Описание действующего вещества Аторвастатин/Atorvastatin.

Формула: C33H35FN2O5, химическое название: [R(R*R*)]-2-(4-Фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4- [(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (и в виде кальциевой соли).
Фармакологическая группа: метаболики/ гиполипидемические средства/статины.
Фармакологическое действие: гиполипидемическое.

Фармакологические свойства

Аторвастатин избирательно конкурентно ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который превращает 3-гидрокси−3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (являющуюся предшественником стеролов, холестерина в том числе). Холестерин и триглицериды находятся в печени в составе ЛПОНП, поступают в плазму крови и переносятся в ткани организма. Из ЛПОНП формируются ЛПНП, катаболизирующиеся при воздействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Увеличение в плазме крови концентраций общего холестерина, аполипопротеина В, холестерина ЛПНП способствует развитию атеросклероза, а также является одним из основных факторов риска развития патологии сердечно-сосудистой системы, в то время, как увеличение уровня ЛПВП связано с уменьшением возможности осложнений со стороны сердца и сосудов. Аторвастатин понижает уровни липопротеинов и холестерина в плазме крови, за счет ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы, также он угнетает в печени синтез холестерина, увеличивая количество ЛПНП- рецепторов на клеточных мембранах, что способствует усиленному захвату и катаболизму ЛПНП из крови. Подавляет синтез ЛПНП и число самих частиц ЛПНП. Снижает уровень холестерина-ЛПНП у пациентов, страдающих семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, обычно устойчивой к лечению гиполипидемическими препаратами. Действие аторвастатина почти у всех пациентов проявляется через 14 дней от начала лечения, максимальный же эффект разовьется к концу первого месяца лечения и сохранится на весь период терапии. Токсическое воздействие аторвастатина на центральную нервную систему. При использовании аторвастатина у собак на протяжении 3 месяцев в дозе 120 мг/кг/сут наблюдались кровоизлияния в мозг, на протяжении 11 месяцев в дозе до 280 мг/кг/сут – кровоизлияния в мозг и формирования вакуолей в зрительном нерве. Доза 120 мг/кг/сут создает системную экспозицию в 16 раз больше максимальной лечебной дозы для человека (80 мг/сут) при пересчете на AUC (0–24 ч). Во время 2-х летнего исследования были зафиксированы тонические одиночные судороги у двух собак (у одной при приеме 10 мг/сут, у второй при приеме 120 мг/сут). Не были выявлены признаки повреждений центральной нервной системы у мышей при постоянном введении препарата в течение 2 лет в дозе до 400 мг/сут, а также у крыс в дозе до 100 мг/сут. Такие дозы создавали экспозицию, которая в 6 раз (у мышей) и в 11 раз (у крыс) превышает таковую у человека при рекомендуемой лечебной дозе 80 мг при пересчете на AUC(0–24 ч). Сосудистые повреждения в нервной системе были отмечены у собак, получавших и другие препараты этого класса, и характеризовались периваскулярными кровоизлияниями, мононуклеарно-клеточной инфильтрацией и отеком периваскулярных пространств. Химически похожие вещества этого класса приводили к дозозависимой дегенерации зрительного нерва при дозе, которая создавала плазменную концентрацию, превышающую в 30 раз таковую у человека при использовании максимально рекомендуемой. Мутагенность, канцерогенность, воздействие на фертильность. При двухлетних исследованиях канцерогенности на крысах аторвастатина в дозах 10, 30, 100 мг/кг/сут были обнаружены 2 опухоли в мышцах при максимальной дозе: фибросаркома и рабдомиосаркома. Экспозиция этой дозы в 16 раз превышает экспозицию у человека при пероральном приеме 80 мг. При двухлетних исследованиях канцерогенности у мышей аторвастатина в дозах 100, 200 и 400 мг/кг/сут были обнаружены значимые увеличения частоты появления аденомы печени при максимальной дозе. Экспозиция этой дозы в 6 раз превышает экспозицию у человека при пероральном приеме 80 мг. In vitro аторвастатин не проявлял кластогенных или мутагенных свойств в следующих тестах: тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой, тест Эймса с Escherichia coli и Salmonella typhimurium, тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка. Также не было выявлено мутагенности in vivo у мышей в микроядерном тесте. Негативного воздействия на фертильность не было обнаружено при исследованиях на крысах влияния аторвастатина до 175 мг/кг (такая экспозиция выше человеческой в 15 раз). При введении крысам препарата в дозе 100 мг/кг/сут (в 16 раз выше экспозиция, чем у человека при 80 мг) на протяжении 3 месяцев были зафиксированы аспермия и аплазия в придатках яичка у 2 крыс (из 10); масса яичек была сильно снижена при 30 и 100 мг/кг, а масса придатков была снижена при 100 мг/кг. У самцов крыс, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут на протяжении 11 недель до спаривания, была понижена подвижность сперматозоидов и их концентрация, а уровень аномальных сперматозоидов повышен. Аторвастатин не оказывал какого-либо неблагоприятного воздействия на репродуктивные органы и параметры спермы у собак, которые получали его в дозах 10, 40 и 120 мг/кг на протяжении 2 лет. После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается, уровень всасывания увеличивается при повышении дозы, в течение 1–2 часов достигается максимальная концентрация. Абсолютная биодоступность равна 14%, системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы равна 30%. Небольшая системная доступность объясняется пресистемными процессами метаболизма в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, а также «первым прохождением» через печень. Средние объемы распределения препарата примерно составляют 381 л. С белками связывается ≥98%. Соотношение уровня кровь/плазма мало (0,25), это показывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. Аторвастатин экстенсивно подвергается метаболизму в печени с участием изофермента CYP3А4 цитохрома P450 с формированием пара - и ортогидроксилированных производных и продуктов бета-окисления. In vitro пара - и ортоагидроксилированные метаболиты угнетающе воздействуют на ГМГ-КоА-редуктазу так же, как и аторвастатин. Ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА-редуктазу на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. В основном аторвастатин со своими метаболитами выводятся с желчью после внепеченочного и/или печеночного метаболизма. Время полувыведения аторвастатина равно 14 часам. Из-за активных метаболитов ингибирующая активность против ГМГ-КоА-редуктазы длится около 20 –30 ч. Меньше 2% дозы аторвастатина, принятой внутрь, выявляется в моче. Аторвастатин не выводится при гемодиализе. Особенности фармакокинетики у некоторых групп пациентов. У пожилых пациентов концентрации аторвастатина в плазме выше. У женщин значения максимальной концентрации выше на 20%, а AUC — ниже на 10% (но клинического значения это не имеет). Болезни почек не влияют на концентрации в плазме аторвастатина, а также на его эффект. У пациентов с алкогольным циррозом печени уровни аторвастатина намного повышены: при нарушении работы печени легкой степени — в 4 раза (и AUC, и максимальная концентрация), при нарушении работы средней степени в 16 раз максимальная концентрация, а AUC — в 11 раз.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия (несемейная и семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия, тип 2a по Фредриксону); смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типы 2b и 3 по Фредриксону); дисбеталипопротеинемия (тип 3 по Фредриксону, как дополнение к диете); эндогенная семейная гипертриглицеридемия (тип 4 по Фредриксону), которая резистентна к лечению диетами; наследственная гомозиготная гиперхолестеринемия (как дополнение к гиполипидемическому лечению); болезни системы кровообращения (в том числе у больных без клиники ишемической болезни сердца, но которые имеют факторы риска ее развития: возраст более 55 лет, артериальная гипертензия, никотиновая зависимость, генетическая предрасположенность), в том числе на фоне дислипидемии, как вторичная профилактика с целью уменьшения суммарного риска смерти, инсульта, инфаркта миокарда, вторичной госпитализации из-за стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Способ применения аторвастатина и дозы

