Описание действующего вещества Солифенацин/ Solifenacin.

Формула: C23H26N2O2, химическое название: 1-азабицикло[2.2.2.]окт-8-ил (1S)-1-фенил-3,4-дигидро-1H-изоквинолин-2-карбоксилат.
Фармакологическая группа: вегетотропные средства/ холинолитические средства/ м-холинолитики.
Фармакологическое действие: спазмолитическое, холинолитическое.

Фармакологические свойства

Солифенацин понижает тонус гладких мышц мочевыводящих путей. При фармакологических исследованиях in vivo и in vitro показано, что солифенацин - это специфический конкурентный ингибитор м-холинорецепторов, в основном м3-подтипа. Солифенацин не взаимодействует с ионными каналами и другими рецепторами и имеет низкое сродство к ним.
Эффективность солифенацина при использовании его в дозах 5 и 10 мг изучена у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях и проявлялась уже в течение первых 7 дней терапии и стабилизировалась в течение последующих 12 недель лечения. Через 1 месяц терапии развивается максимальный эффект. При продолжительном использовании (не меньше 1 года) эффективность сохраняется.
В тестах in vivo (микроядерный тест у крыс) и in vitro (тест Эймса (с применением штаммов Escherichia coli или Salmonella typhimurium), тест на хромосомные аберрации с применением лимфоцитов человека без/см метаболической активации) мутагенных эффектов солифенацина не выявлено. При введении солифенацина на протяжении 104 недель самкам и самцам крыс в дозах до 15 и 20 мг/кг/сут (меньше одной экспозиции при приеме максимально рекомендуемой дозы для человека) и самкам и самцам мышей в дозах до 200 мг/кг/сут (в 9 и 5 раз больше экспозиции при приеме максимально рекомендуемой дозы для человека) увеличения риска развития опухолей не обнаружено. При введении самкам крыс в дозах 100 мг/кг/сут (экспозиция в 1,7 раз больше, чем у человека при приеме максимально рекомендуемой дозы), самцам крыс в дозах 50 мг/кг/сут (меньше одной экспозиции при приеме максимально рекомендуемой дозы для человека) и самкам и самцам мышей в дозах 250 мг/кг/сут (экспозиция в 13 раз больше, чем у человека при приеме максимально рекомендуемой дозы) солифенацин не оказывал действия на фертильность, репродуктивную функцию и раннее эмбриональное развитие плодов.
После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 – 8 часов и время достижения максимальной концентрации от дозы препарата не зависит. Около 90% составляет абсолютная биодоступность. Фармакокинетика солифенацина в терапевтическом диапазоне доз имеет линейный характер. На фармакокинетику солифенацина прием пищи существенным образом не влияет. При введении внутривенно объем распределения солифенацина равен примерно 600 л. С белками плазмы, в основном с альфа1-кислым гликопротеином, солифенацин связывается примерно на 98%. Солифенацин, в основном с участием изофермента CYP3A4, экстенсивно метаболизируется в печени, но есть и альтернативные пути метаболизма. При приеме внутрь в сыворотке крови, кроме солифенацина, были обнаружены такие метаболиты: фармакологически активный — 4R-гидрокси-солифенацин и неактивные — N-глюкуронид, 4R-гидрокси-N-оксид и N-оксид солифенацина. Системный клиренс солифенацина равен примерно 9,5 л/час, конечный период полувыведения при многократном использовании составляет 45 – 68 часов. При однократном введении 10 мг 14С-меченого солифенацина в моче было обнаружено 69,2% радиоактивности и в фекалиях - 22,5% (в течение 26 суток). Меньше 15% радиоактивности в виде неизмененного вещества обнаружено в моче, примерно 9% — в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина, 18% — в виде N-оксидного метаболита и 8% — в виде активного 4R-гидрокси метаболита. Исследования показали, что максимальная концентрация, период полувыведения и площадь под кривой концентрация - время у пожилых пациентов (65 - 80 лет) были на 20 – 25% выше, чем у людей до 55 лет. У пожилых людей средняя скорость всасывания, выраженная в виде времени достижения максимальной концентрации, была несколько меше, а конечный период полувыведения повышался примерно на 20%. Фармакокинетика солифенацина от расовой принадлежности и пола пациента не зависит. Данные различия клинически значимыми не являются, в коррекции дозы в зависимости от возраста пациентов нет необходимости. У пациентов до 18 лет фармакокинетика солифенацина не изучена. У больных с умеренной степенью печеночной недостаточности площадь под кривой концентрация - время увеличивается на 35%, период полувыведения увеличивается в 2 раза; фармакокинетика у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. У больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация - время солифенацина немного отличаются от соответствующих показателей у здоровых людей. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно больше — повышение максимальной концентрации составляет примерно 30%, площади под кривой концентрация - время — более 100% и периода полувыведения — более 60%. Между клиренсом солифенацина и клиренсом креатинина отмечена статистически значимая взаимосвязь. Фармакокинетика солифенацина у больных, которые подвергаются гемодиализу, не изучалась.

