Описание действующего вещества Надропарин кальция/ Nadroparinum calcium.

Формула: нет данных, химическое название: кальциевая соль деполимеризованного гепарина с молекулярной массой от 4000 до 5000.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ антикоагулянты.
Фармакологическое действие: антикоагулянтное.

Фармакологические свойства

Надропарин кальция представляет собой низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 дальтон), который получают из стандартного гепарина путем деполимеризации. Надропарин кальция обладает прямым антикоагуляционным действием, анти-Ха и анти-IIa активностью. Анти-Ха активность примерно в 4 раза превосходит анти-IIа активность. По сравнению с гепарином надропарин кальция характеризуется слабой активностью в отношении фактора IIа и выраженной активностью в отношении фактора Ха. Анти-Ха активность надропарина кальция более выражена, чем его действие на активированное частичное тромбопластиновое время. В профилактических дозах не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени. При курсовой терапии в период максимальной активности активированное частичное тромбиновое время может быть увеличено в 1,4 раза. Такая пролонгация отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция. Надропарин кальция, по сравнению с нефракционированным гепарином, обладает меньшим действием на функцию тромбоцитов и агрегацию, обладает мало выраженным действием на первичный гемостаз. Надропарин кальция оказывает непосредственное влияние на факторы свертывания, находящиеся в крови. Надропарин кальция, активируя переход протромбина в тромбин, усиливает блокирующий эффект антитромбина III на фактор Ха. Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с плазменным белком антитромбином III, что приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха. Надропарин кальция активирует ингибитор превращения тканевого фактора, фибринолиз посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток, модифицирует реологические свойства крови (снижает вязкость крови и увеличивает проницаемость мембран гранулоцитов и тромбоцитов). Надропарин кальция оказывает менее выраженное действие на агрегацию тромбоцитов. Надропарин кальция улучшает коронарный кровоток. Надропарин кальция обладает иммуносупрессивными (подавляет кооперативное взаимодействие B- и Т-клеток) и противовоспалительными свойствами, незначительно снижает содержание бета-липопротеидов и холестерина в плазме крови.
При подкожном введении надропарина кальция максимальная концентрация достигается через 3 часа. При внутривенном введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 минут, период полувыведения составляет примерно 2 часа. Биодоступность надропарина кальция составляет 98 %. Надропарин кальция имеет низкую скорость связывания с плазменными белками, почти не связывается с клетками эндотелия, белками матрицы сосудистой стенки, тромбоцитами. 98% активного вещества присутствует в крови в биологически активной форме. Метаболизм надропарина кальция происходит в основном в печени путем деполимеризации и десульфатирования. Период полувыведения при подкожном введении равен 3,5 часа. Блокада Ха фактора сохраняется в течение 18 — 24 часов, IIa — в течение 3 часов.
У пациентов пожилого возраста выведение надропарина кальция может замедляться из-за возможного снижения функции почек. Почечная недостаточность у пациентов пожилого возраста требует оценки и соответствующей коррекции дозы.
В клинических исследованиях по изучению параметров фармакокинетики надропарина кальция при внутривенном введении больным с почечной недостаточностью различной тяжести была установлена зависимость между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. Было установлено, что площадь под кривой концентрация — время и период полувыведения у больных с легкой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36 — 43 мл/мин) были повышены соответственно до 52 и 39 %, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 63 % от нормальных значений. Площадь под кривой концентрация — время и период полувыведения у больных с тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10 — 20 мл/мин) были повышены соответственно до 95 и 112 %, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 50 % от нормальных значений. Площадь под кривой концентрация — время и период полувыведения у больных с тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3 — 6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, были повышены соответственно до 62 и 65 %, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 67 % от нормальных значений. Небольшое накопление надропарина кальция может наблюдаться у больных с умеренной или легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин), поэтому дозу препарата необходимо снизить на 25 % у таких пациентов, которые получающих надропарина кальция для терапии тромбоэмболий, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q. Надропарин кальция противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью для терапии этих заболеваний. Накопление надропарина кальция у больных с умеренной или легкой почечной недостаточностью, использующих препарат для профилактики тромбоэмболий, не превышает таковое у пациентов с нормальной функцией почек, которые принимают лечебные дозы препарата. Поэтому снижения дозы надропарина кальция, который используется в профилактических целях у данной категории больных не требуется. У больных с тяжелым нарушением функционального состояния почек, которые принимают препарат в профилактических дозах, необходимо уменьшение дозы на 25 % по сравнению с дозами, которые назначаются пациентам, имеющим нормальные показатели клиренса креатинина. Надропарина кальция вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах для профилактики свертывание крови в петле. Параметры фармакокинетики принципиально не изменяются, кроме случая передозировки, когда прохождение надропарина кальция в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, которое связано с терминальной фазой почечной недостаточности.

