Описание действующего вещества Рифаксимин / Rifaximinum.

Формула: C43H51N3O11, химическое название: [2S-(2R*,16Z,18E,20R*,21R*,22S*,23S*,24S*,25R*,26S*,27R*,28E)]-25-(ацетилокси)-5,6,21,23-тетрагидрокси-27-метокси-2,4,11,16,20,22,24,26-октаметил-2,7- (эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)бензофуро[4,5-e]пиридо[1,2-a]бензимидазол-1,15(2Н)-дион.
Фармакологическая группа: противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ антибиотики/ ансамицины.
Фармакологическое действие: бактерицидное, антибактериальное широкого спектра.

Фармакологические свойства

Рифаксимин является антибиотиком широкого спектра действия из группы рифамицина, полусинтетическим производным рифамицина SV. Как и другие лекарственные препараты данной группы, рифаксимин необратимо связывается с бета-субъединицей фермента (ДНК-зависимая РНК-полимераза) микроорганизмов, который осуществляет синтез молекул рибонуклеиновой кислоты на матрице дезоксирибонуклеиновой кислоты, что приводит к ингибированию синтеза рибонуклеиновой кислоты и белков бактерий. При необратимом связывании с ферментом рифаксимин оказывает бактерицидное действие в отношении чувствительных микроорганизмов. Рифаксимин действует в просвете кишечника. Рифаксимин имеет широкий спектр противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных, анаэробных и аэробных бактерий. Рифаксимин активен в отношении грамотрицательных анаэробов: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum; грамотрицательных аэробных бактерий: Shigella spp., Salmonella spp., энтеропатогенные штаммы Escherichia coli, Campylobacter spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Yersinia spp., Klebsiella spp., Helicobacter pylori; грамположительных анаэробов: Clostridium spp., включая Clostridium difficile и Clostridium perfrigens, Peptostreptococcus spp.; грамположительных аэробов: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., включая Enterococcus fecalis. Широкий спектр антибактериального действия рифаксимина уменьшает патогенную кишечную бактериальную нагрузку, которая обуславливает некоторые заболевания. При синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике рифаксимин снижает повышенную пролиферацию микроорганизмов. Рифаксимин снижает образование микроорганизмами аммиака и прочих токсических соединений, которые, при тяжелой патологии печени с нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии. Рифаксимин при колоректальных хирургических вмешательствах снижает риск инфекционных осложнений. Рифаксимин в дивертикуле ободочной кишки уменьшает количество бактерий, которые могут вызывать воспаление вокруг и внутри дивертикулярного мешка и, возможно, играют основную роль в развитии проявлений и осложнений дивертикулярной болезни. Рифаксимин уменьшает антигенную стимуляцию, которая, при наличии генетически обусловленных дефектов в защитной функции или/и иммунорегуляции слизистой оболочки, может постоянно поддерживать или вызывать хроническое воспаление кишечника.
Резистентность рифаксимину развивается при обратимом повреждении гена rpoB, который кодирует бета-субъединицы бактериальной РНК-полимеразы. Встречаемость устойчивых к рифаксимину субпопуляций среди бактерий, которые были выделены у больных с диареей путешественника, была низкой. По результатам клинических исследований трехдневный курс лечения рифаксимином у больных с диареей путешественника не сопровождался появлением устойчивых грамотрицательных (кишечная палочка) и грамположительных (энтерококков) бактерий. При повторном использовании высоких доз рифаксимина у больных с воспалительными заболеваниями кишечника и у здоровых добровольцев устойчивые к рифаксимину штаммы микроорганизмов появлялись, но они не вытесняли чувствительные к рифаксимину штаммы микроорганизмов и не колонизировали желудочно-кишечный тракт. При прекращении лечения рифаксимином устойчивые штаммы микроорганизмов быстро исчезали. Клинические и экспериментальные данные позволяют предполагать, что использование рифаксимина у больных с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором устойчивых к рифампицину штаммов микроорганизмов.
