Описание действующего вещества Толтеродин/ Tolterodinum.

Формула: C22H31NO, химическое название: (+)-(R)-2-[альфа-[2-(диизопропиламино)этил]бензил]-пара-крезол.
Фармакологическая группа: вегетотропные средства/ холинолитические средства/ м-холинолитики.
Фармакологическое действие: спазмолитическое, холинолитическое.

Фармакологические свойства

Толтеродин является конкурентным антагонистом м-холинорецепторов, которые располагаются в слюнных железах и мочевом пузыре. Толтеродин со своим активным 5-гидроксиметильным метаболитом являются высокоспецифичными в отношении мускариновых рецепторов и не влияют на другие рецепторы, также они обладают избирательностью в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами, локализованными в слюнных железах. Толтеродин уменьшает сократительную активность мочевого пузыря и слюноотделение. Толтеродин подавляет непроизвольное выделение мочи, уменьшает давление детрузора, увеличивает объем выделяемой мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, способствует ослаблению или исчезновению императивных позывов. В дозах, которые превышают терапевтические, толтеродин вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи. Через 4 недели достигается терапевтический эффект.
При применении толтеродина у крыс и мышей в дозах, которые в 9 — 14 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека, повышения риска развития опухолей не обнаружено.
В тесте Эймса (с применением двух штаммов Escherichia coli и штаммов Salmonella typhimurium), тесте на хромосомные аберрации с применением лимфоцитов человека, тесте на генные мутации в клетках лимфомы мышей, микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей мутагенных эффектов толтеродина не выявлено.
При введении самкам мышей 20 мг/кг в сутки толтеродина в течение 14 дней до спаривания (у животных системная экспозиция в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на площадь под кривой концентрация — время) действия на репродуктивную активность и фертильность не отмечено. Введение самцам мышей 30 мг/кг в сутки толтеродина к нарушению фертильности не приводило.
При высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50 — 100 раз выше терапевтической концентрации) у собак наблюдалось удлинение интервала QT. В клинических наблюдениях в большой репрезентативной выборке пациентов при использовании толтеродина в рекомендованных дозах удлинения интервала QT не обнаружено.
Толтеродин при приеме внутрь всасывается быстро. Максимальная концентрация обычно достигается через 1 — 3 часа. Максимальная концентрация в интервале доз от 1 до 4 мг увеличивается пропорционально дозе. Биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17 %, у людей с недостаточностью CYP2D6 — 65 %. Толтеродин экстенсивно метаболизируется в печени, в основном с участием изофермента CYP2D6, при этом образуется фармакологически активный 5-гидроксиметильный метаболит, который в дальнейшем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Толтеродин не ингибирует CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4 или CYP1А2. Системный клиренс толтеродина составляет примерно 30 л в час. Период полувыведения толтеродина равен 2 — 3 часа. Период полувыведения 5-гидроксиметильного метаболита составляет 3 — 4 часа. У людей со сниженным метаболизмом (при недостаточности CYP2D6, данных людей называют еще «слабыми метаболизантами», которые составляют примерно 7% популяции, в противоположность другим, которых называют «экстенсивными метаболизантами») толтеродин дезалкилируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием фармакологически неактивного N-дезалкилированного толтеродина. Уменьшение клиренса и увеличение периода полувыведения (примерно 10 часов) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя его концентрация возрастает при приеме во время еды. Толтеродин с белками плазмы крови связывается на 96,3 % (в основном с кислым альфа1-гликопротеином), 5-гидроксиметильный метаболит связывается на 64 %. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36 % соответственно. Так как связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, то суммарные свободные концентрации в плазме в состоянии равновесия сходны у слабых и экстенсивных метаболизантов. Объем распределения при внутривенном введении в дозе 1,28 мг составляет 86,3 — 139,7 (примерно 113) литров. Толтеродин выводится с фекалиями (17 %) и с мочой (77 %). В неизмененном виде выводится менее 1 %, в виде 5-гидроксиметильного метаболита выводится 5 — 14 %. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51 % и 29 % от того количества, что выводится с мочой. При недостаточности изофермента CYP2D6 в неизмененном виде выделяется менее 2,5 %, в виде 5-гидроксиметильного метаболита — менее 1 %.
У пациентов с циррозом печени величина площади под кривой концентрация — время толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита возрастает приблизительно в 2 раза.
Средняя величина площади под кривой концентрация — время толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у больных с выраженным нарушением функционального состояния почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Концентрация в сыворотке крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения площади под кривой концентрация — время этих метаболитов неизвестно.

