Описание действующего вещества Кветиапин/ Quetiapinum.

Формула: C21H25N3O2S, химическое название: 2-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]диазепин-11-ил-1-пипразинил)этокси]этанол (и в виде гемифумарата).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ нейролептики.
Фармакологическое действие: антипсихотическое.

Фармакологические свойства

Кветиапин является атипичным нейролептиком. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин (N-дезалкилкветиапин) реагируют со многими нейтротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин взаимодействует с серотониновыми 5-HT2-рецепторами (в основном), гистаминовыми рецепторами, D1 и 2 дофаминовыми рецепторами, альфа1 и 2 (в меньшей степени) адренорецепторами в головном мозге. Кветиапин и норкветиапин имеют высокое сродство к серотониновым 5-НТ2-рецепторам и дофаминовым D 1 и 2 рецепторам головного мозга. Антагонизм к этим рецепторам вместе с более высокой избирательностью к серотониновым 5-НТ2-рецепторам, чем к дофаминовым D2-рецепторам, обуславливает клинические нейролептические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных реакций. Кветиапин и норкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам и умеренным сродством к альфа2-адренорецепторам. Кветиапин обладает низким сродством к серотониновому 5-НТ1А-рецептору и не имеет сродства к переносчику норадреналина, а норкветиапин проявляет высокое сродство к обоим, что может обуславливать наличие антидепрессивного действия препарата. Не обладает сродством к бензодиазепиновым рецепторам и м-холинорецепторам. Норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Кветиапин не вызывает длительного повышения уровня пролактина. Избирательно снижает активность мезолимбических A10-дофаминовых нейронов при сравнении с A9-нигростриатальными нейронами, которые вовлечены в моторную функцию. Кветиапин в дозе, которая эффективно блокирует D2-дофаминовые рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Продолжительность связи с серотониновыми 5-HT2- и дофаминовыми D2-рецепторами составляет не меньше 12 часов. Удельный вклад норкветиапин в фармакологическую активность кветиапина не установлен.
Фармакокинетика кветиапина и имеет норкветиапина линейный характер. Кветиапин полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи не оказывает значимого влияния на биодоступность кветиапина. С белками плазмы крови связывается на 83%. Равновесная молярная концентрация активного метаболита норкветиапин составляет 35% от таковой кветиапина. 95% кветиапина метаболизируется. 21% метаболитов выводится через кишечник, 73% — почками. Ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4, при участии которого образуется норкветиапин. В неизмененном виде выводится кишечником или почками менее 5% кветиапина. Кветиапин и некоторые его метаболиты (в том числе норкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 2С9, 1А2, 2С19, 3А4, 2D6, но только при концентрации, которая в 5 — 50 раз выше наблюдаемых концентраций при применении обычной дозы 300 — 800 мг в сутки. Период полувыведения кветиапина составляет примерно 7 часов, норкветиапина — 12 часов. У пациентов пожилого возраста метаболический клиренс на 30 – 50% меньше, чем у больных в возрасте 18 – 65 лет. При тяжелых нарушениях функционального состояния почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и печени метаболический клиренс кветиапина снижается на 25%. Фармакокинетика кветиапина не зависит от пола.
При изучении канцерогенности кветиапина было выявлено увеличение частоты развития аденокарцином молочной железы у самок крыс (при применении препарата в дозах 20, 75 и 250 мг/кг в сутки), это связано с продолжительной гиперпролактинемией. У мышей (при применении препарата в дозах 250 и 750 мг/кг в сутки) и самцов крыс (при применении препарата в дозах 250 мг/кг в сутки) возрастала частота развития доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом повышения печеночного клиренса тироксина.
Не было выявлено кластогенного и мутагенного действия кветиапина в экспериментальных исследованиях на животных. Не выявлено действия кветиапина на фертильность (псевдобеременность, снижение мужской фертильности, увеличение периода между двумя течками, уменьшение частоты наступления беременности, увеличение прекоитального интервала).

