ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Микомакс®

Регистрационный номер: П N013252/01-030414
Торговое название препарата: Микомакс®.
Международное непатентованное название: флуконазол.
Лекарственная форма: капсулы.

Состав
В 1 капсуле 100 мг содержится:
активное вещество: флуконазол 100 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 23,50 мг, крахмал прежелатинизированный - 71,10 мг, кремния диоксид коллоидный -0,20 мг, магния стеарат -5,00 мг, натрия лаурилсульфат -0,20 мг;
оболочка капсулы:
крышечка: краситель синий патентованный (Е 131) - 0,085 %, краситель железа оксид желтый 0,0708 %, титана диоксид 3 %, желатин до 100 %;
корпус: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %, чернила черные*.
В 1 капсуле 150 мг содержится:
активное вещество: флуконазол 150 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 35,25 мг, крахмал прежелатинизированный - 106,65 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,30 мг, магния стеарат - 7,50 мг, натрия лаурилсульфат - 0,30 мг;
оболочка капсулы:
крышечка: краситель синий патентованный (Е 131) - 0,23 %, титана диоксид 3 %, желатин до 100%;
корпус: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %, чернила черные*.
*ОРАСООЕ BLACK (шеллак, железа оксид чёрный, н-бутанол, вода очищенная, пропиленгликоль, промышленный метилированный спирт, изопропиловый спирт) или TekPrint™SW-9008 Black ink (шеллак, спирт абсолютный, бутиловый спирт, пропиленгликоль, вода очищенная, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный).

Описание
Капсулы 100 мг
Корпус: белого цвета непрозрачный с черной надпечаткой «МYСО 100». Крышечка: голубого цвета, непрозрачная.
Капсулы 150 мг
Корпус: белого цвета непрозрачный с черной надпечаткой «МYСО 150». Крышечка: синего цвета, непрозрачная.
Содержимое капсулы — от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство

Код АТХ: J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является сильным селективным ингибитором синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов. Механизм противогрибкового действия флуконазола заключается в специфическом ингибировании активности грибковой изоферментной системы Р 450, что приводит к угнетению основного этапа биосинтеза эргостерола гриба.
Была показана активность флуконазола in vitro и в клинике и в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro, а также в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp; Trichophyton spp. Флуконазол также эффективен при эндемичных микозах, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, Histoplasma capsulatum (в том числе и при иммунодепрессии).
Флуконазол имеет высокую специфичность в отношении грибковых изоферментов системы Р 450 и мало влияет на изоферменты системы Р 450 у человека.
При приеме флуконазола в дозе 50 мг в сутки ежедневно в течение 28 дней не наблюдается изменения концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или концентраций стероидных гомонов у женщин детородного возраста. Кроме этого флуконазол в дозе 200 — 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на концентрации эндогенных стероидов или на гормональную реакцию на введение АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из клетки гриба. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым противогрибковым средствам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16 — 32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика
После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность флуконазола составляет 90 %. Максимальная концентрация флуконазола в плазме крови (Сmax) после его приема внутрь натощак в дозе 150 мг составляет 90 % от его концентрации в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема флуконазола внутрь Сmax достигается через 0,5 — 1,5 часа, его период полувыведения (Т1/2) составляет около 30 часов. Концентрации в плазме крови находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90 % равновесной концентрации достигается к 4 — 5 дню ежедневного приема флуконазола 1 раз в сутки.
Введение в первый день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% равновесной концентрации уже ко второму дню.
Объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 11 — 12 %. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его концентрации в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают его концентрации в сыворотке крови.
При приеме флуконазола в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев его приема в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г — в пораженных ногтях. Через 6 месяцев после прекращения лечения в ногтях все еще имеется поддающаяся определению концентрация флуконазола.
Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.
Длительный Т1/2 флуконазола из плазмы лежит в основе однократного применения при вагинальном кандидозе, а также применения 1 раз в сутки или 1 раз в неделю в связи с другими показаниями.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации Фармакокинетика у детей
После приема 2 — 8 мг/кг флуконазола детьми в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC (площадь под кривой «концентрация-время») составила примерно 38 мкгхч/мл на 1 мг/кг. Средний Т1/2 флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч, Vd составил примерно 880 мл/кг после многократного приема. Более высокий Т1/2 флуконазола из плазмы (примерно 24 ч) был отмечен после однократного приема. Vd в данной возрастной группе составил примерно 950 мл/кг.
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Фармакокинетику изучали у 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших однократно перорально флуконазол в дозе 50 мг, 10 из которых одновременно принимали диуретики. Сmax составила 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 ч после приема препарата. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкгхч/мл, средний терминальный Т1/2 составил 46,2 ч. Данные фармакокинетические показатели выше аналогичных показателей, описанных у нормальных здоровых молодых добровольцев. Одновременный прием диуретиков значимо не изменял AUC или Сmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, обнаруженный в неизмененном виде в моче (0 — 24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов в целом были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, по всей видимости, связано со сниженной функцией почек в данной возрастной группе.