Тестирование чувствительности in vitro не может применяться для определения устойчивости или чувствительности микроорганизмов к рифаксимину. Сейчас недостаточно клинических данных для того, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину. In vitro рифаксимин оценивали в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтероагрегативных и энтеротоксигенных штаммов Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Campylobacter spp., нехолерных вибрионов. Минимальная подавляющая концентрация рифаксимина для выделенных штаммов микроорганизмов составила 32 мкг/мл. В результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях данный уровень (32 мкг/мл) легко достижим в просвете кишечника. Рифаксимин, при применении в полиморфной форме альфа, обладает низкой всасываемостью из желудочно-кишечного тракта и действует местно в просвете кишечника, и поэтому может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти микроорганизмы in vitro чувствительны к препарату.
Рифаксимин, при применении в полиморфной форме альфа, после приема внутрь почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте (меньше 1 %). В желудочно-кишечном тракте создаются очень высокие концентрации рифаксимина, которые значительно выше минимальные подавляющие концентрации для проверенных энтеропатогенных микроорганизмов. Рифаксимин не определяется в сыворотке крови после приема в терапевтических дозах (предел обнаружения менее 0,5 — 2 нг/мл) или определяется в очень низких концентрациях (менее 10 нг/мл практически во всех случаях). Почти 100 % принятого внутрь рифаксимина находится в желудочно-кишечном тракте , где достигаются очень высокие концентрации препарата (концентрации в кале составляют 4 — 8 мг/г и достигаются через трое суток приема в суточной дозе 800 мг). При повторном использовании рифаксимина в полиморфной форме альфа у здоровых добровольцев и у больных с поврежденной слизистой оболочкой кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника содержание препарата в сыворотке крови очень низкое (меньше 10 нг/мл). При приеме рифаксимина в полиморфной форме альфа через полчаса после употребления жирной пищи отмечалось увеличение системной абсорбции рифаксимина, которая не имела клинической значимости. Рифаксимин в полиморфной форме альфа умеренно связывается с белками сыворотки крови. У здоровых добровольцев рифаксимин в полиморфной форме альфа с белками плазмы связывался на 67,5 %. У пациентов с печеночной недостаточностью рифаксимин в полиморфной форме альфа с белками плазмы связывался на 62 %. Рифаксимин, при применении в полиморфной форме альфа, не подвергается метаболизму и деградации при прохождении через желудочно-кишечный тракт. Рифаксимин, при применении в полиморфной форме альфа, выводится из организма в неизмененном виде кишечником на 96,9 % от принятой дозы. В моче определяемая при помощи меченых изотопов концентрация рифаксимин составляет не более 0,025 % от принятой внутрь дозы. Менее 0,01 % от дозы рифаксимина выделяется почками в виде 25-дезацетилрифаксимина, который является единственным идентифицированным у человека метаболитом рифаксимина. Выведение почками рифаксимина, меченного радиоактивным углеродом, не превышает 0,4 %. Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин метаболизируется при помощи изофермента CYP3A4 и является умеренным субстратом P-гликопротеина. Системная экспозиция рифаксимина дозозависимая, нелинейная, что сопоставимо с абсорбцией препарата, возможно, ограниченной скоростью растворения. Системная экспозиция рифаксимина у больных с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Увеличение системной экспозиции у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо рассматривать в свете низкой системной биодоступности рифаксимина и его местного воздействия в кишечнике, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у больных с циррозом печени. Отсутствуют клинические данные о использовании рифаксимина у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетика рифаксимина у пациентов до 18 лет не изучалась.