Показания

Хронические и острые психозы, в том числе шизофрения; депрессивных эпизоды от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства; маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства.

Способ применения кветиапина и дозы

Кветиапин принимается внутрь, независимо от приема пищи.
При шизофрении: принимают 2 раза в сутки, суточную дозу повышают от 50 до 300 мг в течение первых 4 дней (50, 100, 200, 300 мг), затем, в зависимости от клинического эффекта, поддерживают дозу в пределах 300 – 450 мг в сутки; в зависимости от индивидуальной переносимости больным препарата и клинического эффекта, доза может варьировать от 150 до 750 мг в сутки; максимальная суточная доза составляет 750 мг.
При депрессивных эпизодах в структуре биполярного расстройства: принимают 1 раз в сутки на ночь, суточную дозу повышают от 50 до 300 мг в течение первых 4 дней (50, 100, 200, 300 мг), рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки, максимальная суточная доза составляет 600 мг.
При маниакальных эпизодах в структуре биполярного расстройства: принимают 2 раза в сутки, суточную дозу повышают от 100 до 400 мг в течение первых 4 дней (100, 200, 300, 400 мг), затем к 6 дню лечения суточная доза может быть увеличена до 800 мг; повышение суточной дозы не должно превышать 200 мг в сутки; обычно эффективная доза составляет 400 – 800 мг в сутки, но может варьировать, в зависимости от индивидуальной переносимости больным препарата и клинического эффекта, от 200 до 800 мг в сутки; максимальная суточная доза составляет 800 мг.
У больных пожилого возраста, у пациентов с нарушениями функции печени начальная доза составляет 25 мг в сутки с дальнейшим увеличением на 25 – 50 мг в день до достижения эффективного уровня.
Кветиапин не показан для профилактики депрессивных и маниакальных эпизодов.
С осторожностью используют кветиапин совместно с препаратами, которые удлиняют интервал QT (в особенности у пожилых пациентов); с препаратами, которые влияют или/и угнетают центральную нервную систему (включая этанол); с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4.
При приеме антипсихотических средств, включая кветиапин, может развиваться злокачественный нейролептический синдром, включающий измененный ментальный статус, гипертермию, мышечную ригидность, увеличение активности креатинфосфокиназы, лабильность вегетативной нервной системы. При его развитии препарат необходимо отменить и назначить соответствующую терапию.
При продолжительном использовании кветиапина имеется вероятность развития поздней дискинезии. В таких случаях следует снизить дозу кветиапина или отменить его. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.
При депрессии при биполярном расстройстве повышен риск появления суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида. Риск этот сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поэтому пациенты должны находиться под пристальным медицинским контролем до наступления улучшения. До улучшения состояния больного с начала терапии может пройти несколько недель или более. Риск суицида может возрастать на ранних стадиях наступления ремиссии. Необходимо предупреждать больных (в особенности тех, которые относятся к группе повышенного риска суицида), их родственников или людей, которые ухаживают за больными, о том, что необходимо контролировать клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли, необычное изменение в поведении и при их появлении немедленно обратиться к врачу. Другие психические расстройства, для лечения которых назначается кветиапин, тоже связаны с повышенным риском суицидальной наклонности, поэтому такие же меры предосторожности, используемые при лечении больных с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при терапии пациентов с другими психическими заболеваниями. При резкой отмене лечения кветиапином необходимо принимать во внимание возможный риск развития событий, которые связаны с суицидом. Больные, которые отчетливо высказывают суицидальные мысли перед началом лечения, а также пациенты с суицидальными событиями в анамнезе относятся к группе повышенного риска суицида и должны тщательно наблюдаться во время терапии.
Во время лечения кветиапином может развиваться сонливость и связанные с ней симптомы. Обычно сонливость развивалась в течение первых трех дней лечения, и ее выраженность была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам могут потребоваться более частые визиты к врачу. В некоторых случаях может потребоваться отмена лечения кветиапином.
Желудочковая аритмия, удлинение интервала QT, остановка сердца, внезапная смерть, двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными реакциями, которые могут развиться при применении нейролептиков.
Необходима осторожность при назначении кветиапина больным с цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, и прочими состояниями, которые предрасполагают к гипотензии. При лечении кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, в особенности в начале терапии при титровании дозы. Ортостатическая гипотензия и головокружение, связанное с ней, могут увеличивать риск падений и случайной травмы, в особенности у пожилых больных. Больные должны соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным возможным побочным реакциям. При развитии ортостатической гипотензии может потребоваться уменьшение дозы кветиапина или более медленное ее титрование.
При лечении кветиапином, как и при терапии другими нейролептиками, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.
У больных с депрессией в структуре биполярного расстройства отмечено увеличение частоты развития экстрапирамидных симптомов при приеме кветиапина. На фоне применения кветиапина может возникать акатизия, характеризующаяся потребностью двигаться и неприятным чувством двигательного беспокойства, и проявляется неспособностью больного стоять или сидеть без движения. При появлении подобных симптомов не стоит повышать дозу кветиапина.