Показания

Тромбоэмболия легочной артерии; тромбоз глубоких вен; тромбоэмболии; острый коронарный синдром; профилактика тромбозов у пациентов с высоким риском тромбообразования (при ортопедических, общехирургических, онкологических операциях; при гемофильтрации и гемодиализе у пациентов с хронической почечной недостаточностью; при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии); нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда без зубца Q.

Способ применения надропарина кальция и дозы

Надропарин кальция вводится подкожно в подкожную клетчатку живота. Доза устанавливается индивидуально, в зависимости показаний и массы тела пациента. Предпочтительно вводить в положении больного лежа, в подкожную ткань заднебоковой или переднебоковой поверхности области живота, поочередно с левой и правой стороны. Возможно введение препарата в бедро. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, которую следует держать между указательным и большим пальцем до конца введения раствора. После инъекции место введения препарата не следует растирать.
Профилактика тромбоэмболии в общей хирургии: рекомендованная доза надропарина кальция составляет 2850 анти-Ха МЕ подкожно, за 2 — 4 часа до операции, далее надропарин кальция вводят 1 раз в день; терапию продолжают в течение не менее 7 дней и в течение периода риска тромбообразования, до перевода больного на амбулаторный режим.
Профилактика тромбоэмболии при ортопедических операциях: надропарина кальция вводят подкожно, дозировка зависит от массы тела пациента, которая может быть увеличена до 50 % на 4 послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 часов до операции, следующая доза вводится через 12 часов после окончания операции; далее надропарин кальция вводят один раз в сутки в течение периода риска тромбообразования до перевода больного на амбулаторный режим. Минимальный срок лечения составляет 10 дней.
Пациентам с высоким риском тромбообразования, которые, как правило, находятся в отделении интенсивной терапии и реанимации (инфекция дыхательных путей, дыхательная недостаточность и/или сердечная недостаточность): надропарин кальция вводится подкожно, один раз в сутки; доза зависит от массы тела пациента; надропарин кальция используют в течение всего периода риска тромбообразования.
Нестабильная стенокардия и инфаркта миокарда без зубца Q: надропарин кальция вводится подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов); длительность терапии обычно составляет 6 дней; доза зависит от массы тела пациента; в клинических исследованиях больным с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией надропарин кальция назначался вместе с ацетилсалициловой кислотой.
Тромбоэмболии: при терапии тромбоэмболии лечении пероральными антикоагулянтами, при отсутствии противопоказаний, должно быть начато как можно раньше; применение надропарина кальция не должно быть прекращено до достижения целевых значений показателя протромбинового времени; надропарин кальция назначается подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов), обычная длительность курса составляет 10 дней; доза зависит от массы тела пациента.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе: доза надропарина кальция устанавливается для каждого больного индивидуально, с учетом технических условий диализа; надропарин кальция вводиться однократно в начале каждого сеанса в артериальную линию петли диализа; для больных, которые не имеют повышенных рисков развития кровотечения, дозы устанавливаются в зависимости от массы тела, достаточные для проведения четырех часового сеанса диализа, у пациентов с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с применением половинной дозы препарата; если сеанс диализа продолжается дольше 4 часов, то возможно введение дополнительных небольших доз надропарина кальция; при проведении последующих сеансов диализа доза должна устанавливаться в зависимости от наблюдаемых эффектов. Необходимо наблюдать за больным в течение процедуры диализа из-за возможного возникновения кровотечения или тромбообразования в системе для диализа.
У пожилых пациентов коррекции доз надропарина кальция не требуется, кроме больных, которые имеют нарушения функционального состояния почек. До начала терапии надропарином кальция рекомендуется провести оценку функции почек.
У пациентов с нарушениями функционального состояния печени специальных исследований не проводилось.
У больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин) снижение дозы надропарина кальция не требуется, если препарат используют для профилактики тромбообразования. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу надропарина кальция необходимо снизить на 25 %.
У больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью, которые получают надропарин кальция для лечения тромбоэмболий, профилактики тромбоэмболий при высоком риске тромбообразования (инфаркт миокарда без зубца Q, нестабильная стенокардия), дозу препарата необходимо снизить на 25 %. Надропарин кальция противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболий, профилактики тромбоэмболий при высоком риске тромбообразования (инфаркт миокарда без зубца Q, нестабильная стенокардия).
Надропарин кальция не предназначен для внутримышечного введения.
Особое внимание необходимо уделять конкретным инструкциям по использованию для каждого лекарственного средства, которое относится к классу низкомолекулярных гепаринов, потому что в них могут быть использованы различные единицы дозирования. Поэтому недопустимо чередование надропарина кальция с другими низкомолекулярными гепаринами при продолжительной терапии.
До начала терапии, а затем (при продолжительном лечении) 2 раза в неделю необходимо проводить подсчет числа тромбоцитов крови.
Так как при использовании гепаринов возможно развитие тромбоцитопении (гепарининдуцированная тромбоцитопения), то во время всей терапии надропарин кальция следует контролировать уровень тромбоцитов. Есть сообщения о редких случаях тромбоцитопении, в том числе тяжелой, которые могли быть связаны с венозным или артериальным тромбозом, что важно учитывать при тромбоцитопении, при значительном снижении уровня тромбоцитов (на 30 — 50 % по сравнению с нормальными показателями), при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого больной получает терапию, при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания; в этих случаях терапию надропарином кальция необходимо прекратить.
Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическое происхождение и обычно отмечается между 5 и 21 днем терапии, но может возникать и раньше, если у больного в анамнезе имеется гепарининдуцированная тромбоцитопения. При наличии в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопения (на фоне низкомолекулярных или обычных гепаринов) терапия надропарином кальция может быть назначена при необходимости, но в этой ситуации, показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение количества тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении, использование надропарина кальция необходимо немедленно прекратить.
При возникновении тромбоцитопении на фоне применения гепаринов (низкомолекулярных или обычных) необходимо рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина, но при этом необходимо ежедневно контролировать количество тромбоцитов в крови. Если после замены препарата признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться, то необходимо как можно раньше прекратить терапию.
Следует знать, что контроль агрегации тромбоцитов, который основан на тестах in vitro, при диагностике гепарининдуцированной тромбоцитопении имеет ограниченное значение.
Перед началом лечения надропарином кальция у пациентов пожилого возраста необходимо оценить функциональное состояние почек.
Гепарины, подавляя секрецию альдостерона, могут привести к развитию гиперкалиемии, в особенности у больных с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения уровня калия в крови, например, больные с хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом, метаболическим ацидозом или пациенты, которые принимают препараты, которые могут вызывать развитие гиперкалиемии. При продолжительном лечении риск развития гиперкалиемии возрастает, но при отмене обычно обратим. У больных, которые находятся в группе риска, необходим контроль концентрации калия в крови.
При терапии и профилактике венозных тромбоэмболий, при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное применение надропарина кальция с ацетилсалициловой кислотой, другими салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, так как это может повысить риск развития кровотечений.
Риск развития эпидуральных или спинальных гематом возрастает у лиц с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим использованием других лекарственных препаратов, которые могут повлиять на гемостаз (нестероидные противовоспалительные препараты , ингибиторы тромбоцитов, прочие антикоагулянты). Также риск увеличивается при проведении повторных или травматичных спинномозговых или эпидуральных пункций. Вопрос о комбинированном использовании антикоагулянтов и нейроаксиальной блокады должен решаться индивидуально после оценки эффективности и риска в следующих ситуациях: у больных, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с использованием эпидуральной или спинальной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов; у больных, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость эпидуральной или спинальной анестезии. Если больному проводится эпидуральная или спинальная анестезия или люмбальная пункция, необходимо соблюдать достаточный временной интервал между введением надропарина кальция и введением или удалением иглы или эпидурального или спинального катетера. Необходим тщательный контроль пациента для выявления симптомов и признаков неврологических нарушений. При выявлении нарушений в неврологическом статусе пациента необходимо срочное соответствующее лечение.
При появлении некроза кожи в месте введения необходимо отменить надропарин кальция. Некроз обычно предваряется пурпурой или болезненным или инфильтрированным эритематозным пятном, которые могут не сопровождаться или сопровождаться общими симптомами.
Решение о необходимости снижения дозы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 50 мл/мин) должен принимать лечащий врач, взвешивая риск кровотечений с одной стороны и тромбоэмболий с другой стороны.
При почечной недостаточности и у женщин в возрасте старше 60 лет риск развития кровотечений на фоне приема надропарина кальция выше.
Нет данных о влиянии надропарина кальция на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность; заболевания, которые сопровождаются нарушением процессов свертывания крови; тромбоцитопения при использовании надропарина кальция в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, который связан с нарушением гемостаза, за исключением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который не вызван гепарином; острый бактериальный эндокардит; органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва двенадцатиперстной кишки или желудка); кровоизлияние в головной мозг; травмы или оперативные вмешательства на центральной нервной системе; перикардиты; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; проведение лучевой терапии; состояние после спинномозговой пункции; тромбоцитопения при положительном тесте агрегации in vitro в присутствии препарата; послеродовый период; использование внутриматочных противозачаточных механических средств; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у больных, которые получают препарат для лечения нестабильной стенокардии, тромбоэмболий, инфаркта миокарда без зубца Q; возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Артериальная гипертензия, обмороки, постуральная гипотензия, хориоретинопатия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, васкулиты, пептические язвы в анамнезе или прочие заболевания с повышенным риском кровотечения, выраженный сахарный диабет, нарушения кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах, масса тела менее 40 кг, продолжительность лечения более 10 дней, совместное использование с препаратами, которые усиливают риск кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования на животных не показали фетотоксического или тератогенного эффектов надропарина кальция, но в настоящее время имеются лишь ограниченные данные о проникновения надропарина кальция через плаценту у человека. Использование надропарина кальция во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода.
Использование надропарина кальция в период грудного вскармливания не рекомендуется, так как имеются лишь ограниченные данные о выделении надропарина кальция с грудным молоком.
Нет данных о влиянии надропарина кальция на фертильность.

