ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения АВОДАРТ® / AVODART®

Регистрационный номер: ЛС-000052-150512
Торговое название препарата: Аводарт® / Avodart®.
Международное непатентованное название: Дутастерид / Dutasteride.
Лекарственная форма: капсулы.

СОСТАВ
Каждая капсула содержит:
Компоненты Содержание в 1 капсуле, мг
Действующее вещество:
Дутастерид¹ 0,5
Вспомогательные вещества:
Моно-ди-глицериды
каприловой/ каприновой кислоты (МДК) 349,5
Бутилгидрокситолуол 0,035
Масса содержимого капсулы 350
¹ - Количества действующего вещества и растворителя могут корректироваться в зависимости от чистоты серии субстанции.
Компоненты Содержание в 1 капсуле, мг
Желатин 157,4
Глицерин (глицерол) 89,9
Титана диоксид 1,7
Железа оксид жёлтый 0,2
Чернила для печати:
Красные чернила для печати² qs 1 2
Технологические добавки:
Триглицериды, среднецепочечные (ТСЦ)³ qs
Лецитин3 qs
² - количество чернил на каждой капсуле рассчитывают таким образом, чтобы оно составляло менее 0,28 мг. Материалами, остающимися на капсуле являются поливинилацетата фталат (Нац. формуляр), полиэтиленгликоль (Евр. Фармакопея), пропиленгликоль (Евр. Фармакопея), железа оксид красный Е172, С177491.
³ - ТСЦ и лецитин используются в качестве лубрикантов в процессе производства. Общее количество лубрикантов на капсулу не превышает 1,5 мг. Концентрация лецитина в ТСЦ 0,3 % в/в.

ОПИСАНИЕ
Мягкая, продолговатая, непрозрачная, желтая желатиновая капсула, с напечатанным кодом «GX CE2» красными чернилами с одной стороны.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА
Двойной ингибитор 5α-редуктазы.

Код ATX: G04CB02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Механизм действия
Дутастерид — двойной ингибитор 5α-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типов, которые ответственны за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Влияние на концентрацию ДГТ и тестостерона
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается через 1–2 недели после начала лечения. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижаются на 85% и 90% соответственно.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида максимальная концентрация дутастерида в сыворотке крови достигается в течение 1–3 ч.
Абсолютная биодоступность у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение
Однократный и многократный прием дутастерида свидетельствует о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (> 99,5 %).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стационарного уровня через 1 месяц и примерно 90% от этого уровня через 3 месяца. Стационарные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мг этого препарата. В сперме, как и в сыворотке крови, стационарные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.
Метаболизм
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP4503А2 системы цитохрома Р450 до двух малых моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют ферменты этой системы CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6. После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизменный дутастерид, 3 крупных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита.
Выведение
В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг для достижения стабильной концентрации от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется в виде 4 крупных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
Через почки у человека экскретируются следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).
При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3-5 недель.
Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения приема.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т. е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т. е. не зависящий от концентрации). При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее, дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3-9 дням.
При концентрациях в сыворотке крови выше 3 нг/мл клиренс дутастерида происходит медленнее (0,35-0,58 л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации с конечным периодом полувыведения 3-5 недель. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема 0,5 мг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.
Пожилые мужчины
Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) этого препарата. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и максимальная концентрация (Cmax). Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям периода полувыведения (T1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).
Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровней ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости снижения дозы дутастерида у пожилых пациентов.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ

Препарата Аводарт® назначают пациентам:
- в качестве монотерапии для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства;
- в качестве комбинированной терапии с α1-адреноблокаторами для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. В основном изучалась комбинация дутастерида и альфа1-адреноблокатора тамсулозина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ

