует подогреть закрытый флакон с растворителем до комнатной температуры. Полученный раствор антитромбина III необходимо использовать сразу после растворения. Перед введением раствор следует визуально оценить на изменение цвета или наличие посторонних включений. Полученный раствор антитромбина III должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Растворы с осадком или мутные растворы не должны применяться. Неиспользованный раствор антитромбина III необходимо утилизировать в соответствии с установленными правилами и нормами.
Лечение антитромбином III необходимо проводить под контролем врача, который имеет опыт терапии пациентов с недостаточностью антитромбина III.
При каждом использовании антитромбина III настоятельно рекомендуется регистрировать название и номер серии лекарственного средства, которое вводится каждому конкретному пациенту.
Диагноз наследственной недостаточности антитромбина III должен быть надежно подтвержден анамнезом пациента и его родственников.
Во время терапии необходимо контролировать уровень антитромбина III в сыворотке крови.
Как и при внутривенном введении любых белковых лекарственных препаратов, при применении антитромбина III возможно развитие реакций повышенной чувствительности аллергического типа. Необходимо тщательно контролировать пациентов в течение всего периода инфузии антитромбина III на предмет развития любых симптомов реакций повышенной чувствительности. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, включая генерализованную крапивницу, сыпь, стеснение в груди, снижение артериального давления, свистящее дыхание, анафилаксию. При развитии данных симптомов после введения антитромбина III пациенты должны обратиться к лечащему врачу. При развитии шока необходимо провести противошоковое лечение согласно действующим медицинским стандартам.
Как и при введении других лекарственных препаратов плазмы крови, при применении антитромбина III редко могут развиваться реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции, которые могут включать жжение в месте введения, покалывание в месте введения, ангионевротический отек, озноб, покраснение кожных покровов, лихорадку, приливы крови к коже лица, сыпь, крапивницу, генерализованную крапивницу, головную боль, вялость, снижение артериального давления, сонливость, беспокойство, тошноту, стеснение в груди, тахикардию, шум в ушах, звон в ушах, рвоту, ощущение покалывания в теле, свистящее дыхание. В некоторых случаях эти реакции могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии, включая шок. Слабовыраженные реакции повышенной чувствительности могут быть купированы введением антигистаминных лекарственных средств, а тяжелые реакции повышенной чувствительности с развитием артериальной гипотензии требуют проведения общепринятых неотложных противошоковых мероприятий.
Стандартные меры по профилактике инфекционных заболеваний, которые связаны с применением лекарственных средств, производимых из крови или сыворотки крови человека, включают отбор доноров крови и плазмы крови, скрининг индивидуальных порций донорской плазмы и пулов плазмы на предмет выявления специфических маркеров инфекций, а также включения эффективных производственных стадий для удаления и инактивации вирусов. Несмотря на эти мероприятия, при использовании лекарственных средств, которые изготовлены из крови или сыворотки крови человека, не может быть исключена полностью возможность передачи инфекционных агентов. Также это относится к новым или неизвестным вирусам и прочим патогенным микроорганизмам. Принимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов (таких как вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита B, вирус гепатита C). Недостаточными принимаемые меры могут быть в отношении безоболочечных вирусов (таких как парвовирус B19). Инфекционное заболевание, вызванное парвовирусом B19, может представлять серьезную угрозу для беременных женщин (инфицирование плода) и для пациентов, которые страдают увеличенным эритропоэзом (например, гемолитической анемией) или иммунодефицитом. Рекомендуется вакцинация против вирусов гепатита A и гепатита B пациентам, которые повторно или регулярно получают антитромбин III, который получают из сыворотки крови человека.
Индуцированная гепарином тромбоцитопения с антителами (тип II) может развиваться в очень редких случаях при применении антитромбина III. Наблюдалось число тромбоцитов менее 100000 в мкл или снижение числа тромбоцитов на 50 % от исходного значения.
Заместительное лечение антитромбином III при совместном использовании терапевтических доз гепарина увеличивает риск развития кровотечения. Действие антитромбина III значительно потенцируется гепарином. При совместном использовании антитромбина III и гепарина период полувыведения антитромбина III может значимо снижаться из-за ускоренного метаболизма антитромбина III. Поэтому одновременное использование антитромбина III и гепарина у больного с повышенным риском развития кровотечения должно контролироваться биохимически и клинически. При совместном использовании антитромбина III с гепарином доза последнего должна быть снижена. Для коррекции дозы гепарина и профилактики избыточного снижения свертываемости крови при совместном использовании антитромбина III и гепарина необходимо с частыми интервалами, регулярно контролировать степень антикоагуляционного действия (определение активированного частичного тромбопластинового времени и, в случае необходимости, анти-FXa-активность), в особенности в первые минуты и часы после начала использования антитромбина III. Также при совместном использовании антитромбина III и гепарина необходимо ежедневно измерять уровни антитромбина III, чтобы корректировать индивидуальную дозу, так как имеется риск чрезмерного потребления антитромбина III при продолжительной терапии нефракционированным гепарином.
Использование антитромбина III у детей до 6 лет изучено недостаточно.
Антитромбин III нельзя смешиваться с другими лекарственными средствами.
Не наблюдалось влияния антитромбина III на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении на фоне применения антитромбина III головокружения, сонливости и других побочных реакций, которые могут оказать воздействие на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), следует воздержаться от указанных видов деятельности.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность антитромбину III (в том числе к любому из вспомогательных компонентов лекарственной формы препарата), индуцированная гепарином тромбоцитопения (в том числе наличие индуцированной гепарином тромбоцитопении в анамнезе), детский возраст младше шести лет (является относительным противопоказанием, потому что отсутствуют данные контролируемых клинических исследований для этой возрастной группы пациентов).