Побочные действия надропарина кальция

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): кровотечения (желудочно-кишечный тракта, мочевой тракт и другие), кровоизлияния (в желтое тело, яичники, надпочечники с развитием острой надпочечниковой недостаточности), тромбоцитопения, эозинофилия, тромбоцитоз.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, отек Квинке, кожные реакции, крапивница, эритема, зуд, лихорадка, сыпь, бронхиальная астма, анафилактоидные реакции.
Местные реакции: образование подкожной гематомы в месте инъекции, появление плотных узелков, некроз кожи, гематомы, кальциноз в месте введения.
Прочие: приапизм, гиперкалиемия.

Взаимодействие надропарина кальция с другими веществами

Надропарин кальция усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, нестероидных противоспалительных препаратов, антиагрегантов, тетрациклинов, фибринолитиков, клопидогрела, эптифибатида, илопроста, тиклопидина, декстрана.
Сердечные гликозиды, антигистаминные препараты, этакриновая кислота ослабляют антикоагулянтную активность надропарина кальция.
Никотиновая кислота изменяет эффект надропарина кальция.
Тетрациклины усиливают эффект надропарина кальция.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов: абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, клопидогрел, берапрост, эптифибатид, илопрост, тирофибан, тиклопидин усиливаются риск развития кровотечения при совместном применении с надропарином кальция.
При совместном использовании надропарина кальция и лекарственных средств, которые способны вызывать гиперкалиемию (включая соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противоспалительные препараты, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм) возрастает риска развития гиперкалиемии.
Надропарин кальция необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получаю пероральные антикоагулянты, системные глюкокортикостероиды и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов больным, которые получают надропарин кальция, его использование необходимо продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.

Передозировка

При передозировке надропарином кальция развивается кровотечение.
Лечение: контроль количества тромбоцитов и другими параметров свертывающей системы крови; незначительные кровотечения не требуют специального лечения, обычно достаточно бывает снизить или отсрочить последующую дозу препарата; в тяжелых случаях внутривенное введение антагониста — протамина сульфата (0,6 мл на каждый 0,1 мл надропарина кальция, 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина кальция), доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, которое прошло после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота, протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, но некоторые анти-Ха активности могут восстановиться; симптоматическое лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом надропарин кальция