Показания к применению

- Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), при трансплантации органов); препарат может применяться для профилактики рецидива криптококковой инфекции у больных СПИДом.
- Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, печени, селезенки и других органов). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза.
- Кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи у пациентов с нормальной функцией иммунной системы и у пациентов со снижением функции иммунной системы; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
- Генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.
- Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии.
- Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи.
- Глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

- Одновременный прием терфенадина при необходимости многократного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более, а также других лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT и вызывать желудочковые тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», метаболизм которых происходит при помощи изофермента цитохрома P 450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин.
- Повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным веществам препарата и веществам, входящим в состав оболочки капсулы.
- Дети с массой тела менее 40 кг (для дозировок — 100 мг и 150 мг).
- Врожденная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за содержания в составе препарата лактозы).

С осторожностью

- Печеночная недостаточность.
- Почечная недостаточность (требуется коррекция дозы флуконазола).
- Потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения водно-электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).
- Одновременный прием терфенадина при приеме флуконазола в дозе менее 400 мг сутки.
- Одновременный прием гипогликемических средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины (увеличение риска развития гипогликемии, требуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, при необходимости коррекция гипогликемической терапии).
- Беременность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность.
Период грудного вскармливания
Флуконазол проникает в грудное молоко, где достигает концентраций ниже плазменных. Применение препарата у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Препарат принимается внутрь.
Капсулы следует проглатывать целиком независимо от приема пищи.
Взрослые
При криптококковом менингите и других локализациях криптококковой инфекции в первый день обычно назначают 400 мг, затем продолжают лечение в дозе 200 — 400 мг 1 раз в сутки. При угрожающих жизни инфекциях доза может быть увеличена до 800 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают не менее 6 — 8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов со СПИД после завершения полного курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 200 мг в сутки в течение длительного периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивных кандидозных инфекций в первый день назначают 400 мг, затем продолжают лечение в дозе 200 мг 1 раз в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг в сутки. Как правило, рекомендованная длительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и регрессии симптомов кандидемии.
При кандидозе полости рта и глотки в первый день назначают 200 — 400 мг, затем 100 — 200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии кандидоза полости рта и глотки).
При кандидозе пищевода в первый день назначают 200 — 400 мг, затем продолжают лечение в дозе 100 — 200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14 — 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода).
При кандидурии назначают 200 — 400 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 7 — 21 день.
При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение кандидоза слизистых оболочек (рта и глотки, пищевода), а также кандидурии может быть более длительным.
При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек назначают 100 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней. В зависимости от тяжести инфекции или имеющегося угнетения иммунной системы и инфекции длительность лечения может увеличиваться.
Для профилактики рецидивов кандидоза полости рта, глотки и пищевода у пациентов со СПИД подверженных высокому риску возникновения рецидива, флуконазол назначают по 100 — 200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю. Для пациентов с хроническим угнетением иммунитета длительность лечения не установлена.
При остром вагинальном кандидозе и кандидозном баланите флуконазол принимают однократно внутрь по 150 мг. Для лечения и профилактики рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год) препарат применяют в дозе 150 мг каждый третий день, всего 3 дозы (дни 1, 4, и 7), затем принимают поддерживающую дозу — 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу препарата принимают в течение 6 месяцев.
Для профилактики кандидоза у пациентов с длительно сохраняющейся нейтропенией рекомендуемая доза составляет 200 — 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении, после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.
При микозах кожи, включая эпидермофитию стоп, дерматомикоз гладкой кожи, пуховый дерматомикоз и кандидозы кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2 — 4 недели, однако при эпидермофитии стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 — 400 мг 1 раз в неделю в течение 1 — 3 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение должно продолжаться до полного замещения пораженного ногтя здоровым. Обычно этот процесс продолжается в течение 3 — 6 месяцев, а при поражении ногтей больших пальцев ног — в течение 6-12 месяцев. Скорость роста ногтей является очень индивидуальной и зависит от возраста пациента. После излечения хронической ногтевой инфекции возможно сохранение деформаций ногтевых пластинок.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 — 400 мг в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяцев при кокцидиоидомикозе; 2 — 17 месяцев — при паракокцидиоидомикозе; 1-16 месяцев — при споротрихозе и 3 — 17 месяцев — при гистоплазмозе.
При кокцидиоидомикозе доза составляет 200 — 400 мг, лечение продолжается от 11 до 24 месяцев или дольше в зависимости от конкретного случая. При некоторых инфекциях и, особенно при поражении мозговых оболочек, можно рассмотреть вопрос о применении флуконазола в дозе 800 мг в сутки.

