Описание действующего вещества Клозапин*/ Clozapinum*.

Формула: C18H19ClN4, химическое название: 8-Хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ нейролептики.
Фармакологическое действие: антипсихотическое, нейролептическое, миорелаксирующее, седативное.

Фармакологические свойства

Клозапин оказывает блокирующее действие в центральной нервной системе на дофаминовые рецепторы и препятствует дофаминовой передаче в лимбической части переднего мозга и базальных ганглиях. Клозапин оказывает выраженное блокирующее действие на D4-рецепторы и слабое — на D1, D2, D3 и D5-рецепторы. Кроме антидофаминового свойства, клозапин обладает периферическими альфа-адренолитическим, периферическим и центральным холиноблокирующим свойством, также является антагонистом серотонинергических и гистаминергических рецепторов. Клозапин эффективно купирует мнестические и поведенческие расстройства, возбужденное состояние, ослабляет остроту импульсивности и агрессивности поведенческих реакций, эмоциональных переживаний. Клозапин не действует на высшие интеллектуальные функции, не обладает каталептогенным эффектом, почти не вызывает экстрапирамидных расстройств. Клозапин после приема внутрь достаточно полно и быстро всасывается. С белками плазмы клозапин связывается на 95%. Максимальная концентрация клозапина в плазме достигается примерно через 2,5 часа (от 1 до 6 часов). Через 8 – 10 дней в крови достигается равновесная концентрация и равна примерно 319 нг/мл (102 – 771 нг/мл). Клозапин быстро распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер. Клозапин в печени метаболизируется почти полностью, метаболиты неактивны или имеют слабую активность, выводятся с фекалиями (около 35%) и почками (около 50%). Период полувыведения клозапина вариабелен и составляет при приеме однократно 75 мг 8 часов (4 – 12 часов), при достижении равновесной концентрации при приеме 2 раза в сутки 100 мг 12 часов (4 – 66 часов). В продолжительных исследованиях на крысах и мышах при использовании доз клозапина, больше МРДЧ примерно в 7 раз, канцерогенного действия выявлено не было. Клозапин не проявлял мутагенности или генотоксичности в ряде тестов на клетках млекопитающих и бактериях. Действия клозапина на фертильность у кроликов и крыс не обнаружено при использовании доз, которые в 2 – 4 раза больше МРДЧ.

Показания

Шизофрения (включая и при непереносимости других нейролептиков или при резистентности к лечению ими), маниакально-депрессивный психоз, маниакальные состояния, психомоторное возбуждение при психопатиях, тяжелые расстройства сна, поведенческие и эмоциональные расстройства (включая и у детей).

Способ применения клозапина и дозы

Клозапин принимается внутрь, 2 – 3 раза в день. Дозы для взрослых: разовая — 50 – 200 мг, начальная суточная — 150 – 300 мг, средняя суточная — 200 – 400 мг, максимальная суточная — 600 мг. Дозу устанавливают индивидуально, начиная с использования небольших доз (25 мг) и постепенно увеличивая их на 25 – 50 мг в сутки, до получения необходимого эффекта. Для поддерживающего лечения амбулаторным пациентам, а также пациентам с почечной или/и печеночной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами, хронической сердечной недостаточностью назначают в более низких суточных дозах (25 – 200 мг). Необходимо учитывать этапность развития терапевтического эффекта: быстрое наступление седативного и снотворного действия; снятие психомоторного возбуждения, беспокойства и агрессивности (через 3 – 6 дней); антипсихопатический эффект (через 7 – 14 дней); воздействие на симптомы негативизма (через 3 – 6 недель). При достижении терапевтического эффекта переходят на поддерживающее лечение. Для детей: разовая доза составляет 6 – 8 лет — 5 – 10 мг, 8 – 15 лет — 10 – 20 мг, суточная доза 6 – 8 лет — 15 – 30 мг, 8 – 15 лет — 30 – 60 мг, ее делят на 2 – 3 приема; максимальная суточная доза — 100 мг.

