Описание действующего вещества Эпоэтин бета/ Epoetinum beta.

Формула: нет данных, химическое название: бета-(1-165)-эритропоэтин (генноинженерный); гликопротеин, состоящий из 165 аминокислот.
Фармакологическая группа: гематотропные средства/ стимуляторы гемопоэза.
Фармакологическое действие: эритропоэтическое, гемопоэтическое.

Фармакологические свойства

Эпоэтин бета является рекомбинантным эритропоэтином человека, гематопоэтическим фактором роста. Эпоэтин бета получен методом генной инженерии. Эпоэтин бета по своему составу, иммунологические и биологическим свойствам идентичен природному эритропоэтину человека. Эпоэтин бета, являясь гормоном дифференцировки и митогенным фактором, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза. Эпоэтин бета стимулирует образование гемоглобина в клетках, увеличивает количество ретикулоцитов и эритроцитов, активирует синтез гема. Эпоэтин бета увеличивает скорость включения железа в клетки и специфически стимулирует эритропоэз. Эпоэтин бета нормализует сниженный гематокрит. Повышение гематокрита начинается через 4 недели регулярного применения препарата. Считается, что эпоэтин бета взаимодействует со специфическими эритропоэтиновыми рецепторами на поверхности клеток. При хроническом лейкоцитарном лейкозе реакция на лечение эпоэтином бета наступает на 14 дней позже, чем у пациентов с неходжкинскими лимфомами, миеломной болезнью, солидными опухолями. Эпоэтин бета не оказывает влияния на лейкопоэз.
Биодоступность эпоэтина бета при подкожном введении составляет 23 — 42 % дозы. При подкожном введении эпоэтина бета пациентам с уремией продолжительное всасывание обеспечивает плато концентрации препарата в сыворотке. После подкожного введения максимальная плазменная концентрация эпоэтина бета достигается через 12 — 28 часов. Объем распределения эпоэтина бета равен объему циркулирующей плазмы или в два раза превышает его. Период полувыведения эпоэтина бета составляет 12 — 28 часов после подкожного введения и 4 — 12 часов после внутривенного введения. Фармакокинетика эпоэтина бета у больных с печеночной недостаточностью не изучалась.

Показания

Анемия, которая развивается при хронической почечной недостаточности (включая пациентов, которые находятся на гемодиализе); анемия у пациентов с солидными опухолями, которые получают химиотерапию; анемия у взрослых пациентов с неходжкинскими лимфомами и миеломной болезнью низкой степени злокачественности и хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получают противоопухолевое лечение; анемия при поражениях костного мозга и некоторых хронических заболеваниях (включая апластическую анемию, анемию при хронических воспалительных заболеваниях, синдроме приобретенного иммунодефицита, злокачественных новообразованиях, миелодиспластических заболеваниях); анемия при относительной недостаточности эндогенного эритропоэтина (определяется как непропорционально низкие относительно степени анемии концентрации эритропоэтина в плазме); профилактика анемии у недоношенных новорожденных, которые родились с массой тела 750 — 1500 г до 34-й недели беременности; увеличение объема крови, которая предназначена для последующей аутотрансфузии с целью избегания гемотрансфузий.