Дети
У детей, как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической эффективности и чувствительности грибов. Не следует превышать максимальную дозу — 400 мг в сутки.
Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки.
Для лечения криптококкового менингита или инвазивного кандидоза рекомендуемая доза составляет 6 — 12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
У детей при кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг в сутки. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3 — 12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
В рамках поддерживающего лечения для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива препарат назначают по 6 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
Подростки (12 — 18 лет)
Наиболее подходящую дозу (для взрослых или детей) следует подбирать в зависимости от массы тела и зрелости подростка. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. В рамках достижения сопоставимого системного воздействия 100, 200 и 400 мг для взрослых соответствует 3, 6 и 12 мг/кг для детей.
Безопасность и эффективность препарата в рамках лечения генитального кандидоза у подростков не установлены. Доступные данные по безопасности препарата в рамках других показаний подростков описаны в разделе («Побочные эффекты»). При выраженной необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (12-18 лет) следует использовать ту же дозу, что и у взрослых.
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности, см. ниже).
У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Дозы для пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), смотри ниже.
У пациентов с нарушениями функции почек флуконазол выводится в основном почками в неизмененном виде. При однократном его приеме изменения дозы не требуется. При курсовом приеме препарата пациентами с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если КК составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100 % рекомендуемой дозы). При КК менее 50 мл/мин без проведения диализа применяется доза, составляющая 50% от рекомендуемой дозы. Пациенты, регулярно находящиеся на гемодиализе, после каждого сеанса гемодиализа должны принимать обычную дозу препарата.