Показания

Терапия императивного (ургентного) недержания мочи, учащенного мочеиспускания и императивных (ургентных) позывов к мочеиспусканию у больных с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Способ применения солифенацина и дозы

Солифенацин принимается внутрь (независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости) 1 раз в сутки по 5 мг; возможно увеличение дозы, при необходимости, до 10 мг 1 раз в сутки.
До начала приема солифенацина необходимо исключить другие причины нарушения мочеиспускания. При выявлении инфекции мочевыводящих путей необходимо назначить соответствующее антибактериальное лечение. Солифенацин, как и другие антихолинергические препараты, может вызывать сонливость, нечеткость зрительного восприятия, ощущение усталости, поэтому необходимо соблюдать осторожность при работе с механизмами и управлении автотранспортом.

Противопоказания к применению солифенацина

Гиперчувствительность, myasthenia gravis, хроническая и острая задержка мочи, закрытоугольная глаукома, тяжелая патология желудочно-кишечного тракта (в том числе токсический мегаколон), почечная недостаточность тяжелой степени или печеночная недостаточность умеренной степени при совместной терапии ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол), тяжелая печеночная недостаточность, проведение гемодиализа.

Ограничения к применению солифенацина

Клинически значимая инфравезикальная обструкция, которая может привести к развитию острой задержки мочи; риск снижения моторики желудочно-кишечного тракта, обструктивная патология желудочно-кишечного тракта, тяжелая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) и умеренная печеночная недостаточность (дозы солифенацина для этих больных не должны превышать 5 мг), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, совместное использование сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол), автономная невропатия, гастроэзофагеальный рефлюкс и совместное использование препаратов (например, бисфосфонаты), которые могут усилить или вызвать развитие симптомов эзофагита; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность использования не установлены). Больные с лактазной недостаточностью лопарей (саамов), редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать солифенацин.

Применение солифенацина при беременности и кормлении грудью

Экспериментальные исследования, которые были проведены на крысах, мышах, кроликах, показали, что солифенацин проникает через плаценту у мышей. При введении мышам 30 мг/кг/сут солифенацина (1,2 экспозиции при максимально рекомендуемой дозе для человека) тератогенных эффектов и эмбриотоксичности не отмечалось. Введение беременным мышам в период внутриутробного развития органов и в период лактации 100 мг/кг/сут и больше солифенацина (в 3,6 раза больше экспозиции при максимально рекомендуемой дозе для человека) приводило к снижению постнатальной выживаемости, снижению массы тела плодов, задержке физического развития (включая и раскрытие глаз); введение доз 250 мг/кг/сут и больше (в 7,9 раз больше экспозиции при максимально рекомендуемой дозе для человека) приводило к увеличению частоты развития расщелины неба. Эмбриотоксичности солифенацина не выявлено у крыс при применении доз до 50 /мг/кг/сут (менее одной экспозиции при максимально рекомендуемой дозе для человека) и у кроликов при дозах до 50 /мг/кг/сут (1,8 раз больше экспозиции при максимально рекомендуемой дозе для человека). Необходимо с осторожностью назначать солифенацин при беременности (строго контролируемых и адекватных исследований не проведено). Назначение солифенацина в период грудного вскармливания не рекомендуется (солифенацин проникает в грудное молоко мышей, информация о проникновении солифенацина в грудное молоко у человека отсутствует).

