Описание действующего вещества Бринзоламид / Brinzolamidum.

Формула: C12H21N3O5S3, химическое название: (4R)-4-(этиламино)-3,4-дигидро-2-(3-метоксипропил)-2H-тиено[3,2-e]-1,2-тиазин-6-сульфонамид-1,1-диоксид.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ офтальмологические средства; метаболики/ ферменты и антиферменты.
Фармакологическое действие: противоглаукомное.

Фармакологические свойства

Бринзоламид избирательно ингибирует фермент карбоангидразу II (карбоангидраза является ферментом, который принимает участие в процессе дегидратации угольной кислоты и гидратации диоксида углерода; в организме человека карбоангидраза представлена различными изоферментными формами, наиболее активной из которых является карбоангидраза II, первоначально выявленная в эритроцитах и затем в клетках других тканей организма, в том числе ткани глаза), что приводит к замедлению образования ионов бикарбоната с дальнейшим уменьшением транспорта натрия и жидкости, в результате чего уменьшается продукция внутриглазной жидкости в цилиарном теле глаза и снижается внутриглазное давление.
В двух трехмесячных клинических исследованиях бринзоламида в виде 1 % офтальмологической суспензии установлено, что у больных с повышенным внутриглазным давлением при инстилляции препарата три раза в сутки отмечалось значимое снижение внутриглазного давления (на 4 — 5 мм ртутного столба).
Нет сведений о канцерогенности бринзоламида. Не выявлено мутагенной активности бринзоламида в микроядерном тесте на мышах, тесте обмена сестринских хроматид, тесте Эймса (с применением Escherichia coli); в то же время в тест на клетках лимфомы мышей был негативным в отсутствии активации, но позитивным в присутствии микросомальной активации.
В исследованиях действия бринзоламида на репродукцию у крыс не выявлено отрицательного действия на способность к размножению или фертильность у самок и самцов при дозах до 18 мг/кг в сутки (в 375 раз больше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом использовании).
При местном использовании бринзоламид поступает в системный кровоток. В результате избирательного связывания бринзоламид адсорбируется в эритроцитах. Бринзоламид селективно связывается с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Максимальная концентрация бринзоламида в эритроцитах составляет примерно 18,4 μM. Бринзоламид метаболизируется до N-дезэтил-бринзоламида, который так же накапливается в эритроцитах и связывается с карбоангидразой. N-дезэтил-бринзоламид в присутствии бринзоламида связывается в основном с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая. В сыворотке крови концентрации бринзоламида и его метаболита ниже предела количественного определения (менее 10 нг/мл). Бринзоламид с белками плазмы крови связывается примерно на 60 %. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, окисления N-пропиловой боковой цепи, О-деалкилирования. Основным метаболитом бринзоламида является N-дезэтил-бринзоламид. Исследования in vitro показали, что в метаболизме бринзоламида в основном участвует изофермент CYP3А4, а также, в меньшей степени, изоферменты CYP2А6, CYP2B6, CYP2С8 и CYP2С9. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р-450. Период полувыведения составляет бринзоламида 111 дней. Бринзоламид выводится с мочой (32 %) и калом (29 %) в основном в неизменном виде. Около 20 % бринзоламида выводится в виде метаболитов с мочой. N-дезэтил-бринзоламид и низкие концентрации (менее 1 %) других метаболитов (О-десметил, N-дезметоксипропил) также определяются в моче.
Фармакокинетика бринзоламида при приеме внутрь оценивалась у здоровых добровольцев, которые получали два раза в сутки по 1 мг бринзоламида (в виде капсул) в течение 32 недель. При таком режиме применения препарата получаемое количество бринзоламида приближается к тому, которое получают пациенты при инстилляции бринзоламида в оба глаза в виде 1 % офтальмологической суспензии три раза в сутки в течение продолжительного периода времени. Данное исследование моделирует системное влияние бринзоламида, которое возникает при продолжительном местном использовании препарата. Для определения системного ингибирования карбоангидразы измеряли ее активность в эритроцитах. Насыщение бринзоламидом карбоангидразы II в эритроцитах наступало в течение 4 недель (содержание бринзоламида в эритроцитах было равно приблизительно 20 мкМ). N-дезэтил-бринзоламид тоже накапливался в эритроцитах, его равновесная концентрация (от 6 до 30 мкМ) достигалась в течение 20 — 28 недель. Подавление активности карбоангидразы II при стабильном содержании бринзоламида составляло приблизительно 70 — 75 %, что ниже уровня, который может привести к отрицательному влиянию на дыхательную систему или функциональное состояние почек у здоровых людей.