Из-за высокого риска развития агранулоцитоза, являющегося потенциально опасным для жизни осложнением — клозапин необходимо использовать только у пациентов шизофренией, которые устойчивы к предшествующему лечению, то есть у которых отсутствуют эффекты от использования классических нейролептиков или же имеется их непереносимость. До начала терапии клозапином нужно убедиться в том, что показатели крови пациента находятся в норме. Во время терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов, а также абсолютного числа нейтрофилов (каждую неделю на протяжении первых 18 недель, далее не реже 1 раза в месяц в течение всего курса лечения и спустя 1 месяц после его окончания). При развитии гранулоцитопении терапию немедленно отменяют. Клозапин дозозависимо понижает порог судорожной готовности и может стать причиной развития миоклонических мышечных сокращений или генерализованных судорожных припадков. Развитие данных симптомов более вероятно при быстром повышении дозы клозапина и у пациентов с эпилепсией. В этом случае необходимо снизить дозу и, если нужно, скорректировать противосудорожное лечение. Анализ постмаркетинговых сообщений позволяет предположить, что использование препарата связано с увеличенным риском фатального миокардита, в особенности в первый месяц терапии. У больных с подозрением на миокардит терапию клозапином необходимо немедленно отменить. Во время терапии клозапином может развиваться ортостатическая гипотензия с синкопе или без него. Редко коллапс может быть довольно серьезным и сопровождаться остановкой сердца или/и остановкой дыхания. Ортостатическая гипотензия обычно развивается при начальном титровании дозы и связана с ее быстрым увеличением.

Осторожность необходима у больных, принимавших бензодиазепины или прочие психотропные средства, так как у них при первоначальной терапии наблюдались коллапс, остановка сердца и остановка дыхания. У пожилых больных с психозом, который связан с деменцией, при терапии антипсихотическими средствами увеличен риск смертности. Оценка 17 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 70 дней) у больных, которые принимали атипичные антипсихотические средства, выявил риск смертности, который связан с лекарственным лечением, превышавшим таковой в 1,65 раза по сравнению с группой больных, получавших плацебо. В течение типичного 70-дневного контролируемого исследования процент смертей, связанных с препаратом, составил 4,5, в то время как в группе плацебо — 2,6. Хотя причины смертельного исхода были разными, многие смерти, как представляется, были связаны или с сердечно-сосудистыми (внезапная смерть, сердечная недостаточность), или с инфекционными (пневмония) осложнениями. Исследования показывают, что, как и при использовании атипичных антипсихотических препаратов, так и при терапии традиционными антипсихотическими средствами, смертность может быть повышена. Насколько увеличение смертности в наблюдательных исследованиях можно отнести к состоянию самих больных, а насколько к воздействию антипсихотиков, остается неясным. Но клозапин для терапии психоза у больных с деменцией не одобрен. При терапии не стоит управлять транспортными средствами или выполнять работу, которая требует быстрой двигательной и психической реакции и повышенного внимания.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, интоксикационные и алкогольные психозы, патология системы кроветворения (включая и наличие ее в анамнезе), коматозные состояния, миастения, возраст до 5 лет.

Ограничения к применению

Декомпенсированная патология системы кровообращения, тяжелая почечная или/и печеночная недостаточность, эпилепсия, повышенная склонность к судорогам, закрытоугольная глаукома, атония кишечника, гиперплазия предстательной железы, интеркуррентные болезни с лихорадочным синдромом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование клозапина при беременности возможно тогда, когда ожидаемая польза для матери выше вероятного риска для плода (клозапин проникает через плаценту). На время терапии клозапином необходимо прекратить кормление грудью. В исследованиях на животных можно предположить, что препарат выделяется с грудным молоком. Клозапин может вызывать понижение способности к сосанию, седативный эффект, двигательное беспокойство, эпилептические припадки, раздражительность, нестабильность деятельности системы кровообращения у грудного ребенка.