Способ применения эпоэтина бета и дозы

Эпоэтин бета вводится внутривенно, подкожно. Схема, длительность терапии и дозы устанавливаются индивидуально и зависят от выраженности анемии, характера заболевания, тяжести состояния пациента. Начальные дозы составляют 50 — 150 МЕ/кг, частота введения — в среднем 3 раза в неделю.
Терапия анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Вводят внутривенно или подкожно в течение 2 минут (при подкожном введении требуется использование меньших доз эпоэтина бета). Пациентам, которые находятся на гемодиализе, эпоэтин бета вводят в конце сеанса диализа через артериовенозный шунт. Пациентам, которые не получают гемодиализ, предпочтительно эпоэтин бета вводить подкожно и избегать случайного попадания препарата в периферические вены. Целью терапии является устранение необходимости переливания крови или достижение гематокрита 30 — 35 %. Еженедельное прирастание гематокрита не должно быть больше 0,5 %. У пациентов с артериальной гипертензией, цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями недельное увеличение гематокрита и его недельные показатели необходимо оценивать в зависимости от клинической картины индивидуально. Для некоторых пациентов оптимальный показатель находится ниже 30 %. Терапию эпоэтином бета проводят в два этапа. На стадии коррекции при подкожном введении начальная доза препарата составляет 20 МЕ/кг 3 раза в неделю; при недостаточном увеличении гематокрита (менее 0,5 % в неделю) каждые 4 недели дозу препарата можно повышать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю; суммарную недельную дозу можно делить на ежедневные введения в меньших дозах или вводить за один прием. На стадии коррекции при внутривенном введении начальная доза эпоэтина бета составляет 40 МЕ/кг 3 раза в неделю; при недостаточном увеличении гематокрита через 4 недели дозу эпоэтина бета можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю; в случае необходимости дальнейшего увеличения дозы ее можно повышать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с четырех недельным интервалом. Максимальная доза эпоэтина бета не должна быть выше 720 МЕ/кг в неделю вне зависимости от способа введения. Разовую дозу эпоэтина бета следует снизить при скорости прироста гематокрита более 1 % в неделю. На стадии поддерживающей терапии дозу эпоэтина бета первоначально снижают в 2 раза от дозы предыдущего введения для поддержания гематокрита на уровне от 30 — 35 %. Затем поддерживающую дозу эпоэтина бета устанавливают для каждого больного индивидуально с интервалом в 1 — 2 недели, чтобы гематокрит поддерживался на уровне 30 — 35 %. При подкожном введении недельную дозу эпоэтина бета можно делить на 3 или 7 введений в неделю или вводить за один прием. После стабилизации состояния можно перейти на однократное введение эпоэтина бета с интервалом 14 дней, при этом может понадобиться повышение дозы. Терапия является пожизненной, в случае необходимости ее можно прервать.
Профилактика и терапия анемии у онкологических пациентов. Пациентам с солидными опухолями, которые получают химиотерапию, применение показано эпоэтина бета при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не более 130 г/л. Эпоэтин бета вводят подкожно, начальная доза составляет 450 МЕ/кг в неделю, которая разделена на 3 или 7 введений. При недостаточном повышении уровня гемоглобина дозу эпоэтина бета удваивают через 4 недели. Терапию эпоэтином бета продолжают до трех недель после окончания химиотерапии. Если во время первого цикла химиотерапии уровень гемоглобина, несмотря на применение эпоэтина бета, снижается более чем на 10 г/л, дальнейшее использование препарата может оказаться неэффективным. Необходимо избегать повышения уровня гемоглобина выше 140 г/л или более чем на 20 г/л в месяц. Дозу эпоэтина бета снижают на 50 % при возрастании уровня гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц. Если уровень гемоглобина становится более 140 г/л, то эпоэтин бета отменяют до тех пор, пока уровень гемоглобина не снизится до 120 г/л или меньше, далее возобновляют терапию в дозе, которая составляет 50 % от предшествующей недельной дозы. У пациентов с неходжкинскими лимфомами и миеломной болезнью низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом эпоэтин бета вводят подкожно в начальной дозе 450 МЕ/кг в неделю. Недельную дозу можно разделить на 7 или 3 введения. При недостаточном повышении уровня гемоглобина (менее чем на 10 г/л) через 4 недели дозу эпоэтина бета увеличивают в два раза. Если через 8 недель терапии уровень гемоглобина не повышается хотя бы на 10 г/л, то препарат необходимо отменить. Максимальная доза эпоэтина бета не должна быть больше 900 МЕ/кг в неделю. При хроническом лимфоцитарном лейкозе терапию эпоэтином бета необходимо продолжать до 4 недель после окончания химиотерапии; максимальная доза эпоэтина бета не должна быть больше 900 МЕ/кг. Если за 4 недели терапии уровень гемоглобина возрастает более чем на 20 г/л, то дозу эпоэтина бета снижаю в 2 раза. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, то терапию следует прервать до тех пор, пока уровень гемоглобина не достигнет 130 г/л и меньше, после чего лечение возобновляют в дозе, которая составляет 50 % от предшествующей начальной дозы. Терапию эпоэтином бета необходимо возобновлять только тогда, когда наиболее вероятной причиной анемии является недостаточность эритропоэтина.
При профилактике анемии у недоношенных новорожденных эпоэтин бета вводят подкожно в дозе 250 МЕ/кг 3 раза в неделю. Курс терапии составляет 6 недель. Применение препарата должно начинаться как можно раньше, лучше с 3 дня жизни.
У детей доза эпоэтина бета зависит от возраста, чем меньше возраст ребенка, тем более высокие дозы эпоэтина бета потребуются. Так как индивидуальный ответ на эпоэтин бета предсказать не возможно, то целесообразно начинать лечение с рекомендованного режима дозирования.