Показания

Лечение желудочно-кишечных инфекций, которые вызваны чувствительными к рифаксимину микроорганизмами, включая диарею путешественников, острые желудочно-кишечные инфекции, синдром избыточного роста микроорганизмов в кишечнике; симптоматическое неосложненное дивертикулезное заболевание ободочной кишки; хроническое воспаление кишечника; печеночная энцефалопатия; профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Способ применения рифаксимина и дозы

Рифаксимин принимается внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи,
При диарее: пациентам старше 12 лет по 200 мг каждые 6 часов; терапия диареи путешественника не должна превышать трех дней. При печеночной энцефалопатии: пациентам старше 12 лет по 400 мг каждые 8 часов. При профилактике постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах: пациентам старше 12 лет по 400 мг каждые 12 часов, профилактику проводят за три дня до операции. При синдроме избыточного бактериального роста: пациентам старше 12 лет по 400 мг каждые 8 — 12 часов. При симптоматическом неосложненном дивертикулезе: пациентам старше 12 лет по 200 — 400 мг каждые 8 — 12 часов. При хронических воспалительных заболеваниях кишечника: пациентам старше 12 лет по 200 — 400 мг каждые 8 — 12 часов.
Длительность терапии рифаксимином не должна превышать 7 дней. Повторный курс терапии можно проводить не раньше, чем через 20 — 40 дней. Общая длительность терапии определяется клиническим состоянием пациентов.
По рекомендации врача может быть изменена дозировка и частота приема препарата.
Не требуется коррекции дозы рифаксимина у пожилых пациентов и у больных с печеночной или/и почечной недостаточностью.
Клинические данные указывают на то, что рифаксимин неэффективен при терапии кишечных инфекционных заболеваний, которые вызваны Salmonella spp., Campylobacter jejuni или Shigella spp. и вызывают частую диарею, выделение крови со стулом, лихорадку. Рифаксимин не рекомендуется использовать, если у пациентов наблюдаются жидкий стул с кровью и лихорадка.
Рифаксимин необходимо отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более двух суток. При этом следует назначить другое антибактериальное лечение.
Применение рифаксимина при диарее путешественника не должно превышать трех дней.
Нельзя исключить потенциальную взаимосвязь рифаксимина с развитием диареи, которая связана с Clostridium difficile, и псевдомембранозного колита. Установлено, что диарея, которая связана с Clostridium difficile, может развиться при использовании практически всех антибактериальных лекарственных препаратов, включая рифаксимин.
Опыт использования рифаксимина одновременно с другими рифамицинами отсутствует.
Пациентов, которые принимают рифаксимин, следует предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание препарата (меньше 1 %), рифаксимин может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Это обусловлено тем, что рифаксимин, как и большинство антибиотиков этой фармакологической группы (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.
Совместное использование ингибиторов Р-гликопротеина с рифаксимином может значимо повысить системную экспозицию рифаксимина. Следует проявлять осторожность при совместном использовании рифаксимина и таких ингибиторов Р-гликопротеина, как циклоспорин. У больных с нарушением функционального состояния печени возможный аддитивный эффект пониженного метаболизма и сопутствующего использования ингибиторов Р-гликопротеина может дополнительно повысить системное воздействие рифаксимина.
В случае развития суперинфекции микроорганизмами, которые являются нечувствительными к рифаксимину, применение препарата необходимо отменить и назначить соответствующее лечение.
Вследствие влияния рифаксимина на кишечную микрофлору, эффективность пероральных контрацептивов, которые содержат эстрогены, может снизиться после применения рифаксимина. Рекомендуется использовать дополнительные меры контрацепции при применении рифаксимина, в особенности при содержании эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.
Применение рифаксимина возможно не раньше, чем через два часа после приема активированного угля.
При появлении на фоне применения рифаксимина головокружения, сонливости и других побочных реакций, которые могут оказать воздействие на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая повышенную чувствительность к другим рифамицинам, вспомогательным компонентам лекарственного препарата); кишечная непроходимость (включая частичную кишечную непроходимость); тяжелое язвенное поражение кишечника; диарея, которая сопровождается лихорадкой и жидким стулом с кровью; возраст до 12 лет (безопасность и эффективность использования не установлены); период лактации; беременность; дополнительно для лекарственных форм, которые содержат сахарозу: нарушение всасывания глюкозы-галактозы, наследственная непереносимость фруктозы, недостаточность фермента сахаразы-изомальтазы.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность; совместное использование с пероральными контрацептивами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные об использовании рифаксимина при беременности и кормлении грудью весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее воздействие рифаксимина на строение скелета и оссификацию у плода. Неизвестна клиническая значимость данных результатов. Применение рифаксимина не рекомендуется во время беременности. Использование рифаксимина во время беременности возможно только под непосредственным контролем врача в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода. Неизвестно, выделяется ли рифаксимин с грудным молоком. Нельзя исключить риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. На время терапии рифаксимином необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия рифаксимина