Побочное действие

Частота встречаемости неблагоприятных побочных реакций (НПР), приведенных ниже, определялась по классификации частоты встречаемости НПР Всемирной организации здравоохранения: часто — от более 1/100 до менее 1/10, нечасто — от более 1/1000 до менее 1/100, редко — от более 1/10000 до менее 1/1000, неизвестная частота — по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочной реакции не представляется возможным.
Обычно флуконазол хорошо переносится.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто: слабость, лихорадка, повышенная утомляемость, беспокойство.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, судороги, парестезия, изменения вкусовых ощущений, бессонница, сонливость.
Редко: тремор.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь.
Нечасто: зуд, усиленное потоотделение, лекарственная сыпь, крапивница.
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота и рвота, боль в животе, диарея.
Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: миалгия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: клинически значимое повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.
Нечасто: холестаз, гипербилирубинемия, желтуха.
Редко: некроз клеток печени, печеночная недостаточность, гепатит, поражение клеток печени.
Неизвестная частота: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: анемия.
Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: снижение аппетита.
Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes), удлинение интервала QT.
Побочные реакции чаще наблюдались у пациентов инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), чем у остальных пациентов.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 часов снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный и многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона.
Одновременное применение со следующими лекарственными средствами противопоказано
Цизаприд: имелись сообщения о неблагоприятных реакциях со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes) у пациентов, одновременно получающих флуконазол и цизаприд. В контролируемых исследованиях было выявлено, что одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводил к достоверному повышению плазменных концентраций цизаприда и увеличению продолжительности интервала QT. Одновременный прием цизаприда у пациентов, получающих флуконазол, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Терфенадин: некоторые азолы в сочетании с терфенадином ассоциировались с возникновением серьезных нарушений ритма, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes), вследствие увеличения продолжительности интервала QT на электрокардиограммы (ЭКГ). Исследования, проведенные с флуконазолом, показали, что при суточной дозе флуконазола 200 мг не наблюдалось удлинения интервал QT. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг наблюдалось значимое повышение плазменной концентрации терфенадина. Прием флуконазола в дозе 400 мг и более в сочетании с терфенадином противопоказан. Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может приводить к снижению клиренса астемизола. В результате повышения плазменных концентраций астемизола может возникать удлинение интервала QT и редко желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes). Одновременный прием флуконазола и астемизола противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Пимозид: несмотря на отсутствие исследований и vitro или in vivo одновременный прием флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. Повышение плазменных концентраций пимозида может привести к удлинению интервала QT и редко к желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Одновременный прием флуконазола и пимозида противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).
Хинидин: несмотря на отсутствие исследований in vitro или in vivo одновременный прием флуконазола с хинидином может вызывать угнетение метаболизма хинидина. Применение хинидина было ассоциировано с удлинением интервала QТ и редко с желудочковой тахикардией типа «пируэт» (torsades de pointes). Одновременный прием флуконазола и хинидина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Эритромицин: одновременный прием флуконазола и эритромицина может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) и, впоследствии, к внезапной сердечной смерти. Одновременный прием флуконазола и эритромицина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременный прием со следующими лекарственными средствами не рекомендован
Галофантрин: флуконазол может повышать плазменные концентрации галофантрина из-за угнетения изофермента CYP3А4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) и, впоследствии, к внезапной сердечной смерти. Данная комбинация препаратов не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
В связи с одновременным применением следующих лекарственных средств требуется соблюдение мер предосторожности и подбор дозы
Влияние других лекарственных средств на флуконазол
Рифампицин: при сочетании флуконазола с рифампицином было отмечено уменьшение T1/2 флуконазола приблизительно на 20%, плазменной концентрации — на 25 %. Поэтому пациентам, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства
Флуконазол является сильным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р 450 (CYP) и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2С19. В дополнение к отмеченным/зарегистрированным взаимодействиям существует риск повышения плазменной концентрации других веществ, метаболизм которых, происходит при помощи изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, на фоне совместного применения с флуконазолом. Поэтому при использовании данных комбинаций следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов. Угнетение ферментов при помощи флуконазола сохраняется в течение 4 — 5 дней после прекращения его приема из-за длительного Т1/2 (см. раздел «Противопоказания»).
Алфентанил: при приеме флуконазола (400 мг) и внутривенного введения алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев AUC10 алфентанила возросла в 2 раза, возможно, из-за угнетения изофермента CYP3А4. Может потребоваться подбор дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает влияние амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированного лечения и через одну неделю после его начала. При необходимости следует подобрать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: при одновременном введении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и угнетением иммунитета были отмечены следующие результаты: небольшое аддитивное противогрибковое действие при системном поражении Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепном поражении Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных препаратов на фоне системного поражения Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, отмеченных в ходе данных исследований не ясна.
Антикоагулянты: как и при использовании других азольных противогрибковых средств, в ходе постмаркетингового применения было описано кровотечение (образование гематом, кровотечение из носа или желудочно-кишечного тракта, гематурия и мелена) в связи с повышением протромбинового времени у пациентов, принимающих флуконазол совместно с варфарином. При одновременном приеме флуконазола с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени в 2 раза, возможно, за счет угнетения флуконазолом изофермента CYP2С9, посредством которого метаболизируется варфарин. У пациентов, одновременно получающих антикоагулянты (производные кумарина) с флуконазолом, требуется тщательный контроль протромбинового времени. Может возникнуть необходимость в подборе дозы варфарина.
Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: после приема мидазолама внутрь флуконазол значительно увеличивал концентрацию мидазолама, что может приводить к изменению психомоторной функции. Одновременный пероральный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг повышал AUC мидазолама в 3,7 раза и T1/2 в 2,2 раза. Флуконазол в дозе 200 мг в сутки совместно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг повышал AUC триазолама в 4,4 раза, T1/2 — в 2,3 раза. На фоне одновременного применения флуконазола было отмечено усиление и удлинение действия триазолама. При необходимости одновременного лечения бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, необходимо учитывать снижение дозы бензодиазепина, также следует контролировать состояние пациентов соответствующим образом.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина, было отмечено повышение концентрации карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск интоксикации карбамазепином. Может возникнуть необходимость в подборе дозы карбамазепина в зависимости от оценки концентрации/эффекта.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: метаболизм некоторых антагонистов кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) происходит при помощи изофермента CYP3A4. Флуконазол может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован частый контроль возникновения нежелательных явлений.
