ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЦИРКАДИН

наименование лекарственного препарата

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ HOMEP: ЛСР-002400/10-110714
ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: Циркадин
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАЗВАНИЕ: мелатонин
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки пролонгированного действия

СОСТАВ:
1 таблетка пролонгированного действия содержит:
активное вещество: мелатонин 2,0 мг
вспомогательные вещества: метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер [1:2:0.1] 40,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 40,0 мг, лактозы моногидрат 80,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, тальк 4,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.

ОПИСАНИЕ:
Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: снотворное средство

Код АТХ: N05CH01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.
Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна.
Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет.
Циркадин в дозе 2 мг/сут в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.
Фармакокинетика
Абсорбция:
Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50 %, Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна.
Биодоступность составляет 15 %. Отмечается значительный эффект «первичного прохождения» через печень со значением первичного метаболизма 85 %. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 3 ч в сытом состоянии. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и его максимальную плазменную концентрацию (Сmax) при приеме Циркадина в дозе 2 мг. Сопутствующий прием пищи замедлял абсорбцию мелатонина, что приводило к более позднему Tmax (Tmax = 3 ч в сравнении с Tmax = 0,75 ч) и более низкой Cmax (Cmax = 1020 пг/мл в сравнении с Cmax = 1176 пк/мл).
Распределение:
В исследованиях in vitro связь мелатонина с белками плазмы составляет 60 %. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеинами высокой плотности.
Биотрансформация:
Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1А1, CYP1А2 и, возможно, CYP2С19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина — 6-сульфатоксимелатонин, неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 часов после приема внутрь.
Выведение:
Период полувыведения (Т1/2) составляет 3,5-4 часа. Выведение осуществляется на 89 % почками, в виде сульфатированного и глюкуронированного конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а 2% выводится в неизмененном виде.
Пол:
У женщин наблюдается 3-4 кратное, по сравнению с мужчинами, увеличение Cmax.
Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность Cmax в пределах одного пола.
Тем не менее, несмотря на различия в плазменных концентрациях, никаких фармакодинамических различий между мужчинами и женщинами не выявлено.
Пожилые пациенты:
Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и Сmax получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов. В то время как Cmax у взрослых (18-45 лет) составляет 500 пг/мл, у пожилых (55-69 лет) — 1200 пг/мл; AUC у взрослых — 3000 пг×ч/мл и 5000 пг×ч/мл у пожилых.
Пациенты с нарушением функции почек:
При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким периодом полувыведения мелатонина у человека. Через 1 и 3 недели курсового лечения Циркадином в дозе 2 мг проводили забор крови в 23:00 (через 2 часа после приема препарата внутрь), концентрация составила 411,4±56,5 и 432,0±83,2 пг соответственно, и сходна с таковой при однократном приеме 2 мг Циркадина здоровыми добровольцами.
Пациенты с нарушением функции печени:
Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина.
У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась. По сравнению с контрольной группой отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам), врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы; аутоиммунные заболевания, печеночная недостаточность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность
Отсутствуют клинические данные о воздействии мелатонина на течение беременности. Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. В связи с отсутствием клинических данных, применение Циркадина в период беременности и женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется.
Период грудного вскармливания
В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. Данные, полученные для животных, включая грызунов, овец, крупного рогатого скота и приматов, указывают на передачу мелатонина через плаценту или молоко от матери к плоду. Следовательно, не рекомендуется принимать мелатонин в период грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь по 2 мг один раз в сутки, после приема пищи, вечером, за 1-2 часа перед сном. Таблетки следует проглатывать целиком для поддержки замедленного высвобождения. Не следует разламывать или жевать таблетку для облегчения процесса проглатывания.
Курс лечения может составлять до 13 недель.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности (любой степени тяжести) на фармакокинетику мелатонина не изучалось. При назначении мелатонина таким пациентам следует соблюдать осторожность.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

В клинических испытаниях, 48,8% пациентов, получавших Циркадин, сообщили о неблагоприятных реакциях по сравнению с 37,8% в группе плацебо. Сравнивая соотношение пациентов с побочными реакциями на 100 недель-пациентов, скорость в группе плацебо была выше, чем в группе, принимавшей Циркадин (5,743-плацебо против 3,013-Циркадин). Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, назофарингит, боли в спине, и боль в суставах, которые были частыми в обеих группах.
В таблицу включены только те побочные реакции из клинических испытаний, которые наблюдались у пациентов с одинаковой или большей частотой, чем в группе плацебо.
Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1,000), частота неизвестна (не может быть установлена по доступным данным).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Не отмечено случаев передозировки препарата Циркадин. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 месяцев, при этом не наблюдалось изменений характера сообщенных побочных эффектов.
Имеются литературные данные о применении Циркадина в суточной дозе до 300 мг без возникновения клинически значимых побочных эффектов.
При передозировке предполагается развитие сонливости. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь. Специального лечения не требуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Фармакокинетическое взаимодействие
• Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3А in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.
• В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо.
• Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован изоферментами CYP1А. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и Сmax в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 (CYP): CYP1A2 и CYP2С19. Следует избегать такой комбинации.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.
• Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1А2.
• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1А1 и CYP1А2.
• Ингибиторы изоферментов CYPА2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.
• Индукторы изофермента CYP1А2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.
• В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику Циркадина не проводились.
Фармакодинамическое взаимодействие
• Во время приема Циркадина не следует употреблять алкоголь, так как он снижает эффективность препарата.
• Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между Циркадином и золпидемом спустя час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.
• В ходе исследований Циркадин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с Циркадином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства «помутнения в голове», в сравнении с монотерапией тиоридазином.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Циркадин может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.
Клинические данные по применению Циркадина у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим Циркадин не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.
Этот препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

Циркадин оказывает умеренное влияние на управление транспортными средствами и работу с механизмами. Циркадин может вызывать сонливость, в связи с этим препарат следует применять с осторожностью, если последствия сонливости могут стать угрозой безопасности.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки пролонгированного действия 2,0 мг. По 21 таблетке в блистере из ПВХ/ПВДХ/AL фольги. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
СвиссКо Сервисез АГ
Банхофштрассе 14, СН-4334 Зиссельн, Швейцария
или
Каталент Германия Шорндорф ГмбХ
Штайнбайсштрассе 2, D-73614 Шорндорф, Германия

ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ:
РАД Ньюрим Фармасьютикалс ЕЕС Лтд.
Уан Форбери Сквер, Форбери, Ридинг, Беркшир RG1 3ЕВ, Соединенное Королевство

В случае необходимости, претензии потребителей направлять в адрес:
Эксклюзивный поставщик на территории РФ:
ООО "Ипсен"
109004 г. Москва ул. Таганская 19
тел. + 8 (495) 258 54 00
факс + 8 (495) 258 54 01