Использование кветиапина вместе с мощными индукторами микросомальных печеночных ферментов (фенитоин, карбамазепин), способствует снижению уровня кветиапина в сыворотке крови и может уменьшать эффективность лечения кветиапином. Назначение кветиапина больным, которые получают индукторы микросомальных печеночных ферментов, возможно только тогда, когда предполагаемая польза от лечения кветиапином превосходит риск, который связан с отменой препарата-индуктора микросомальных печеночных ферментов. Изменение дозы индукторов микросомальных печеночных ферментов должно быть постепенным. Возможно их замещение препаратами, которые не индуцируют микросомальные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты).
При приеме кветиапина отмечались случаи развития тяжелой нейтропении, агранулоцитоза (в том числе, с летальным исходом). Большинство этих реакций возникало через несколько месяцев после начала лечения кветиапином. Дозозависимого эффекта не было выявлено. После прекращения лечения кветиапином нейтропения или/и лейкопения разрешалась. Возможным фактором риска развития нейтропении являются случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе и предшествующее сниженное количество лейкоцитов. Развитие агранулоцитоза было отмечено и у больных без факторов риска. Следует учитывать риск развития нейтропении у пациентов с инфекцией, в особенности при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов, или у больных с необъяснимой лихорадкой. У пациентов с количеством нейтрофилов менее 1,0 × 10^9/л следует прекратить прием кветиапина. Больного следует контролировать для выявления возможных признаков инфекции и определять количество нейтрофилов (до уровня более 1,5 × 10^9 /л).
При приеме кветиапина возможно повышение содержания холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, снижение уровня липопротеинов высокой плотности.
При использовании кветиапина возможно обострения сахарного диабета (в том числе с развитием кетоацидоза, комы, летального исхода), или развитие гипергликемии. Рекомендуется контролировать пациентов, которые получают кветиапин и прочие антипсихотические препараты, для выявления возможных признаков гипергликемии, таких как патологически усиленная жажда (полидипсия), увеличение количества выделяемой мочи (полиурия), повышенный аппетит (полифагия), слабость. Также рекомендован контроль пациентов с сахарным диабетом и больных с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии. Необходим регулярный контроль массы тела.
Повышение концентрации липидов и глюкозы в крови, увеличение массы тела могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего контроля.
Следует соблюдать осторожность при назначении антипсихотических препаратов, включая кветиапин, больным с патологией системы кровообращения и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходима осторожность при назначении кветиапина совместно с препаратами, которые удлиняют интервал QT, другими антипсихотическими препаратами, в особенности у пожилых пациентов, у больных с хронической сердечной недостаточностью, синдромом врожденного удлинения интервала QT, гипертрофией миокарда, гипомагниемией и гипокалиемией.
У пациентов с подозрением на миокардит или кардиомиопатию следует оценить целесообразность лечения кветиапином.
При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции: головная боль, тошнота, бессонница, рвота, раздражительность, головокружение. Поэтому отмену кветиапина следует проводить постепенно в течение минимум 7 – 14 дней.
Кветиапин не показан для лечения психозов, которые связаны с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных исследованиях примерно в 3 раза повышали риск развития цереброваскулярных осложнений у больных с деменцией. Кветиапин должен с осторожностью применяться у больных с риском развития инсульта.
При развитии желтухи прием кветиапина следует прекратить.
Дисфагия и аспирация наблюдались при лечении кветиапином. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина больным с риском развития аспирационной пневмонии.
При использовании кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника, включая случаи с летальным исходом.
При применении кветиапина были отмечены случаи развития панкреатита, но причинная связь с приемом препарата не установлена. У многих больных присутствовали факторы риска развития панкреатита (повышение концентрации триглицеридов, употребление алкоголя, холелитиаз).
При применении нейролептиков отмечены случаи развития венозной тромбоэмболии. Так как у больных, которые принимают антипсихотические средства, часто встречаются факторы риска развития венозной тромбоэмболии, то до начала и во время лечения нейролептиками, включая кветиапин, необходимо оценить факторы риска и принять профилактические меры.
У больных, которые принимали кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление трициклических антидепрессантов и метадона методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проводить хроматографическое исследование.
Отмечены хорошая переносимость кветиапина с дивальпроатом или литием и аддитивный эффект на 3 неделе лечения, но данные о совместном использовании этих препаратов ограничены.
При лечении кветиапином может снижаться концентрация гормонов щитовидной железы. Обычно эти изменения не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Почти во всех случаях концентрации гормонов возвращалась к исходному уровню после прекращения лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина оставалась неизменной.
Во время терапии кветиапином следует воздерживаться от вождения автотранспорта и выполнения работы, где необходимы повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, возраст до 18 лет, совместное использование с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые средства группы азолов, кларитромицин, эритромицин, нефазодон), ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека; период лактации.

