Описание действующего вещества Тиоридазин/ Thioridazinum.

Формула: C21H26N2S2, химическое название: 10-[2-(1-метил-2-пиперидинил)этил]-2-(метилтио)-10Н-фенотиазин (и в виде гидрохлорида или тартрата).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ нейролептики.
Фармакологическое действие: седативное, антипсихотическое, антидепрессивное, транквилизирующее, противорвотное, противозудное.

Фармакологические свойства

Тиоридазин является нейролептиком, пиперидиновым производным фенотиазина. Тиоридазин блокирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в мезолимбических структурах головного мозга. Тиоридазин, ингибируя адренергическую и дофаминергическую передачу, в особенности в ретикулярной формации ствола головного мозга, устраняет ее активирующее действие на лимбическую систему и кору больших полушарий. Оказывает альфа-адреноблокирующее действие. Тиоридазин снижает повышенную активность вегетативной нервной системы, блокируя периферические м-холинорецепторы. Блокада м-холинорецепторов и H1-гистаминовых рецепторов наиболее выражена среди всех нейролептиков. Тиоридазин угнетает психомоторные функции. Эффективен для снижения повышенной подвижности, возбуждения, ажитации, аффективного напряжения. Нейролептический эффект тиоридазина сочетается с успокаивающим действием без развития вялости, выраженной заторможенности и эмоциональной индифферентности. Тиоридазин проявляет тимолептическое и активирующее действие. Практически не оказывает каталептогенного действия. Экстрапирамидное и противорвотное действие выражены минимально, седативное и антихолинергическое — умеренно, гипотензивное — от умеренного до сильного. Центральное противорвотное действие связано с блокадой или угнетением дофаминовых D2-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, периферическое — с блокадой блуждающего нерва. Подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса, но блокада дофаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина. По интенсивности действия уступает перициазину. Тиоридазин дозозависимо удлиняет интервал QT, что может привести к тяжелым жизнеугрожающим желудочковым аритмиям, включая «пируэтную» тахикардию.
Тиоридазин после приема внутрь достаточно полно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация достигается через 1 – 4 часа. Тиоридазин примерно на 90% связывается с плазменными белками. Тиоридазин легко проникает через тканевые барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком. Тиоридазин метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 до активных метаболитов сульфоридазина и мезоридазина. Период полувыведения тиоридазина составляет 6 – 40 часов. Выводится тиоридазин кишечником с желчью и почками (35%). Мезоридазин фармакологически активнее тиоридазина, меньше связан с плазменными белками (то есть, имеет более высокую свободную концентрацию, чем у тиоридазина), имеет больший период полувыведения.

Показания

Маниакально-депрессивный психоз; шизофрения (как препарат второй линии лечения у больных с противопоказаниями другим препаратам или отсутствием лечебного эффекта при использовании других лекарственных средств); тики; состояния психомоторного возбуждения различного происхождения; неврозы, которые сопровождаются напряжением, страхом, навязчивыми состояниями, возбуждением; абстинентный синдром при хроническом алкоголизме и токсикоманиях; психотические расстройства, сопровождающиеся возбуждением и гиперактивностью; тяжелые нарушения поведения, которые связаны с неврологическими заболеваниями или психотическими расстройствами и сопровождаются неспособностью к длительной концентрации внимания, агрессивностью, пониженной устойчивостью к развитию фрустрации; болезнь Гентингтона; умеренная и тяжелая депрессия у взрослых.