Аторвастатин принимают внутрь, независимо от еды. В начале лечения рекомендовано для взрослых 1 раз в сутки 10 мг. В дальнейшем доза подбирается индивидуально. Повышать дозу можно каждые 4 недели, максимальная — 80 мг/сут.
При пропуске очередного приема аторвастатина нужно принять его как вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего приема.
До начала и весь период терапии аторвастатином нужно соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету. Нарушения работы печени. Использование аторвастатина для уменьшения уровня липидов в крови может привести к изменению биохимических показателей, которые отражают работу печени. При испытаниях у пациентов, которые получали аторвастатин, частота повышения уровня трансаминаз в крови (больше чем в 3 раза выше верхней границы нормы в 2 или более случаях) составляла 0,7%. Работу печени необходимо оценить до терапии, через 6 недель, через 12 недель после начала использования препарата, а также после каждого увеличения дозы, и периодически, например, каждые полгода. Изменение активности печеночных ферментов наблюдается в течение первых 3 месяцев после начала лечения. Пациенты с повышением уровней трансаминаз должны наблюдаться у врача до тех пор, пока трансаминазы не вернутся к норме. Если значения АСТ или АЛТ больше чем в 3 раза, рекомендовано или прекратить лечение или снизить дозу. Воздействие на мышцы. В некоторых случаях при лечении аторвастатином у пациентов появлялась миалгия, которая не приводила к осложнениям. Пациенты со слабостью или вялостью мышц, диффузной миалгией, значительным увеличением креатинфосфокиназы представляют группу риска в отношении развития миопатии. При развитии ее нужно определять активность креатинфосфокиназы; если ее уровни повышены значительно, то рекомендуется или отменить аторвастатин или снизить дозу. При терапии аторвастатином вместе с производными фиброевой кислоты, циклоспорином, кларитромицином, эритромицином, противогрибковыми препаратами азоловой структуры, иммунодепрессантами, никотиновой кислотой (в дозировках, которые вызывают снижение уровня липидов), необходимо сопоставлять возможную пользу и уровень риска и осуществлять контроль за больными, с появляющимися признаками или симптомами мышечных болей, слабости или вялости, особенно в первые месяцы терапии или при увеличении дозы любого из препаратов. Прием препарата необходимо немедленно отменить, если появились признаки или факторы риска развития острой почечной недостаточности из-за рабдомиолиза (например, артериальной гипотензии, острой тяжелой инфекции, обширного хирургического вмешательства, тяжелых эндокринных и метаболических нарушений, травмы, нарушений электролитного баланса). Необходимо сразу же обратиться к врачу, если появились необъяснимые боли или слабость в мышцах, особенно если при этом имеется недомогание и лихорадка.