Ограничения к применению

Сердечно-сосудистые заболевания и прочие состояния, которые связаны с риском артериальной гипотензии; кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания, пожилой возраст, судороги в анамнезе, нарушение функции печени и/или почек, риск развития инсульта и аспирационной пневмонии, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование кветиапина возможно при беременности, если ожидаемый эффект лечения выше возможного риска для плода. Не установлены эффективность и безопасность кветиапина у беременных женщин. При использовании нейролептиков, включая кветиапин, в третьем триместре беременности у новорожденных появляется риск развития побочных явлений разной продолжительности и степени выраженности, включая синдром отмены, экстрапирамидные нарушения. Сообщалось о гипертонии, возбуждении, гипотонии, сонливости, треморе, нарушениях кормления, респираторном дистресс-синдроме. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных. Кветиапин выделяется с грудным молоком. На время терапии кветиапином необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия кветиапина

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): ортостатическая гипотензия, тахикардия, гипертензия, сердцебиение, удлинение интервала QT, брадикардия, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Нервная система и органы чувств: головокружение, сонливость, головная боль, тревога, экстрапирамидные симптомы, злокачественный нейролептический синдром, необычные и кошмарные сновидения, дизартрия, повышение аппетита, раздражительность, синдром беспокойных ног, судороги, поздняя дискинезия, обморок, сомнамбулизм, акатизия, тремор, дистония, дискинезия, непроизвольные сокращения мышц, беспокойство, мышечная ригидность, психомоторное возбуждение, нечеткость зрения.
Пищеварительная система: сухость во рту, запор, тошнота, боли в животе, рвота, диарея, диспепсия, дисфагия, желтуха, непроходимость кишечника, илеус, гепатит.
Дыхательная система: ринит, одышка.
Кожные покровы: сухость кожи, сыпь, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Обмен веществ: увеличение уровня сывороточных триглицеридов, холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности), аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гаммаглутамилтранспептидазы, снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности, изменение уровня ферментов печени, снижение уровня гормонов щитовидной железы, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, гипергликемия, повышение концентрации тиреотропного гормона, повышение активности креатинфосфокиназы, декомпенсация сахарного диабета, сахарный диабет.
Прочие: болевой синдром (боль головная, абдоминальная, в пояснице, грудной клетке, мышцах, ухе), лихорадка, миалгия, астения, инфекции мочевыводящих путей, увеличение массы тела, синдром «отмены» (тошнота, головокружение, бессонница, головная боль, рвота, диарея, раздражительность), периферические отеки, задержка мочи, реакции гиперчувствительности, галакторея, приапизм, падения, гипотермия, анафилактические реакции, синдром «отмены» у новорожденных.