Способ применения тиоридазина и дозы

Тиоридазин принимается внутрь. В зависимости от показаний, переносимости, возраста и других факторов индивидуально устанавливают режим дозирования. Лечение начинают с наименьшей эффективной дозы. Во время лечения дозу постепенно повышают до достижения максимальной эффективной дозы. Обычно суточную дозу делят на 2 – 4 приема. Взрослым, при легких эмоциональных и умственных расстройствах — 30 – 75 мг в сутки, при среднетяжелых расстройствах — 50 – 200 мг в сутки. При мании, острых психозах, ажитационных депрессиях, шизофрении: в стационаре — 250 – 800 мг в сутки, в амбулаторных условиях — 150 – 400 мг в сутки. Детям 4 – 7 лет — 10 – 20 мг в сутки в 2 – 3 приема, 8 – 14 лет — по 20 – 30 мг в сутки 3 раза в день, 15 – 18 лет — 30 – 50 мг в сутки. При окончании лечения дозу постепенно снижают.
Из-за риска развития парадоксальных реакций пожилым пациентам тиоридазин назначают с осторожностью.
У пациентов пожилого возраста с психозом, который связан с деменцией, при терапии антипсихотическими средствами повышен риск смертности (показано в исследованиях). Причины летального исхода были разнообразны, но большинство смертей было связано либо с инфекционными (пневмония), либо с сердечно-сосудистыми (внезапная смерть, сердечная недостаточность) осложнениями. Остается неясным, насколько рост смертности в исследованиях можно отнести к действию антипсихотиков, а насколько к состоянию самих больных. Но тиоридазин не одобрен для терапии психоза у больных с деменцией.
Во время лечения необходим периодический контроль морфологического состава периферической крови. Во время применения тиоридазина отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Возможными факторами риска этих эффектов являются лекарственно-индуцированная лейкопения или нейтропения в анамнезе и предшествующее низкое содержание лейкоцитов в крови. У больных с этими факторами риска следует в течение первых нескольких месяцев терапии достаточно часто проводить общий анализ крови. При появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов и отсутствии прочих причин их снижения прием тиоридазина необходимо прекратить. Нейтропения обусловливает необходимость тщательного контроля для своевременного выявления лихорадки и прочих симптомов инфекции у пациентов и своевременной терапии при появлении этих симптомов. Необходимо прекратить использование тиоридазина больным с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 1000 мм3) до восстановления количества клеток до исходных значений.
При продолжительном применении в высоких дозах тиоридазин (чаще других фенотиазинов) вызывает пигментную ретинопатию (нарушение цветного зрения, нечеткость зрения, гемералопия).
Применение тиоридазина связано с развитием поздней дискинезии, которая характеризуется непроизвольными движениями. У пожилых пациентов при лечении высокими дозами, в особенности у женщин, риск развития поздней дискинезии выше. Симптомы являются стойкими и у некоторых пациентов необратимыми: ритмические непроизвольные движения лица, языка, челюсти и рта (например, надувание щек, неконтролируемые жевательные движения, выпячивание языка, сморщивание губ), в некоторых случаях они могут сопровождаться непроизвольными движениями туловища и конечностей. Рекомендуется отмена тиоридазина при развитии поздней дискинезии. Учитывая, что некоторым больным необходим постоянный продолжительный прием нейролептиков, в связи с чем возможно развитие поздней дискинезии, следует сообщить таким больным или/и их опекунам, полную информацию об этом риске.
Пациентов необходимо проинформировать о том, что использование тиоридазина связано с потенциально летальными нарушениями ритма сердца. При применении некоторых лекарственных средств совместно с тиоридазином риск таких нарушений может увеличиваться. Поэтому пациенты обязаны сообщать врачу о том, что они принимают тиоридазин, прежде чем использовать новое лекарство.
Из-за удлинения интервала QT следует учитывать риск развития тяжелых токсических эффектов.
Во время лечения тиоридазином необходимо исключить употребление алкоголя.
Во время лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, где необходимы повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к другим производным фенотиазина), коматозные состояния любого происхождения, выраженное угнетение функции центральной нервной системы, прогрессирующая системная патология спинного и головного мозга, черепно-мозговая травма, выраженные депрессивные состояния, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия или гипотензия, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность), аритмия (включая в анамнезе), заболевания крови в анамнезе, печеночная недостаточность, врожденное удлинение интервала QT; совместный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QT; совместный прием субстратов или ингибиторов изофермента СYP2D6, порфирия, возраст до 4 лет, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Патологические изменения крови (нарушение кроветворения), алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям), рак молочной железы (фенотиазины индуцируют секрецию пролактина, в результате чего возрастает потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к терапии цитостатическими и эндокринными препаратами), гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, закрытоугольная глаукома, почечная или/и печеночная недостаточность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсия, болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты); заболевания, которые сопровождаются повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений; микседема, синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у пациентов детского и подросткового возраста); хронические заболевания, которые сопровождаются нарушением дыхания (в особенности у детей); рвота (противорвотное действие фенотиазинов может скрывать рвоту, которая связана с передозировкой другими препаратами), кахексия, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности использование тиоридазина возможно, если предполагаемый эффект лечения для матери выше возможного риска для плода. Хорошо контролируемые и адекватные исследования безопасности применения тиоридазина при беременности не проводились. Клинический опыт и репродуктивные исследования на животных не выявили тератогенного действия тиоридазина. У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в 3 триместре беременности, имеется риск развития синдрома отмены или/и экстрапирамидных симптомов. Есть сообщения о развитии у таких новорожденных следующих осложнений (разнообразных по степени тяжести): гипо- и гиперрефлексия, ажитация, тремор, респираторный дистресс-синдром, сонливость, нарушения питания. В некоторых случаях новорожденным требовалась интенсивное поддерживающее лечение и продолжительная госпитализация, в других случаях симптомы исчезали самопроизвольно. На время терапии тиоридазином необходимо прекратить кормление грудью, так как тиоридазин выделяется с грудным молоком.