Побочные действия солифенацина

Наиболее вероятными побочными реакциями являются те, которые связаны с антихолинергическим действием солифенацина: запор, сухость во рту, нечеткость зрения (нарушение аккомодации), сухость глаз, задержка мочи. Нежелательные эффекты обычно бывают слабыми или умеренными, частота их развития зависит от дозы солифенацина. В четырех 12-недельных двойных слепых клинических испытаниях было выявлены три случая развития серьезных интестинальных побочных явлений у больных, которые получали 10 мг препарата: интестинальная непроходимость (закупорка кишок), кишечная непроходимость, копростаз. Суммарная частота развития серьезных побочных реакций в двойных слепых испытаниях равнялась 2%. У одного больного на фоне приема 5 мг препарата был зафиксирован ангионевротический отек. Выраженность и частота побочных реакций были сходными у больных, которые получали лечение 12 недель, и у больных, которые находились на лечении до года. Самой частой причиной отмены солифенацина была сухость во рту.
Система пищеварения: сухость во рту, запор, тошнота, диспепсия, боли в животе, рвота; инфекции: инфекции мочевыводящих путей, грипп, фарингит; органы чувств и нервная система: головокружение, депрессия, нечеткость зрения, сухость глаз; выделительная система: задержка мочи; прочие: отеки нижних конечностей, усталость, кашель, артериальная гипертензия.
Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговых исследованиях: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек, зуд, сыпь, крапивница; галлюцинации, спутанность сознания.

Взаимодействие солифенацина с другими веществами

При совместной терапии препаратами с антихолинергическими свойствами возможно усиление побочных реакций и терапевтического действия солифенацина (после отмены солифенацина необходим перерыв 7 дней до начала приема другого антихолинергического препарата). Терапевтический эффект солифенацина может быть уменьшен при совместном использовании с агонистами холинергических рецепторов. Солифенацин может уменьшать эффекты препаратов, которые стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, например, цизаприд и метоклопрамид. В исследованиях in vitro выявлено, что терапевтические концентрации солифенацина не ингибируют изоферменты печени человека CYP2С9, CYP1A1/2, CYP2С19, CYP3А4, CYP2D6. При совместном использовании солифенацина с 200 мг в сутки кетоконазола (ингибитор CYP3A4) отмечается увеличение в 2 раза площади под кривой концентрация - время солифенацина, с 400 мг в сутки кетоконазола — в 3 раза; максимальная доза солифенацина не должна быть больше 5 мг, если пациент совместно использует кетоконазол или терапевтические дозы прочих ингибиторов CYP3A4 (нелфинавир, ритонавир, итраконазол). Совместное использование солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано больным с умеренной печеночной недостаточностью или с тяжелой почечной недостаточностью. Так как солифенацин метаболизируется при участии CYP3A4, то возможны фармакокинетические реакции с прочими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (дилтиазем, верапамил) и с индукторами CYP3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин). Фармакокинетического взаимодействия комбинированных пероральных контрацептивов (левоноргестрел/этинилэстрадиол) и солифенацина не выявлено. Совместный прием солифенацина влияния на фармакокинетику дигоксина не оказывал. Совместный прием солифенацина изменений фармакокинетики S-варфарина или R-варфарина или их действия на протромбиновое время не вызывал.

Передозировка

Признаки передозировки (при приеме добровольцами однократно 100 мг солифенацина): головокружение, сухость во рту, головная боль, нечеткость зрения, сонливость. Случаи острой передозировки не известны. Необходимо: прием активированного угля, промывание желудка, но не вызывать рвоту. В случая необходимости проведение симптоматического лечения: тяжелые центральные антихолинергические эффекты (повышенная возбудимость, галлюцинации) — карбахол или физостигмин; дыхательная недостаточность — искусственная вентиляция легких; судороги или выраженное возбуждение — бензодиазепины; тахикардия — бета-адреноблокаторы; мидриаз — помещение пациента в темное помещение или/и инстилляция в глаза пилокарпина; острая задержка мочи — катетеризация мочевого пузыря.
Как и при передозировке прочими антихолинергическими препаратами, особое внимание необходимо уделить больным, которые имеют риск удлинения интервала QT (при брадикардии, гипокалиемии и при совместном использовании препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT) и больным с патологией системы кровообращения (аритмия, ишемия миокарда, застойная сердечная недостаточность).

Торговые названия препаратов с действующим веществом солифенацин