Нервная система, психика и органы чувств: головокружение, головная боль, гипестезия, парестезия, мигрень, сонливость, головная боль в области пазух носа, предобморочное состояние, возбуждение, патологические сновидения, бессонница, депрессивное настроение, нервозность, диплопия, боль в ухе, системное головокружение.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, «приливы» крови к коже лица, лимфоцитоз, нейтропения, моноцитоз, тромбоцитопения.
Пищеварительная система: вздутие живота, запор, боль в животе, диарея, тошнота, метеоризм, колики в животе, тенезмы, позывы на дефекацию, рвота, боль в верхней половине живота, диспепсия, выделение слизи со стулом, выделение крови со стулом, асцит, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, изжога, сухость губ, повышение активности аспартатаминотрансферазы, агевзия, «твердый» стул, нарушение печеночных функциональных тестов.
Дыхательная система: одышка, заложенность носа, сухость в горле, кашель, боль в ротоглотке, ринорея.
Опорно-двигательная система: боль в спине, мышечная слабость, мышечный спазм, миалгия, боль в шее.
Мочеполовая система: окрашивание мочи в красноватый цвет, глюкозурия, поллакиурия, полиурия, гематурия, протеинурия, полименорея.
Кожа и подкожные ткани: сыпь, солнечный ожог, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, аллергический дерматит, крапивница, экзема, зуд, пурпура, эритема, эритематозная сыпь, зуд половых органов, эритема ладоней.
Иммунная система: анафилактические реакции, анафилактический шок, кожные аллергические реакции, гиперчувствительность, отек гортани.
Метаболические нарушения: дегидратация, снижение аппетита.
Инфекции и инвазии: кандидоз, назофарингит, простой герпес, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, клостридиальная инфекция.
Общие симптомы: лихорадка, астения, боль неопределенной локализации, неприятные ощущения неопределенной локализации, холодный пот, озноб, гриппоподобные симптомы, гипергидроз, периферические отеки, отек лица, усталость.
Лабораторные исследования: изменение международного нормализованного отношения.

Взаимодействие рифаксимина с другими веществами

В исследованиях in vitro показано, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, и не индуцирует CYP1A2 и CYP2B6, но является слабым индуктором CYP3A4. Клинические исследования лекарственного взаимодействия указывают на то, что рифаксимин у здоровых добровольцев не оказывает значительного воздействия на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Клиническое исследование у здоровых добровольцев показало, что применение рифаксимина внутрь в дозе 200 мг каждые 8 часов в течение трех дней или каждые 8 часов в течение одной недели не оказывал воздействия на фармакокинетику однократной дозы субстрата CYP3A4 мидазолама (6 мг перорально или 2 мг внутривенно). У больных с нарушением функционального состояния печени нельзя исключить, что рифаксимин может уменьшить экспозицию лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (включая варфарин, противосудорожные лекарственные средства, противоаритмические лекарственные средства и другие), при совместном использовании с ними, так как при нарушении функционального состояния печени рифаксимин имеет более высокую системную экспозицию при сравнении со здоровыми добровольцами.
Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 и является умеренным субстратом P-гликопротеина. Возможные взаимодействия рифаксимина с другими лекарственными препаратами, которые выводятся из клетки при участии P-гликопротеина или прочих транспортных белков (включая BCRP, MDR1, MRP2, MRP4, BSEP) маловероятны. Совместное использование у здоровых добровольцев сильного ингибитора P-гликопротеина циклоспорина в однократной дозе 600 мг и субстрата P-гликопротеина рифаксимина в однократной дозе 550 мг приводило к увеличению максимальной концентрации в 83 раза (с 0,48 до 40 нг/мл) и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время в 124 раза (с 2,54 до 314 нг/ч/мл) рифаксимина. Неизвестно клиническое значение данного увеличения системного воздействия рифаксимина при совместном применении с циклоспорином. Совместное использование ингибиторов Р-гликопротеина с рифаксимином может значимо повысить системную экспозицию рифаксимина. Следует проявлять осторожность при совместном использовании рифаксимина и таких ингибиторов Р-гликопротеина, как циклоспорин. Неизвестно, увеличивают ли системную экспозицию рифаксимина другие лекарственные препараты, которые ингибируют изофермент CYP3A4 или/и P-гликопротеин, при совместном применении с ним. У больных с нарушением функционального состояния печени возможный аддитивный эффект пониженного метаболизма и сопутствующего использования ингибиторов Р-гликопротеина может дополнительно повысить системное воздействие рифаксимина.
Отсутствует опыт использования рифаксимина одновременно с другими рифамицинами.
Вследствие влияния рифаксимина на кишечную микрофлору, эффективность пероральных контрацептивов, которые содержат эстрогены, может снизиться после применения рифаксимина. Рекомендуется использовать дополнительные меры контрацепции при применении рифаксимина, в особенности при содержании эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.
Применение рифаксимина возможно не раньше, чем через два часа после приема активированного угля.

Передозировка

По результатам клинических исследований у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг в сутки переносились хорошо. Даже у пациентов с нормальной бактериальной микрофлорой кишечника применение рифаксимина в дозе до 2400 мг в сутки в течение одной недели не вызывало неблагоприятных симптомов. При передозировке рифаксимином показано проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Торговые названия препаратов с действующим веществом рифаксимин

Альфа нормикс®