Показания

Гиперактивность (гиперрефлексия, нестабильность) мочевого пузыря, которая проявляется недержанием мочи, учащением мочеиспускания или частыми императивными позывами к мочеиспусканию.

Способ применения толтеродина и дозы

Толтеродин принимается внутрь, независимо от приема пищи, 2 раза в сутки по 2 мг. Основываясь на индивидуальной переносимости препарата, общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг в сутки. Длительность курса терапии составляет 2 — 3 месяца, после чего следует оценить эффективность и необходимость дальнейшей терапии.
При печеночной или/и почечной недостаточности, совместном использовании с сильными ингибиторами CYP3A4, а также при развитии побочных реакций дозу снижают до 1 мг 2 раза в сутки.
Перед началом терапии следует исключить органические причины императивных и частых позывов на мочеиспускание.
При сохранении сухости в полости рта более двух недель на фоне приема толтеродина необходима консультация стоматолога.
В исследованиях было установлено, что воздействие толтеродина на интервал QT оказалось более выраженным при применении дозы, которая превышает 8 мг в сутки (эта доза в 2 раза превышает терапевтическую дозу — 4 мг), а также у больных, которые имеют сниженную активность изофермента CYP2D6. При одновременном применении моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг в сутки, действие толтеродина на интервал QT не было столь выраженным при сравнении с четырехдневным лечением толтеродином, но достоверность указанных данных не доказана. Поэтому необходимо соблюдать особую осторожность при использовании толтеродина больными, у которых имеются врожденный или приобретенный удлиненный интервал QT, электролитные нарушения (такие как гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия), брадикардия, наличие заболеваний и патологических изменений сердца (например, ишемия миокарда, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, аритмия), а также у тех пациентов, которые принимают антиаритмические лекарственные препараты класса IА (например, прокаинамид, хинидин) или класса III (например, соталол, амиодарон).
Женщинам репродуктивного возраста толтеродин следует назначать только при условии использования надежной контрацепции.
В настоящее время безопасность и эффективность использования препарата у детей не изучена.
Во время лечения толтеродином следует отказаться от выполнения занятий, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, работу с механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, миастения, задержка мочеиспускания, закрытоугольная глаукома, мегаколон, тяжелый язвенный колит, беременность, грудное вскармливание, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены).

Ограничения к применению

Обструктивное поражение желудочно-кишечного тракта (например, стеноз привратника), повышенный риск снижения перистальтики желудочно-кишечного тракта, значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, печеночная или/и почечная недостаточность (суточная доза не должна превышать 2 мг), невправимая грыжа, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нейропатия, врожденный или приобретенный удлиненный интервал QT, брадикардия, электролитные нарушения (такие как гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия), заболевания сердца (например, ишемия миокарда, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, аритмия), применение антиаритмических лекарственных препаратов класса IА (например, прокаинамид, хинидин) или класса III (например, соталол, амиодарон).

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на мышах показано, что при пероральном введении беременным самкам толтеродина в дозах 20 мг/кг в сутки, пороков развития или аномалий не отмечено. Высокие дозы (30 — 40 мг/кг в сутки, приблизительно в 20 — 25 раз выше дозы для человека, в пересчете на площадь под кривой концентрация — время) вызывают снижение массы тела зародышей, эмбриолетальность, увеличивают частоту зародышевых уродств (пальцевые аномалии, волчья пасть, внутрибрюшные геморрагии, первичная редукция оссификации, аномалии костного скелета). Не было отмечено тератогенности и эмбриотоксичности у беременных крольчих, которые получали подкожно толтеродин в дозе 0,8 мг/кг в сутки. Строго контролируемых и адекватных исследований у беременных женщин не проведено. При беременности использование толтеродина возможно только по назначению врача, если ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста толтеродин следует назначать только при условии использования надежной контрацепции.
Толтеродин выделяется с грудным молоком у мышей. Введение толтеродина мышам во время лактации в дозе 20 мг/кг в сутки приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но в фазе созревания вес восстанавливался. На время терапии толтеродином необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли толтеродин с грудным молоком у женщин).