Показания

Снижение повышенного внутриглазного давления при глазной гипертензии, открытоугольной глаукоме.

Способ применения бринзоламида и дозы

Бринзоламид используется местно, по одной капле в конъюнктивальный мешок три раза в день.
Перед использованием флакон необходимо встряхивать.
После использования бринзоламида для снижения риска развития системных побочных явлений рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1 — 2 минут после инсталляции препарата , что уменьшает системное всасывание препарата.
Сенсибилизация организма сульфаниламидами, включая бринзоламид, может развиться, если препарат назначается повторно с нарушением указаний по его использованию. При развитии серьезных побочных реакций или при признаках повышенной чувствительности применение бринзоламида необходимо прекратить.
При применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия. У пациентов с риском почечной недостаточности бринзоламид необходимо использовать с осторожностью, так как имеется риск развития метаболического ацидоза.
Существует риск усиления системных реакций, которые могут возникнуть из-за ингибирования карбоангидразы у пациентов, использующих пероральные ингибиторы карбоангидразы и бринзоламид. Не рекомендуется совместное назначение бринзоламида и пероральных ингибиторов карбоангидразы.
Воздействие бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у больных с нарушениями роговицы (в особенности пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, которые носят контактные линзы, следует тщательно контролировать состояние их роговицы при использовании бринзоламида, так как ингибиторы карбоангидразы могут воздействовать на гидратацию роговицы. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с нарушениями роговицы, например, больные с дистрофией роговицы или сахарным диабетом.
Дисгевзия (необычный или горький вкус во рту после инсталляции препарата) вызвана проникновением глазных капель в носоглотку через слезный канал. Осторожное закрывание век или окклюзия слезных каналов после инсталляции бринзоламида может помочь уменьшить этот эффект.
Перед использованием бринзоламида необходимо снимать контактные линзы и надевать их не раньше чем через 15 минут после закапывания препарата.
Если у пациента после использования бринзоламида развиваются нарушения со стороны органа зрения (включая снижение четкости зрения), то ему следует отказаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), пока зрение не восстановится. Ингибиторы карбоангидразы, которые используются перорально, могут оказывать влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), данные действие может наблюдаться и при применении бринзоламида, так как препарат проникает в системный кровоток при местном применении.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к другим сульфонамидам), тяжелые нарушения функционального состояния почек, (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Закрытоугольная глаукома (безопасность и эффективность использования не установлены), тяжелые заболевания печени (безопасность и эффективность использования не установлены), беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения бринзоламида у женщин во время беременности не проводили. Возможно использование бринзоламида для лечения беременных при назначении препарата лечащим врачом, когда предполагаемая польза терапии для матери выше возможного риска для плода. В исследованиях токсического воздействия бринзоламида во время беременности у кроликов при введении препарата внутрь в дозах 1, 3 и 6 мг/кг в сутки (соответственно в 20, 62 и 125 раз больше рекомендуемой для человека при офтальмологическом использовании) показано, что при дозе 6 мг/кг в сутки отмечается увеличение числа фетальных изменений и токсичность для самок. У крыс была понижена масса тела плодов от самок, которые получали бринзоламид внутрь во время беременности в дозах 18 мг/кг в сутки (в 375 раз больше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом использовании). Уменьшение массы тела у плодов было пропорционально снижению прибавки в весе у самок, при этом не отмечалось воздействия на развитие тканей или органов. Показано, что при пероральном введении меченого радиоактивным углеродом бринзоламида беременным крысам, вещество проходило через плацентарный барьер и определялось в крови и тканях плода. При введении бринзоламида внутрь лактирующим крысам в дозе 15 мг/кг в сутки (в 312 раз больше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом использовании) не наблюдалось никаких эффектов, за исключением снижения массы тела у потомков. Но концентрации меченого радиоактивным углеродом бринзоламида в молоке были ниже, чем концентрации в крови и ее сыворотке. Неизвестно, выделяется ли бринзоламид с грудным молоком кормящих женщин. Учитывая, что многие лекарственные препараты выделяются с грудном молоком у женщин и то, что бринзоламид может вызвать серьезные побочные реакции у детей, которые находятся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить или применение бринзоламида, или грудное вскармливание.