Побочные действия тиоридазина

Нервная система и органы чувств: обморочные состояния, сонливость (в особенности при применении высоких доз в начале терапии; обычно снижается при продолжении лечении или уменьшении дозы), спутанность сознания, психомоторные нарушения, ажитация, поздняя дискинезия, возбуждение, галлюцинации, инсомния, бессонница, усиление психотических реакций, снижение судорожного порога, паркинсонические и дистонические экстрапирамидные нарушения, нарушения терморегуляции, эмоциональные нарушения, злокачественный нейролептический синдром, нарушение зрения, фотофобия.
Пищеварительная система: гипертрофия сосочков языка, гипосаливация, диспепсия, снижение или повышение аппетита, анорексия, тошнота, запор, диарея, рвота, холестатический гепатит, паралитическая кишечная непроходимость.
Эндокринная система: нагрубание молочных желез, галакторея, аменорея, гиперпролактинемия, дисменорея, гинекомастия, увеличение массы тела, ложноположительные тесты на беременность.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): снижение артериального давления, неспецифические изменения на электрокардиограмме, тахикардия, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия, угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения, апластическая анемия).
Дыхательная система: заложенность носа, бронхоспастический синдром.
Мочеполовая система: дизурия, парадоксальная задержка мочи, сексуальная дисфункция, нарушение эякуляции (включая ретроградную эякуляцию), снижение либидо, приапизм.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь (включая эритематозную сыпь), кожные аллергические реакции, эритема, бронхоспазм, эксфолиативный дерматит.
Прочие: отек в области околоушной железы, периферические отеки, меланоз кожи (при продолжительном использовании в высоких дозах). При использовании нейролептиков фенотиазинового ряда отмечены случаи внезапной смерти (включая вызванные кардиологическими причинами); возможно удлинение интервала QT — риск развития желудочковых нарушений ритма (в особенности на фоне гипокалиемии, исходной брадикардии, удлиненного интервала QT).