Целекоксиб: в ходе одновременного лечения флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба возрастали на 68% и 134% соответственно. При совместном приеме с флуконазолом может потребоваться половина дозы целекоксиба.
Циклофосфамид: одновременное применение флуконазола и циклофосфамида приводило к повышению концентрации билирубина и креатинина в плазме крови. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: был описан один случай интоксикации фентанилом с летальным исходом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, у здоровых добровольцев флуконазол приводил к выраженной задержке выведения фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов из-за возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться подбор дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизм которых происходит при помощи изоферментаCYP3А4 (аторвастатин и симвастатин) или при помощи изофермента CYP2С9 (флувастатин). При необходимости проведения совместного лечения следует контролировать состояние пациентов на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза, также следует проверять концентрацию креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить при выраженном повышении креатинкиназы, а также развитии миопатии/рабдомиолиза или подозрении на них.
Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):
Циклоспорин: у пациентов с трансплантацией почки при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось незначительное увеличение концентрации циклоспорина в крови. Данную комбинацию препаратов можно использовать при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: несмотря на отсутствие исследований in vivo или in vitro, флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в плазме крови путем угнетения изофермента CYP3А4.
Сиролимус: флуконазол повышает плазменные концентрации сиролимуса, возможно, путем угнетения метаболизма сиролимуса при помощи изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина. Данную комбинацию препаратов можно использовать на фоне подбора дозы сиролимуса в зависимости от оценки концентрации/эффективности.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови после перорального приема до 5 раз из-за угнетения метаболизма такролимуса посредством изофермента CYP3А4 в кишечнике. На фоне внутривенного введения такролимуса значимых изменений фармакокинетики не отмечено. Повышение концентраций такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозу такролимуса при пероральном приеме следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса в крови.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана с образованием активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть угнетения рецепторов ангиотензина II, которое возникает во время лечения лозартаном. У пациентов следует постоянно контролировать артериальное давление.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. Может возникнуть необходимость в подборе дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): Сmax и AUC флурбипрофена возрастали на 23% и 81% на фоне совместного применения флуконазола по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом Сmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] возрастали на 15% и 82% на фоне совместного приема флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению с монотерапией рацемическим ибупрофеном.
Несмотря на отсутствие специальных исследований, флуконазол может усиливать системное воздействие других нестероидных противовоспалительных средств, метаболизм которых происходит при помощи изофермента CYP2С9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендован частый контроль нежелательных явлений и признаков токсичности НПВС. Может потребоваться подбор дозы НПВС.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина клинически значимо увеличивает концентрацию фенитоина в крови. Необходимо мониторировать концентрацию фенитоина в крови и при необходимости корректировать дозу фенитоина с целью поддержания его концентрации в крови в пределах терапевтического диапазона.
Преднизон: был получен отчет о том, что у пациента, перенесшего пересадку печени и принимавшего преднизон, возникла острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трехмесячного лечения флуконазолом. Прекращение приема флуконазола вероятно привело к усилению активности изофермента CYP3А4, что повлекло за собой усиление метаболизма преднизона. Состояние пациентов, длительно принимающих флуконазол и преднизон, следует тщательно контролировать на предмет возникновения недостаточности коры надпочечников после прекращения приема флуконазола.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению плазменной концентрации рифабутина до 80%. У пациентов, которые одновременно принимают флуконазол и рифабутин, возможно развитие увеита. При проведении комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина и контролировать состояние пациентов.
Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Сmax саквинавира примерно на 50% и 55 % соответственно из-за угнетения печеночного метаболизма саквинавира при участии изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучали, оно может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в подборе дозы саквинавира.
Гипогликемические средства для перорального применения (производные сульфонилмочевины): было продемонстрировано, что флуконазол увеличивает плазменную концентрацию и увеличивает T1/2 одновременно принимаемых хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида. Одновременное применение флуконазола и гипогликемических средств для перорального применения (производных сульфонилмочевины) возможно, но следует учитывать вероятность развития гипогликемии, при этом следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови; в редких случаях может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства для перорального применения, производного сульфонилмочевины.
Теофиллин: флуконазол повышает плазменные концентрации теофиллина. Применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18 % снижению средних значений плазменного клиренса теофиллина. Пациенты, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина. При появлении признаков токсичности лечение следует изменить.
Алкалоиды барвинка: хотя не было проведено никаких исследований, флуконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин) и вызывать нейротоксичность, которая, возможно, связана с угнетением изофермента CYP3А4.
Витамин А: на основании отчета о случае у одного пациента, получающего комбинацию полностью транс-ретиноидной кислоты (кислой формы витамина А) и флуконазола, нежелательные эффекты со стороны центральной нервной системы развились в форме доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Данную комбинацию препаратов можно использовать, однако, следует учитывать частоту возникновения нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2С9 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и пероральное применение флуконазола (400 мг в 1 день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин-испытуемых привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем на 57 % (90 % доверительный интервал: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % доверительный интервал: 40 %, 128 %) соответственно. Влияние снижения дозы и/или кратности приема вориконазола и флуконазола на данный эффект не установлено. При приеме вориконазола после флуконазола рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % из-за примерно 45 % снижения клиренса зидовудина после перорального приема. Т1/2 зидовудина также удлинялся примерно на 128 % после комбинированного лечения с флуконазолом. Состояние пациентов, получающих эту комбинацию, следует контролировать на предмет развития связанных с зидовудином побочных реакций. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.
Азитромицин: не было выявлено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.
Гидрохлоротиазид: у пациентов, получающих гидрохлоротиазид, при одновременном приеме флуконазола возможно увеличение плазменных концентраций флуконазола на 40 %. Данный эффект не должен оказывать влияния на дозу флуконазола.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении флуконазола в дозе 50 мг и пероральных контрацептивов не наблюдалось значимых изменений плазменных концентраций этинилэстрадиола и левоноргестрела, но при применении 200 мг флуконазола наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24%. Поэтому не ожидается влияния флуконазола на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Лечащие врачи должны иметь в виду, что исследования по лекарственным взаимодействиям с другими лекарственными средствами не проводились, но развитие таких взаимодействий возможно.
Исследования по взаимодействию показали, что при одновременном приеме пищи, циметидина, антацидов или облучении всего тела для трансплантации костного мозга, не наблюдалось клинически значимого ухудшения абсорбции флуконазола.