Препарат Аводарт® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к дутастериду или любому компоненту препарата и другим ингибиторам 5α-редуктазы. Применения дутастерида противопоказано женщинам и детям.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Печеночная недостаточность.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Фертильность
Влияние дутастерида в суточной дозе 0,5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет. К 52-й неделе лечения средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись. Клинически значимым считается 30-процентное снижение активность сперматозоидов. Таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на индивидуальную фертильность неизвестно.
Беременность
Дутастерид противопоказан женщинам. Дутастерид не изучался у женщин, так как доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода. Важно, что дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками в человеческой сперме (> 96%), что потенциально уменьшает содержание дутастерида в эякуляте при вагинальном половом контакте.
Лактация
Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Препарат Аводарт® можно принимать независимо от приема пищи.
Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызывать раздражение слизистой оболочки ротоглотки.
ДГПЖ
Взрослые мужчины (включая пожилых)
Рекомендуемая доза препарата Аводарт® - одна капсула (0,5 мг) 1 раз в сутки перорально. Капсулы следует принимать целиком.
Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект.
Для лечения ДГПЖ препарат Аводарт® может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с α1-адреноблокаторами.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
При приеме 0,5 мг препарата Аводарт® в сутки через почки выделяется менее 0,1% дозы, поэтому нет необходимости снижать дозу у пациентов с нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Аводарт® у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3-5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Аводарт® пациентов с нарушениями функции печени.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и Частота встречаемости нежелательных явлений
Со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергическая реакция (сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек) и ангионевротический отек.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез
Часто: изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желез).
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки
Редко: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При назначении дутастерида до 40 мг/день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных побочных эффектов к тем, что наблюдались на фоне приема 0,5 мг дутастерида, обнаружено не было. Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450. В присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.
Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов CYP3A4 не является значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости снижать его дозу.
In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.
Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.
При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы V-го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых лекарственных взаимодействий не отмечается. Применение в течение 2 недель дутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявило каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Нарушение функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Аводарт® у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3-5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Аводарт® пациентов с нарушениями функции печени.
Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина
В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α1-блокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) с некоторой вариабельностью между ними. Но в целом расхождений показателей частоты побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось. Не было установлено причинных связей между лечением дутастеридом (одним или в комбинации с α1-блокатором) и сердечной недостаточностью.
Влияние на выявление простатспецифического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ)
У пациентов необходимо проведение пальцевого ректального исследования и других методов исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ.
Определение концентрации ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление рака предстательной железы. После 6-месячной терапии дутастеридом сывороточный уровень ПСА снижается примерно на 50%. Пациентам, принимающим дутастерид, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. При интерпретации значения ПСА у пациента, принимающего дутастерид в течение 6 месяцев и более, полученное значение ПСА следует увеличить вдвое и сравнить его с нормальными уровнями ПСА для данной возрастной категории.
Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ (в частности, рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) или несоблюдении режима терапии дутастеридом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для данной возрастной категории.
Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.
Соотношение содержания свободного ПСА к общему остается постоянным на фоне терапии дутастеридом. Если определение процента содержания свободной фракции ПСА дополнительно используется для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, коррекции этой величины не требуется.
Влияние длительного приема дутастерида на развитие рака грудных желез у мужчин
Не обнаружено влияния длительного приема дутастерида на развитие рака грудных желез у мужчин.
РПЖ и опухоли высокой градации
В 4-летнем исследовании сравнивали применение плацебо и дутастерида у 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на наличие РПЖ и уровень ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл при первичном обследовании.
На протяжении 4 лет в группе дутастерида было продемонстрировано значительное снижение (на 23%) частоты развития РПЖ, выявляемого при помощи биопсии, по сравнению с плацебо (р В ходе исследования 6706 пациентам проводилась пункционная биопсия простаты, и на основании полученных результатов определялась степень злокачественности РПЖ по шкале Глисона. 1517 пациентам в ходе исследования был поставлен диагноз рак предстательной железы. Большинство случаев РПЖ были диагностированы в обеих лечебных группах (дутастерида и плацебо) как низкой степени злокачественности (5-6 баллов по шкале Глисона). He было разницы в частоте рака с оценкой по шкале Глисона 7-10 баллов (р

Однако к концу 4-х лет было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n-29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%) (р=0,15). При оценке данных биопсии за 1-2 года число пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона было сравнимо в группах дутастерида (n=17; 0,5%) и плацебо (n=18; 0,5%). При оценке данных биопсии на протяжении 3-4 дет было диагностировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1; В 4-летнем исследовании пациентов с ДГПЖ, в котором проведение биопсии простаты всем участникам не было определено протоколом, и все диагнозы РПЖ основывались на биопсии по показаниям, РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона был диагностирован у 8 пациентов (

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля или работу с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА
По 10 капсул в ПВХ / ПВДХ / А1 блистеры. По 3 или 9 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

СРОК ГОДНОСТИ
4 года.
Не использовать после истечения срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Катален Франс Байнхайм С.А. /
Catalen France Beinheim S.A.
74 рю Принсипаль, 67930 Байнхайм, Франция /
74 rue Principale, 67930 Beinheim, France.

За дополнительной информацией обращаться:
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, копт. 3, эт. 5
Безнес-Парк «Крылатские холмы»
Тел.: +7 (495) 777 89 00; факс: +7 (495) 777 89 04