Взаимодействие тиоридазина с другими веществами

Тиоридазин усиливает эффект анальгезирующих, снотворных, наркозных препаратов и алкоголя.
Тиоридазин ослабляет противопаркинсоническое действие леводопы.
При совместном применении тиоридазина и противодиабетических препаратов возрастает риск развития нарушений функции печени.
Атропин повышает антихолинергическую активность тиоридазина.
Тиоридазин снижает эффект анорексигенных препаратов (кроме фенфлурамина).
Уменьшает эффективность антикоагулянтов, гипогликемических средств.
Тиоридазин увеличивает содержание в сыворотке крови пролактина и препятствует действию бромокриптина.
Тиоридазин усиливает угнетающее действие апоморфина гидрохлорида на центральную нервную систему и снижает эффективность его рвотного действия.
Тиоридазин обладает синергизмом действия с общими анестетиками.
При совместном использовании с амфетамином проявляется антагонистическое взаимодействие.
При совместном применении тиоридазина с противоэпилептическими препаратами (включая барбитураты) снижается эффект последних (тиоридазин снижает судорожный порог).
При совместном применении тиоридазина с бета-адреноблокаторами (включая препараты, используемые в офтальмологии) усиливается гипотензивный эффект, возрастает риск развития аритмии, необратимой ретинопатии, поздней дискинезии.
Эфедрин способствует парадоксальному снижению артериального давления при совместном применении с тиоридазином.
Пробукол, цизаприд, астемизол, дизопирамид, пимозид, эритромицин, хинидин, прокаинамид при совместном применении с тиоридазином способствуют дополнительному удлинению интервала QT, что повышает риск развития желудочковой тахикардии.
Антитиреоидные препараты увеличивают риск развития агранулоцитоза при совместном применении с тиоридазином.
Адреностимуляторы усиливают аритмогенное действие при совместном применении с тиоридазином.
При совместном использовании тиоридазина с мапротилином, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоксидазы, антигистаминными препаратами возможно усиление и удлинение антихолинергического и седативного эффектов.
При совместном использовании тиоридазина с тиазидными диуретиками возможно усиление гипонатриемии.
При совместном использовании тиоридазина с препаратами лития возможно снижение всасывания тиоридазина в желудочно-кишечном тракте, усиление выраженности экстрапирамидных нарушений, увеличение скорости выведения лития почками (ранними признаками интоксикации литием являются тошнота и рвота, которые могут скрываться противорвотным действием тиоридазина).
Препараты, которые угнетают костномозговое кроветворение, при совместном применении с тиоридазином увеличивают риск миелосупрессии.
При совместном использовании пропранолола (100 — 800 мг ежедневно) и тиоридазина возрастает концентрация в плазме тиоридазина (примерно на 50 — 400%) и его метаболитов (приблизительно на 80 — 300%); следует избегать совместного применения пропранолола и тиоридазина.
При совместном использовании пиндолола и тиоридазина возможно увеличение концентрации в плазме крови тиоридазина, его метаболитов и пиндолола; следует избегать совместного применения пиндолола и тиоридазина.
При совместном использовании тиоридазина и флувоксамина (2 раза в день по 25 мг в течение 1 недели) концентрация в плазме тиоридазина и его активных метаболитов увеличилась в 3 раза; оценка проводилась у 10 мужчин, страдающих шизофренией; следует избегать совместного применения тиоридазина и флувоксамина.
Противопоказано совместное применение тиоридазина и других препаратов, которые удлиняют интервал QT.
Противопоказано совместное использование тиоридазина и 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил] бензамида гидрохлорида, амисульприда, индапамида из-за риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Алпразолам, бупренорфин, вальпроевая кислота, диазепам, дифенгидрамин, клоназепам, топирамат, прометазин взаимно усиливают угнетение центральной нервной системы при сочетанном назначении с тиоридазином; необходима осторожность.
Амантадин при сочетанном назначении с тиоридазином усиливает вероятность развития тремора у пожилых больных с болезнью Паркинсона.
При совместном применении астемизола и тиоридазина возрастает риск развития желудочковой аритмии; следует избегать одновременного применения.
Бипериден усиливает эффект тиоридазина; возрастает риск развития атропиноподобной интоксикации (центрального антихолинергического синдрома).
Тиоридазин взаимно усиливает эффект галоперидола, рисперидона; необходима осторожность.
Одновременное использование гатифлоксацина и тиоридазина может повлиять на сердечный ритм.
Большие дозы гидроксизина могут вызывать нарушения электрокардиограммы, включая удлинение интервала QT, поэтому одновременное использование с тиоридазином может увеличивать риск развития аритмий и внезапной смерти.
Гуанфацин в больших дозах усиливает седативный эффект тиоридазина.
При совместном использовании гидрохлоротиазида и тиоридазина необходима осторожность из-за риска развития гипокалиемии.
Тиоридазин ослабляет эффект глипизида; может потребоваться коррекция дозы.
Противопоказано совместное использование тиоридазина с зипрасидоном, зуклопентиксолом, сертиндолом.
Тиоридазин (2 раза в день по 200 мг) повышал плазменный клиренс кветиапина (2 раза в день по 300 мг внутрь) на 65%.
Совместное использование тиоридазина и кломипрамина может привести к развитию тяжелых нарушений сердечного ритма.
Необходима осторожность при совместном использовании дарифенацина с тиоридазином, который метаболизируется в основном изоферментом CYP2D6 и имеет узкий терапевтический диапазон.
Противопоказано совместное использование дапоксетина и тиоридазина, применение тиоридазина в течение 7 дней после прекращения использования дапоксетина, применение дапоксетина в течение 14 дней после прекращения использования тиоридазина из-за риска удлинения интервала QT (дапоксетин угнетает фермент CYP2D6, в результате возрастает концентрация тиоридазина, что будет усиливать удлинение интервала QT).
Тиоридазин усиливает гипотензивный эффект нитроглицерина.
Тиоридазин усиливает способность налтрексона вызывать сонливость и летаргию; не рекомендуется сочетанное применение.
Необходима осторожность при применении оланзапина, пасиреотида, рилменидина с тиоридазином.
Тиоридазин повышает риск развития судорожных припадков при совместном использовании с трамадолом.
Тиоридазин может угнетать метаболизм фенитоина, что может приводить к проявлению токсичности фенитоина.
При совместном использовании мапротилина и тиоридазина возможно развитие тяжелых аритмий.
Тиоридазин ослабляет гипогликемический эффект метформина, репаглинида (может провоцировать гипергликемию); при совместном назначении необходимо постоянно контролировать уровень гликемии.
Соталол удлиняет интервал QT; не рекомендуется совместное применение с тиоридазином.
Тиоридазин ослабляет стимуляцию двигательной активности желудочно-кишечного, усиливает седацию, взаимно повышает риск развития экстрапирамидных расстройств при совместном применении с метоклопрамидом.
Следует избегать совместного использования торемифена, флупентиксола с тиоридазином из-за риска увеличения интервала QT.
При совместном использовании ципрогептадина и тиоридазина взаимно снижается скорость психомоторных реакций и усиливается депримация.
Одновременное и/или последовательное применение флуоксетина и тиоридазина в течение минимум 5 недель противопоказано, так как при совместном использовании возрастает максимальная концентрация тиоридазина в 2,4 раза и площадь под кривой концентрация — время тиоридазина в 4,5 раза, что увеличивает интервала QT.
Необходима осторожность при совместном использовании циталопрама и тиоридазина.
При совместном использовании с эпинефрином возможно резкое и выраженное снижение артериального давления.