Особые указания

Дозу следует подбирать с учетом возбудителя и тяжести грибковой инфекции. При всех показаниях лечение препаратом необходимо продолжать до наступления клинико-лабораторной ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
В ходе лечения необходимо контролировать гематологические показатели, функцию почек и печени.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Следует проинформировать пациента о возможных клинических симптомах поражения печени (астения, анорексия, стойкая тошнота, рвота и желтуха). При их возникновении лечение флуконазолом следует немедленно прекратить, пациенту необходимо проконсультироваться с врачом.
Препарат Микомакс® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек. При возникновении нарушений функции почек также требуется отмена препарата.
Пациенты со СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается, как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы. В редких случаях в ходе лечения флуконазолом у пациентов возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В редких случаях была описана анафилаксия.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися с помощью изоферментной системы Р 450. Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2С9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2С19. Следует контролировать состояние пациентов, принимающих препарат Микомакс® совместно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, метаболизм которых происходит при помощи изоферментов CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4.
Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциировались с удлинением интервала QТ на ЭКГ. Во время постмаркетингового применения препарата сообщалось о редких случаях удлинения интервала QТ и развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» во время лечения флуконазолом. Этот эффект чаще наблюдался у пациентов с тяжелой патологией сердца и множественными факторами риска, такими как структурные изменения сердца, нарушения водно-электролитного баланса и одновременное применение препаратов, которые могут способствовать возникновению нарушений ритма. Препарат Микомакс® следует принимать с осторожностью пациентам с возможными проаритмогенными состояниями. Одновременное применение других лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал QТ и метаболизируются при помощи изофермента цитохрома Р 450 CYP3A4, противопоказан.
Галофантрин в рекомендованных терапевтических дозах удлинял интервал QTc. Он является субстратом изофермента CYP3А4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендовано.
При совместном приеме флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует тщательно контролировать состояние пациентов.
Капсулы Микомакс® содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований влияния препарата Микомакс® на способность управлять транспортными средствами или машинным оборудованием не проводили. Пациенты должны быть осведомлены о возможном риске головокружения или припадков во время приема препарата Микомакс®. При возникновении любого из данных симптомов не следует управлять транспортными средствами или машинным оборудованием.

Форма выпуска
Капсулы 100 мг.
По 7 капсул в блистер из Al/ПВX/ПЭ/ПВДХ. По 1, 4 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещены в картонную пачку.
Капсулы 150 мг.
По 1 или 3 капсулы в блистер из Al/ПВХ/ПЭ/ПВДХ. Каждый блистер вместе с инструкцией по применению помещен в картонную пачку.

Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска
Отпускается без рецепта.

Производитель
Зентива к.с., Чешская Республика
У кабеловны 130, 102 37 Прага 10, Долни Мехолупы

Претензии потребителей направлять по адресу в России:
125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.
Телефон: (495)-721-14-00.
Факс: (495)-721-14-11.