Побочные действия клозапина

Нервная система и органы чувств: сонливость, головокружение, головная боль, обморочные состояния, повышение температуры тела центрального происхождения, ажитация, спутанность сознания, акатизия, нарушение аккомодации, редко — нарушение сна, бессонница, экстрапирамидные расстройства (гипокинезия или акинезия, тремор, ригидность мышц), злокачественный нейролептический синдром (тахипноэ или затрудненное дыхание, судороги, аритмия или тахикардия, повышение температуры тела центрального происхождения, повышенное потоотделение, нестабильное артериальное давление, непроизвольное мочеиспускание, бледность кожных покровов, выраженная ригидность мышц, чрезмерная слабость или утомляемость), депрессия, поздняя дискинезия, эпилептические припадки; мочеполовая система: снижение потенции, задержка мочи;
система пищеварения: тошнота, гиперсаливация, рвота, сухость слизистой оболочки ротовой полости, изжога;
система кровообращения и крови (гемостаз, кроветворение): понижение артериального давления (включая и ортостатическую гипотензию), гранулоцитопения, возможен агранулоцитоз (первые признаки агранулоцитоза могут напоминать грипп: лихорадка, озноб, воспаление слизистой оболочки ротовой полости и десен, боль в горле; а также фурункулез, вялозаживающие раны, обострение латентных или хронических очагов инфекции — периостит, тонзиллит, пиодермия), тромбоцитопения, лейкопения, реже — тахикардия, повышение артериального давления, уплощение зубца Т на ЭКГ;
прочие: миастения, повышенное потоотделение, повышение массы тела.

Взаимодействие клозапина с другими веществами

Клозапин потенцирует эффекты алкоголя, наркотических, седативных, снотворных и анальгезирующих препаратов, ослабляет эффекты леводопы и прочих дофаминомиметиков. При совместном использовании клозапина с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергического действия с препаратами, которые вызывают артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие. При приеме колестирамина и гель-структурных антацидов ухудшается всасывание клозапина из кишечника. При использовании клозапина с препаратами, которые вызывают миелодепрессию, усиливается отрицательное воздействие на костномозговое кроветворение. Клозапин несовместим с препаратами, которые вызывают агранулоцитоз: ко-тримоксазолом, карбамазепином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, пеницилламином, пиразолоновыми анальгетиками. При совместном использовании клозапина с вальпроевой кислотой происходит изменение содержания клозапина в сыворотке крови, но клинические эффекты взаимодействия почти отсутствуют. При совместном использовании клозапина с дигоксином или препаратами, которые характеризуются высокой степенью связывания с белками (включая и варфарин, гепарин, фенитоин), возможно повышение их содержания в сыворотке крови, а также вытеснение клозапина данными препаратами из участков связывания его с белками. При совместном использовании клозапина с кофеином увеличивается уровень клозапина в сыворотке крови, возможно повышение частоты развития побочных реакций. При совместном использовании клозапина с рисперидоном возможно увеличение уровня клозапина в сыворотке крови вследствие угнетения его метаболизма. Возможно развитие дистонии при быстрой замене клозапина на рисперидон. При совместном использовании клозапина с препаратами лития возможны судороги, миоклонус, делирий, злокачественный нейролептический синдром, психозы. Рифампицин может увеличивать скорость метаболизма клозапина за счет индукции изоферментов CYP3A и CYP1A2. При совместном использовании клозапина с пароксетином, флуоксетином, флувоксамином, сертралином возможно увеличение уровня клозапина в сыворотке крови, что у некоторых больных сопровождалось токсичностью. При совместном использовании клозапина с ципрофлоксацином возможно увеличение уровня клозапина в сыворотке крови.

Передозировка

При передозировке клозапином развиваются оглушенность, сопорозное состояние, сонливость, угнетение дыхания, делириозные расстройства, коматозное состояние, развитие больших эпилептических припадков, возбуждение, тревожность, лабильность температуры тела, понижение артериального давления, тахикардия, нарушение ритма сердца, атония кишечника, коллапс. Необходимо: промывание желудка с приемом сорбентов, поддержание функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, контроль кислотно-основного состояния и электролитного баланса; симптоматическое лечение. В течение 4 дней после исчезновения признаков передозировки за пациентом устанавливают наблюдение, так как возможно развитие поздних осложнений. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны.

Торговые названия препаратов с действующим веществом клозапин