Противопоказания и ограничения к применению

Гиперчувствительность, болезни печени в активной стадии, увеличение активности трансаминаз печени (больше чем в 3 раза) неясного происхождения, цирроз печени, печеночная недостаточность, беременность и лактационный период. Ограничить прием аторвастатина при печеночных заболеваниях в анамнезе, выраженных нарушениях электролитного баланса, алкоголизме, артериальной гипотензии, травмах, эндокринных и метаболических нарушениях, неконтролируемых судорогах, тяжелых острых инфекциях, обширных хирургических вмешательствах, возрасте до 18 лет (так как безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Аторвастатин проникает через плаценту и попадает в печень плода, уровни его эквивалентны уровню у матери в плазме. Аторвастатин не оказывал тератогенного эффекта у крыс (до 300 мг/кг/сут), у кроликов (до 100 мг/кг/сут). Экспозиция этих доз превышает экспозицию у человека в 30 и 20 раз соответственно. В исследованиях у крыс, которые получали препарат в дозах 20, 100 и 225 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21 дня лактации, снижалась выживаемость детенышей во время родов, новорожденных, и при созревании детенышей. Еще было установлено снижение массы тела детенышей, задержка их развития, выявлены редкие случаи врожденных аномалий. Холестерин и вещества, которые из него синтезируются, очень важны для правильного развития плода. Так как аторвастатин (и прочие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) понижают его синтез, то эти препараты могут оказать вредное воздействие на эмбрион при приеме их во время беременности. В экспериментах на животных было установлено, что аторвастатин проникает и в грудное молоко. Поэтому прием аторвастатина (и прочих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) противопоказан во время беременности и кормления грудью. Аторвастатин можно использовать женщинам детородного возраста только в случае применения ими надежных мер контрацепции. Если пациентка планирует беременность, то ей стоит прекратить прием препарата как минимум за 1 месяц до планируемой беременности. При наступлении беременности во время терапии аторвастатином следует немедленно прекратить его прием, а пациентку необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Побочные действия аторвастатина

В клинических испытаниях меньше 2% пациентов перестали принимать аторвастатин из-за побочных эффектов. Наиболее частыми из них были метеоризм, запор, диспепсия и боль в животе.
Нервная система и органы чувств: ≥2% — инсомния, головная боль, астения, головокружение; кровь и система кровообращения: ≥2% — боли в груди; система пищеварения: ≥2% —запор или диарея, боль в животе, диспепсия, тошнота, метеоризм; система дыхания: ≥2% — фарингит, синусит, ринит, бронхит; мочеполовая система: ≥2% —периферические отеки, урогенитальные инфекции; система опоры и движения: ≥2% — миалгия, артралгия, артрит; кожные покровы: другие: ≥2% —случайная травма, инфекции, гриппоподобный синдром, боли в спине; Побочные эффекты, которые были выявлены в постмаркетинговых исследованиях: ангионевротический отек, анафилаксия, буллезная сыпь (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз), разрыв сухожилия, рабдомиолиз.

Взаимодействие аторвастатина с другими веществами

Увеличивается возможность развития миопатии при совместной терапии с циклоспорином, эритромицином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, фибратами, сильными ингибиторами CYP3A4 (в том числе кларитромицином, итраконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы), с группой последних препаратов также может повышаться концентрация аторвастатина в плазме крови. При совместном использовании итраконазола (200 мг) и аторвастатина (40 мг) 1 раз в день AUC аторвастатина увеличивается в 3 раза при сравнении с AUC во время монотерапии. Комбинированное использование ингибиторов протеаз (ритонавир/саквинавир, лопинавир/ритонавир) с аторвастатином сопровождается увеличением уровня аторвастатина в плазме крови. Антациды понижают уровень аторвастатина на 35%. При повторном употреблении аторвастатина и дигоксина Css дигоксина увеличивается на 20%. При использовании аторвастатина вместе с пероральными контрацептивами AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона увеличивается примерно на 20 и 30%. При одновременном употреблении с эритромицином уровень в плазме аторвастатина увеличивается на 40%. Гиполипидемический эффект при комбинации аторвастатина с колестиполом больше, чем для каждого средства по отдельности. Одновременное применение с препаратами, которые снижают активность или концентрацию стероидных эндогенных гормонов (в том числе спиронолактон, кетоконазол, циметидин), увеличивает риск понижения синтеза эндогенных стероидных гормонов. При одновременном употреблении аторвастатина и суспензий, которые содержат гидроксид алюминия и магний, уровень аторвастатина в плазме понижался на 35%, но степень снижения уровня ЛПНП/ холестерина при этом не изменялась.

Передозировка

При передозировке аторвастатином происходит усиление побочных эффектов. Необходима поддерживающая и симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен, специфического антидота нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом аторвастатин