При подготовке пациентов к забору донорской крови для дальнейшей аутогемотрансфузии эпоэтин бета вводят подкожно или внутривенно 2 раза в неделю в течение 4 недель. Если показание гематокрита (33 % и более) позволяет осуществить забор крови, то эпоэтин бета вводят в конце процедуры. Доза эпоэтина бета устанавливается индивидуально в зависимости от объема крови, который необходим для аутогемотрансфузии, и эритроцитарного резерва пациента. Максимальная доза эпоэтина бета не должна превышать 1200 МЕ/кг в неделю при подкожном введении и 1600 МЕ/кг в неделю при внутривенном введении. В течение всего курса терапии эпоэтином бета показатель гематокрита не должен быть выше 48 %.
С осторожностью необходимо назначать эпоэтин бета при нефросклерозе, артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности, тромбоцитозе, эпилепсии, злокачественных новообразованиях, сосудистых заболеваниях, серповидно-клеточной анемии.
Эффективность терапии эпоэтином бета снижается при недостаточности железа в организме, гемолизе, воспалительных и инфекционных заболеваниях.
Во время лечения эпоэтином бета необходимо еженедельно контролировать функцию печени, обмен веществ, артериальное давление, кровь (в особенности тромбоциты, ферритин, гематокрит).
Неадекватное использование эпоэтина бета здоровыми людьми (например, в качестве допинга) может вызывать резкое повышение гематокрита, которое сопровождается угрожающими жизни осложнениями со стороны системы кровообращения.
Первая доза эпоэтина бета должна вводиться под контролем врача вследствие возможного развития анафилактоидных реакций.
Периодически необходимо контролировать гематокрит до достижения значения 30 — 35 % (гемоглобин 100 — 120 г/л); далее эти показатели необходимо определять еженедельно.
Во время лечения эпоэтином бета при проведении гемодиализа часто требуется увеличить дозу гепарина вследствие повышения гематокрита. При неадекватной дозе гепарина возможны тромбоз шунтов, закупорка диализной системы, в особенности у пациентов с осложнениями артериовенозной фистулы (аневризма, стеноз и другие) или тенденцией к гипотензии. У таких пациентов рекомендуется своевременная профилактика тромбозов (например, применение ацетилсалициловой кислоты) и ранняя ревизия шунта.
До начала терапии эпоэтином бета следует исключить недостаточность фолиевой кислоты и цианокобаламина, так как дефицит фолиевой кислоты и цианокобаламина снижает эффективность эпоэтина бета.
Возможно умеренное дозозависимое повышение числа тромбоцитов в пределах нормы, в особенности после внутривенного назначения эпоэтина бета, с дальнейшим самостоятельным возвращением к нормальным значениям при продолжении лечения. В первые 8 недель лечения необходимо еженедельно определять количество форменных элементов крови, в особенности тромбоцитов.
Резкое повышение концентрации алюминия, которое обусловлено терапией почечной недостаточности, может ослабить эффективность эпоэтина бета.
Решение о использовании эпоэтина бета у пациентов с нефросклерозом, которые не находятся на диализе, следует принимать индивидуально, так как у таких больных не исключено более быстрое ухудшение функционального состояния почек.
Во время терапии эпоэтином бета рекомендован периодический контроль уровня калия и фосфатов в плазме крови. При развитии гиперкалиемии следует временно отменить эпоэтин бета до нормализации концентрации калия в плазме крови.
Эпоэтин бета является факторами роста и в основном стимулирует образование эритроцитов. На поверхности различных опухолевых клеток могут присутствовать эритропоэтиновые рецепторы. Нельзя исключить, что лекарственные препараты, которые стимулируют эритропоэз (включая эпоэтин бета), могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа. В клинических исследованиях при терапии анемии у онкологических пациентов эпоэтином бета статистически достоверного прогрессирования опухоли и ухудшения показателя выживаемости не зарегистрировано.
До начала применения эпоэтина бета, а также во время всего лечения необходимо исключить недостаточность железа в организме пациента. В случае необходимости может быть назначено дополнительное лечение препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.
Наиболее частыми причинами неполного ответа на терапию лекарственными препаратами, которые стимулируют эритропоэз (включая эпоэтин бета), являются недостаточность железа и воспаление (как результат прогрессирующего метастатического рака или уремии). Следующие состояния снижают эффективность терапии лекарственными препаратами, которые стимулируют эритропоэз (включая эпоэтин бета): фиброз костного мозга, хроническая кровопотеря, резкое увеличение концентрации алюминия, которое обусловлено гемодиализом, гемолиз, недостаточность фолиевой кислоты или витамина B12. Если исключены все перечисленные состояния и у пациента наблюдается внезапное снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитопения и определяются антитела к эритропоэтину, то следует провести исследование костного мозга, чтобы исключить парциальную красноклеточную аплазию. При развитии парциальной красноклеточной аплазии лечение эпоэтином бета следует отменить, и больных не следует переводить на лечение другими стимуляторами эритропоэза. Парциальная красноклеточная аплазия, которая вызвана нейтрализующими анти-эритропоэтин антителами, может быть связана с лечением стимуляторами эритропоэза, включая эпоэтин бета. Не рекомендуется переводить пациентов на лечение эпоэтином бета при подозрении на наличие или при подтвержденном наличии нейтрализующих эритропоэтин антител.
При использовании эпоэтина бета у женщин репродуктивного возраста возможно возобновление менструаций.