Ограничения к применению

Беременность, кормление грудью, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о безопасности использования антитромбина III во время беременности и при кормлении грудью ограничены. Антитромбин III может применяться у женщин во время беременности и при кормлении грудью только по жизненным показаниям, учитывая, что при беременности возрастает риск тромбоэмболических явлений. Безопасность антитромбина III во время использования у беременных или кормящих женщин не установлена в адекватных и контролируемых клинических исследованиях.

Побочные действия антитромбина III

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): тахикардия, покраснение кожных покровов, стеснение в груди, боль в груди, приливы крови к коже лица, снижение артериального давления, гематомы, индуцированная гепарином тромбоцитопения с антителами (тип II).
Нервная система, психика и органы чувств: головная боль, ощущение покалывания в теле, головокружение, тремор, беспокойство, летаргия, сонливость, пелена перед глазами, шум в ушах, звон в ушах.
Пищеварительная система: тошнота, неприятный вкус во рту, колики, чувство переполнения кишечника, рвота.
Дыхательная система: затрудненное дыхание, диспноэ, учащенное дыхание, кашель, свистящее дыхание.
Кожные покровы и подкожные ткани: покраснение кожных покровов, сыпь, крапивница, генерализованная крапивница, потливость, приливы крови к коже лица.
Аллергические реакции: жжение в месте введения, покалывание в месте введения, ангионевротический отек, озноб, покраснение кожных покровов, лихорадка, приливы крови к коже лица, сыпь, крапивница, генерализованная крапивница, головная боль, вялость, снижение артериального давления, сонливость, беспокойство, тошнота, стеснение в груди, тахикардия, шум в ушах, звон в ушах, рвота, ощущение покалывания в теле, свистящее дыхание, тяжелая анафилаксия, в том числе шок.
Прочие: передача инфекционных агентов, лихорадка, озноб, жар, вялость,
Нарушения в месте введения: чувство жжения в области введения, чувство покалывания в области введения.

Взаимодействие антитромбина III с другими веществами

Заместительное лечение антитромбином III при совместном использовании терапевтических доз гепарина увеличивает риск развития кровотечения. Действие антитромбина III значительно потенцируется гепарином. При совместном использовании антитромбина III и гепарина период полувыведения антитромбина III может значимо снижаться из-за ускоренного метаболизма антитромбина III. Поэтому одновременное использование антитромбина III и гепарина у больного с повышенным риском развития кровотечения должно контролироваться биохимически и клинически. При совместном использовании антитромбина III с гепарином доза последнего должна быть снижена.
Антитромбин III нельзя смешиваться с другими лекарственными средствами.

Передозировка

Нет данных о передозировке антитромбином III. Симптомы передозировки антитромбином III не описаны.

Торговые названия препаратов с действующим веществом антитромбин III

Антитромбин III человеческий