Передозировка

При передозировке тиоридазином развиваются следующие симптомы:
со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, аритмии, шок, изменения на электрокардиограмме, неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т, удлинение интервалов QT и PR, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, синусовая стенокардия, желудочковая тахикардия, «пируэтная» тахикардия, фибрилляция желудочков, угнетение функции миокарда;
со стороны центральной нервной системы: экстрапирамидные расстройства, седативный эффект, спутанность сознания, нарушение ориентации, сонливость, гипотермия, судороги, ажитация, гипертермия, гиперрефлексия, арефлексия, судороги, угнетение дыхательного центра, кома;
со стороны вегетативной нервной системы: миоз, мидриаз, сухость слизистой оболочки полости рта и кожи, задержка мочи, заложенность носа, нечеткость зрения;
со стороны дыхательной системы: апноэ, угнетение дыхания, отек легких;
со стороны пищеварительной системы: запор, снижение моторики, кишечная непроходимость;
со стороны мочевыделительной системы: уремия, олигурия.
При концентрации тиоридазина в сыворотке крови более 10 мг/л начинает проявляться токсичность; при концентрации 20 — 80 мг/л наступает смерть.
Лечение.
Для удаления неабсорбированной части тиоридазина следует промыть желудок с использованием активированного угля. Ввиду риска аспирации рвотных масс и дистонии индукция рвоты менее предпочтительна. Следует обеспечить проходимость дыхательных путей и наладить адекватную легочную вентиляцию и оксигенацию. Немедленно начать продолжительный контроль работы сердечно-сосудистой системы. Терапия заключается в коррекции кислотно-щелочного баланса и электролитных нарушений, введении лидокаина (необходима осторожность из-за повышенного риска развития судорог), изопротеренола, фенитоина, вплоть до дефибрилляции и установки искусственных водителей ритма. Следует избегать использования прокаинамида, дизопирамида, хинидина из-за возможного дополнительного удлинения интервала QT. Для коррекции сниженного артериального давления может потребоваться введение вазопрессоров и инфузионных растворов. При устойчиво низком артериальном давлении показано введение норэпинефрина, фенилэфрина или метараминола. Альфа-адреноблокирующее действие тиоридазина не позволяет использовать неселективные альфа- и бета-адреномиметики (допамин, эпинефрин) вследствие риска развития парадоксальной вазодилатации. Острые экстрапирамидные расстройства купируют тригексифенидилом или дифенгидрамином. Следует избегать введения барбитуратов при купировании судорог (риск усугубления угнетения дыхания). Специфического антидота нет. За счет сильного связывания с белками плазмы и высокого объема распределения форсированный диурез, гемодиализ, гемоперфузия, изменение рН мочи, скорее всего, не повлияют на выведение тиоридазина из организма.

Торговые названия препаратов с действующим веществом тиоридазин