Побочные действия толтеродина

Нервная система и органов чувств: головокружение, головная боль, сонливость, утомляемость, нервозность, спутанность сознания, нарушение сознания, галлюцинации, парестезия, сухость склер, нарушение зрения, нарушение аккомодации, ксерофтальмия.
Сердечно-сосудистая система: ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипертензия, аритмия, периферические отеки, боль в груди, приливы крови к коже лица.
Пищеварительная система: сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, тошнота, боль в животе, запор, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, метеоризм.
Мочеполовая система: инфекции мочевыводящих путей, императивные позывы, болезненное, затрудненное мочеиспускание, задержка мочи, гематурия, лейкоцитурия, дизурия, периферические отеки.
Дыхательная система: бронхит, синусит.
Прочие: гриппоподобные симптомы, боль в суставах, аллергические реакции (включая анафилактические реакции, отек Квинке, ангионевротический отек и другие), слабость, усталость, повышенная утомляемость, сухость кожи, повышение массы тела, боль в груди, приливы крови к коже лица.

Взаимодействие толтеродина с другими веществами

При совместном использовании толтеродина с антихолинергическими препаратами усиливается терапевтическое действие толтеродина и возрастает риск развития побочных реакций.
Толтеродин снижает действие прокинетиков (цизаприд, метоклопрамид).
Эффект толтеродина снижают агонисты мускариновых холинергических рецепторов.
Отсутствует взаимодействие толтеродина с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, которые содержат левоноргестрел и этинилэстрадиол.
Возможно фармакокинетическое взаимодействие толтеродина с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4 или CYP2D6 (ингибиторами или/и индукторами).
При совместном использовании толтеродина и флуоксетина (сильный ингибитор CYP2D6, метаболизирующийся до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP3A4) у экстенсивных метаболизантов значительно ингибируется метаболизм толтеродина (увеличение площади под кривой концентрация — время толтеродина в 4,8 раза, снижение площади под кривой концентрация — время и максимальной концентрации активного 5-гидроксиметильного метаболита на 20 и 52 % соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита возрастает на 25 %), но изменения режима дозирования не требуется.
Следует избегать совместного использования толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, миконазол) или макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин).
При совместном использовании толтеродина 2 мг 2 раза в день и дулоксетина 40 мг 2 раза в день (умеренный ингибитор CYP2D6) возрастает стабильная часть площади под кривой концентрация — время толтеродина на 71 %, но действия на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита не оказывается; необходима осторожность.
При совместном использовании толтеродина и амантадина взаимно усиливается холинолитический эффект; необходима осторожность.
При совместном использовании толтеродина и галоперидола возрастает риск повышения внутриглазного давления.
Толтеродин, ослабляя саливацию и вызывая сухость во рту, затрудняет сублингвальное всасывание нитроглицерина.
При совместном использовании толтеродина и ипратропия бромида, прометазина взаимно усиливается антихолинергические эффекты; необходима осторожность.
При совместном использовании толтеродина и оксибутинина взаимно увеличивается частота и/или тяжесть антихолинергических побочных реакций (запор, сухость во рту, сонливость и другие).
Пилокарпин в виде глазных капель при совместном использовании с толтеродином взаимно усиливает снижение образования внутриглазной жидкости. На фоне системного действия пилокарпина возрастает риск развития нарушений проводимости.
Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4, CYP1А2, поэтому при совместном приеме с толтеродином не предполагается увеличение концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами.

Передозировка

Симптомы. При передозировке толтеродином развиваются сильное возбуждение, галлюцинации, судороги, парез аккомодации, мидриаз, тахикардия, удлинение интервала QT, дыхательная недостаточность, болезненные позывы на мочеиспускание, задержка мочеиспускания.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическое лечение; катетеризация мочевого пузыря — при задержке мочеиспускания; физостигмин — при сильных центральных антихолинергических эффектах , бензодиазепины (диазепам, лоразепам) — при выраженном возбуждении или судорогах; искусственная вентиляция легких — при развившейся дыхательной недостаточности; бета-адреноблокаторы — при тахикардии; глазные капли с пилокарпином или/и перевод пациента в темное помещение — при мидриазе; в связи с возможным удлинением интервала QT необходимо проведение и контроль электрокардиографии.

Торговые названия препаратов с действующим веществом толтеродин