Взаимодействие кветиапина с другими веществами

Необходима осторожность при совместном использовании кветиапина и других препаратов, которые воздействуют на центральную нервную систему, включая этанол.
Совместное использование кветиапина и кетоконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводило к увеличению площади под кривой концентрация – время кветиапина в 5 – 8 раз, поэтому совместное использование кветиапина с ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано; по этой же причине не рекомендовано использовать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.
Тиоридазин, индукторы системы цитохрома P450 (например, фенитоин, карбамазепин) ускоряют метаболизм кветиапина (может потребоваться использование более высоких доз кветиапина).
Совместное использование кветиапина (2 раза в день по 300 мг) с ингибитором CYP2D6 имипрамином (2 раза в день по 75 мг) не меняло равновесную фармакокинетику кветиапина.
Бипериден усиливает эффект кветиапина и повышает риск развития центрального антихолинергического синдрома.
Алпразолам, бупренорфин, вальпроевая кислота, галоперидол, гидроксизин, диазепам, дифенгидрамин, топирамат, гуанфацин, карбамазепин при совместном приеме с кветиапином взаимно усиливают угнетение центральной нервной системы.
Необходима осторожность при совместном использовании кветиапина и препаратов, которые способны вызвать нарушение электролитного баланса и увеличивать интервал QT.
На фоне внутривенного введения диазепама повышается риск апноэ.
Возможно ослабление противосудорожного эффекта карбамазепина и снижение судорожного порога при совместном приеме кветиапина и карбамазепина.
Рисперидон взаимно усиливает эффект кветиапина.
Кветиапин снижает средний клиренс лоразепама.
Кветиапин усиливает седацию метоклопрамида; при совместном использовании взаимно возрастает риск развития экстрапирамидных расстройств.
Кветиапин повышает риск развития судорог при совместном назначении с трамадолом; необходима осторожность.
Этанол повышает риск развития побочных эффектов кветиапина.
При совместном использовании кветиапина и ципрогептадина снижается скорость психомоторных реакций и взаимно усиливается депримация.

Передозировка

Сообщалось о летальных исходах при приеме 13,6 и 6 г кветиапина. В то же время, есть случай без летального исхода при приеме кветиапина в дозе, которая превышала 30 г.
При передозировке кветиапином развиваются тахикардия, седативный эффект, сонливость, гипотензия, возможно увеличение интервала QT, делирий, кома, летальный исход.
При передозировке следует помнить о возможности интоксикации несколькими лекарственными средствами.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля и слабительных препаратов, симптоматическое лечение; поддержание и мониторинг работы системы кровообращения, восстановление и контроль проходимости верхних дыхательных путей (включая интубацию), обеспечение адекватной вентиляции и оксигенации. При развитии рефрактерной гипотензии необходимо внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических средств (не назначать дофамин и эпинефрин, так как стимуляция бета-адренорецепторов может усилить гипотензию на фоне блокады альфа-адренорецепторов кветиапином). Есть сообщения о разрешении тяжелых нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, включая делирий и кому, после внутривенного введения 1 – 2 мг физостигмина при постоянном контроле электрокардиографии. Специфического антидота нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом кветиапин