У больных с хроническим заболеванием почек или со злокачественными опухолями, которые получают химиотерапию, могут развиваться эпизоды повышения артериального давления и ухудшение течения уже имеющейся артериальной гипертензии, в особенности при резком повышении уровня гемоглобина. Во время терапии эпоэтином бета при быстром повышении гематокрита рекомендован контроль артериального давления, включая между сеансами диализа, а у онкологических пациентов особенно в начале терапии. Увеличение артериального давления может быть купировано лекарственными препаратами, при отсутствии эффекта необходимо временно отменить эпоэтин бета. У отдельных больных с хроническим заболеванием почек может развиваться гипертонический криз с явлениями энцефалопатии даже при нормальном или низком артериальном давлении. В случае развития гипертонического криза необходимо проведение неотложных мероприятий. Необходима немедленная консультация терапевта, в особенности при развитии внезапных острых мигренеподобных головных болей.
Возможно незначительное повышение количества тромбоцитов при профилактике анемии у недоношенных новорожденных (вплоть до 12 — 14 дня), поэтому рекомендовано регулярно контролировать число тромбоцитов.
У онкологических пациентов и у больных, которые готовятся для последующей аутотрансфузии и получают эпоэтин бета, отмечена более высокая частота тромбоэмболических осложнений, но четкая причинно-следственная связь с применением эпоэтина бета не установлена.
В первые 8 недель лечения необходимо каждую неделю определять количество форменных элементов крови (в особенности тромбоцитов). При повышении количества тромбоцитов более чем на 150000 в мкл от исходной величины терапию эпоэтином бета необходимо временно отменить.
При назначении эпоэтина бета перед забором аутологичной донорской крови необходимо придерживаться рекомендаций по процедуре донорства: кровь можно брать только у лиц с гематокритом 33 % и более (или уровнем гемоглобина не меньше 110 г/л). У пациентов с массой тела меньше 50 кг необходимо соблюдать особую осторожность. Объем крови, который забирается одномоментно, не должен быть больше 12 % от расчетного объема крови пациента. Лечение эпоэтином бета показано только тем пациентам, которым наиболее важно избегать гомологичной гемотрансфузии, учитывая соотношение риска и пользы при гомологичной трансфузии.
В большинстве случаев совместно с увеличением гематокрита уменьшается плазменный уровень ферритина. Поэтому всем пациентам с анемией почечного происхождения и с плазменным уровнем ферритина меньше 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20 % необходимо пероральное применение препаратов железа. Пациентам с гематологическими и онкологическими заболеваниями лечение препаратами железа проводят по тем же принципам; при этом больным с неходжкинскими лимфомами, миеломной болезнью, хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина меньше 25 % можно внутривенно вводить 100 мг железа в неделю. Недоношенным детям пероральное применение препаратов железа в дозе 2 мг в сутки должно назначаться как можно раньше (самое позднее — на 14 день жизни). Дозу железа корригируют в зависимости от уровня плазменного ферритина; если он стойко сохраняется менее 100 мкг/мл или имеются другие признаки недостаточности железа, то дозу препаратов железа необходимо повысить до 5 — 10 мг в сутки и проводить лечение до купирования признаков недостаточности железа.
У пациентов, которые готовятся к сдаче крови для дальнейшей аутотрансфузии, а также имеющих указания на временную недостаточность железа, пероральное лечение препаратами железа в дозе 300 мг в сутки необходимо начинать совместно с лечением эпоэтином бета и продолжать до нормализации показателей ферритина. Если развиваются признаки дефицита железа (насыщение трансферрина менее 20 % или уровень ферритина 20 мкг/л и меньше), несмотря на пероральное заместительное лечение препаратами железа, следует рассмотреть вопрос о дополнительном внутривенном введении препаратов железа.
Попадание лекарственных средств (включая эпоэтин бета) в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Нельзя утилизировать эпоэтин бета вместе с бытовыми отходами или при помощи сточных вод. По возможности следует использовать специальные системы для утилизации лекарственных средств.
Исследований по изучению действия эпоэтина бета на способность заниматься видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), не проводились. Во время лечения эпоэтином бета необходимо воздерживаться от занятий, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, нестабильная стенокардия, рефрактерная артериальная гипертония, наличие в анамнезе инсульта, инфаркта миокарда или тромбоэмболии; парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенного лечения каким-либо эритропоэтином, невозможность проведения адекватного антикоагулянтного лечения, риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Нефросклероз, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, тромбоцитоз, печеночная недостаточность, эпилепсия, злокачественные новообразования, сосудистые заболевания, серповидно-клеточная анемия, умеренная выраженная анемия (гемоглобин 100 — 130 г/л или гематокрит 30 — 39 %, без дефицита железа), масса тела менее 50 кг (для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование эпоэтина бета при беременности и в период кормления грудью возможно только тогда, когда ожидаемая польза терапии для матери выше возможного риска развития побочных реакций, как у матери, так и у плода или ребенка. Нет достаточного опыта использования эпоэтина бета при беременности, в период родов и во время грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия эпоэтина бета. Во время лечения эпоэтином бета необходимо использовать надежные методы контрацепции. Эндогенный эритропоэтин выделяется с грудным молоком и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте новорожденного. Выбор между продолжением лечения эпоэтином бета или продолжением кормления грудью делают, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Побочные действия эпоэтина бета