Побочные действия бринзоламида

Орган зрения: зуд в глазах, кератит, кератопатия, увеличение эскавации диска зрительного нерва, дефект эпителия роговицы, нарушение эпителия роговицы, повышение внутриглазного давления, отложения в глазу, конъюнктивит, окрашивание роговицы, отек роговицы, снижение чувствительности роговицы, воспаление мейбомиевых желез, диплопия, снижение контрастности зрения, фотопсия, снижение остроты зрения, птеригиум, дискомфорт в глазах, кератоконъюнктивит, «сухой» кератоконъюнктивит, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, расстройство зрения, припухлость глаз, аллергические реакции глаза, мадароз, блефарит, нарушения век, астенопия, повышенное слезотечение, затуманивание зрения, сухость в глазу, ощущение инородного тела, гиперемия конъюнктивы, выделения из глаз, боль в глазах, диплопия, астенопия, слезотечение, корочка на краях век.
Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, апатия, депрессивное настроение, снижение либидо, ночные кошмары, нервозность, сонливость, моторные дисфункции, амнезия, ухудшение памяти, парестезии, тремор, гипестезия, агевзия, вертиго, звон в ушах.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): повышение артериального давления, кардиореспираторный дистресс-синдром, брадикардия, стенокардия, нерегулярная частота сердечных сокращении, ощущение сердцебиения, аритмия, тахикардия, увеличение частоты сердечных сокращений, гипертензия, агранулоцитоз, апластическая анемия, уменьшение количества эритроцитов, нарушения кроветворения.
Дыхательная система: ринит, одышка, фарингит, назофарингит, фарингит, синусит, астма, бронхов, гиперреактивность раздражение гортани, заложенность верхних дыхательных путей, заложенность носа, синдром постназального затека, ощущение сухости носа, чихание, фаринголарингитная боль, ринорея.
Пищеварительная система: сухость во рту, горький вкус во рту, кислый вкус во рту, необычный вкус во рту, диспепсия, тошнота, диарея, снижение аппетита, рвота, боль в верхней части брюшной полости, эзофагит, ощущение дискомфорта в брюшной полости, усиление перистальтики, ощущение дискомфорта в желудке, желудочно-кишечное расстройство, гипестезия полости рта, парестезия полости рта, метеоризм, гепатонекроз (в том числе молниеносный), нарушение показателей функции печени.
Кожные покровы: дерматит, генерализованный зуд, макуло-папулезная сыпь, уплотнение кожи, алопеция, эритема.
Опорно-двигательная система: мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, боль в пояснице.
Мочеполовая система: боль в области почек, поллакиурия, эректильная дисфункция.
Аллергические реакции: крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: боль в грудной клетке, повышение содержания хлоридов в крови, боль, астения, ощущение дискомфорта в груди, недомогание, аномальные ощущения, раздражительность, ощущение тревожности, периферический отек, остатки лекарственного препарата.

Взаимодействие бринзоламида с другими веществами

Не рекомендуется совместное применение бринзоламида с ингибиторами карбоангидразы для приема внутрь, так как имеется риск усиления системных побочных реакций.
Высокие дозы салицилатов повышают риск развития системных побочных реакций бринзоламида при совместном применении.
Необходимо с осторожностью назначать бринзоламид с препаратами, которые ингибируют изофермент CYP3А4, например, кетоконазол, клотримазол, итраконазол, тролеандомицин, ритонавир, так как возможного угнетение метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3А4. Но накопление бринзоламида маловероятно, так как он выводится почками.
В случае необходимости бринзоламид может использоваться в комбинации с другими местными офтальмологическими лекарственными средствами, в этом случае интервал между их использованием должен составлять как минимум 10 минут.

Передозировка

Нет сведений о симптомах передозировки при местном использовании бринзоламида. При приеме бринзоламид внутрь могут развиться нарушения электролитного баланса, ацидозное состояние, нарушения со стороны нервной системы. Необходим контроль концентрации электролитов (в особенности калия) и уровня рН крови. Гемодиализ не эффективен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом бринзоламид

Азопт™
Бринзоламид

Комбинированные препараты:
Бринзоламид + Тимолол: Азарга.