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): гипертонический криз, артериальная гипертензия, повышение артериального давления, усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, тромбоцитоз, тромбоэмболия, тромботические осложнения, тромбоз шунтов, образование нейтрализующих антител к эпоэтину бета с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее.
Нервная система: головная боль, внезапно возникающая мигренеподобная головная боль, энцефалопатия, сенсорно-двигательные нарушения, нарушение речи, нарушение походки, тонико-клонические судороги, спутанность сознания.
Лабораторные показатели: повышение концентрации калия в сыворотке крови, повышение концентрации фосфатов в сыворотке крови, снижение ферритина, повышение гематокрита.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактоидные реакции.
Прочие: реакции в месте инъекции, гриппоподобная симптоматика (лихорадка, озноб, боль в конечностях, головная боль, оссалгия, недомогание).

Взаимодействие эпоэтина бета с другими веществами

При совместном использовании эпоэтина бета и препаратов, которые влияют на кроветворение (например, препараты железа), может усиливаться стимулирующее действие эпоэтина бета.
Опыт клинического использования эпоэтина бета до настоящего времени не выявил фактов фармакологической несовместимости с другими лекарственными средствами. Эпоэтин бета нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств во избежание возможной несовместимости или снижения активности.
При совместном применении эпоэтина бета и циклоспорина может возникнуть необходимость коррекции дозы последнего из-за увеличения его связывания эритроцитами.
В экспериментальных исследованиях показано, что эритропоэтин не усиливает миелотоксическое действие таких цитостатиков, как фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, этопозид.

Передозировка

Симптомы. Эпоэтин бета имеет очень широкий терапевтический индекс, но необходимо учитывать индивидуальный ответ на лечение, особенно в начале применения препарата. При передозировке эпоэтином бета возможен чрезмерный фармакодинамический ответ с развитием гипертензии, эритроцитоза, жизнеугрожающих сердечно-сосудистых осложнений, гипергемоглобинемии, резкого увеличения величины гематокрита. Проводится симптоматическое лечение; при гипертензии необходимо исключить избыточную гидратацию; при высоком уровне гемоглобина и гематокрита показана флеботомия; при наличии гипергидратации и эритроцитоза необходимы мероприятия по выведению избытка жидкости.
Лечение: отмена эпоэтина бета, венесекция, флеботомия, профилактика избыточной гидратации, антигипертензивное лечение.

Торговые названия препаратов с действующим веществом эпоэтин бета