ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ИКСЕЛ

Регистрационный номер: П N011787/01-200114
Торговое название: Иксел
Международное непатентованное название: милнаципран
Лекарственная форма: капсулы

Состав
1 капсула содержит

Описание
Капсулы 25 мг
Твердые желатиновые капсулы № 4, крышечка — оранжево-розового цвета с черного цвета оттиском «IXEL», корпус — оранжево-розового цвета с черного цвета оттиском «25».
Капсулы 50 мг
Твердые желатиновые капсулы № 3, крышечка — оранжево-розового цвета с черного цвета оттиском «IXEL», корпус — оранжево-коричневого цвета с черного цвета оттиском «50».
Содержимое капсул для обеих дозировок: порошок от белого до почти белого цвета, допускается наличие конгломератов (комочков), которые при надавливании стеклянной палочкой легко превращаются в порошок.

Фармакотерапевтическая группа: антидепрессант

Код АТХ: N06AX17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Антидепрессант широкого спектра действия, является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (норадреналина и серотонина).
Милнаципран не связывается с м-холинорецепторами, α1-адренорецепторами и Н1-гистаминовыми рецепторами, а также D1 и D2-дофаминергическими, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами. Не обладает седативным эффектом, физиологически улучшает ночной сон и не влияет негативно на когнитивную функцию. Милнаципран практически не оказывает влияния на проводящую систему сердца и артериальное давление, что особенно важно для пожилых пациентов, постоянно принимающих кардиотропные препараты.
Фармакокинетика
После приема внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет 85 % — 95 % и не зависит от особенностей и режима питания. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 2 ч (Tmax), после приема препарата в однократной дозе 50 мг составляет около 120 нг/мл, она прямо пропорциональна величине принятой дозы. После повторных приемов препарата равновесная концентрация достигается через 36-48 ч., при этом она на 70 % - 100 % больше, чем после приема однократной дозы. Связь с белками плазмы составляет около 13 %.
Распределение
Объем распределения милнаципрана составляет около 5 л/кг.
Метаболизм
Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) милнаципрана составляет 6-8 ч после однократного приема дозы, при этом активный d-изомер имеет период полувыведения 8-10 ч, а l-изомер — 4-6 ч. Почечный и внепочечный клиренс эквивалентны, почками в неизменном виде выводится 55 % от введенной дозы (24 % 1-изомера и 31 % d-изомера), в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой — 17 % 1-изомера, и лишь 2 % d-изомера. Около 8 % выводится в виде N-дезэтил милнаципрана. Общий клиренс — около 40 л/ч.
На фоне курсового лечения полностью милнаципран выводится из организма в течение 2-3 дней после прекращения приема препарата.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени тяжести заболевания. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) у лиц с незначительной (клиренс креатинина — КК составляет 50-80 мл/мин), умеренной (КК - 30-49 мл/мин) и выраженной (5-29 мл/мин) хронической почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми увеличивается, соответственно, на 16 %, 52 % и 199 %, а Т1/2 — на 38 %, 41 % и 122 %.
Пациенты с нарушениями функции печени
У лиц с незначительно и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC и Т1/2 не отличаются от здоровых людей. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пьюга) эти параметры выше, чем у здоровых на 31 % и 55 %, соответственно, в связи с чем требуется определенная осторожность при назначении данной категории пациентов препарата Иксел, хотя коррекции режима дозирования и не требуется.
Пациенты старше 65 лет
Сmах и AUC милнаципрана у пожилых людей (старше 65 лет) в сравнении с более молодыми лицами выше на 30% (снижение КК с возрастом), вместе с тем никакой специальной коррекции режима дозирования у пожилых людей с ненарушенной функцией почек не требуется.
Особенности фармакокинетики в зависимости от пола.
Сmах и AUC милнаципрана у женщин на 20 % выше, чем у мужчин, изменения режима дозирования не требуется.

Показания к применению

Большой депрессивный эпизод у лиц старше 18 лет.

Противопоказания

- гиперчувствительность к милнаципрану и другим компонентам препарата;
- возраст до 18 лет;
- одновременный прием неселективных и селективных ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) типов А и В, а также агонистов 5-НТ1-серотониновых рецепторов (в т.ч. суматриптана), дигоксина;
- одновременное назначение с эпинефрином, норэпинефрином, клонидином и им подобным соединениями;
- сопутствующая обструкция мочевыводящих путей (главным образом, при гиперплазии предстательной железы);
- неконтролируемая закрытоугольная глаукома;
- беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Милнаципран следует назначать с осторожностью в следующих случаях:
- у пациентов с почечной недостаточностью (может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением Т1/2 милнаципрана);
- у пациентов, имеющих в анамнезе нарушение оттока мочи (особенно у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими заболеваниями мочевыводящих путей) или контролируемую закрытоугольную глаукому;
- у пациентов с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца, при которых нежелательно увеличение частоты сердечных сокращений;
- у пациентов с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе);
- у пожилых лиц, пациентов, принимающим диуретики или другие препараты, которые могут вызвать гипонатриемию (описаны случаи развития гипонатриемии на фоне приема ингибиторов обратного захвата серотонина, что может быть связано с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), пациентам с циррозом печени или нарушениями питания.
- у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (в т.ч. ацетилсалициловую кислоту и другие нестероидные противовоспалительные средства) или другие препараты, которые могут повысить риск возникновения кровотечения. Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим в анамнезе нарушения свертывания крови (при лечении ингибиторами обратного захвата серотонина описаны случаи развития кровотечений).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Иксел противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста в период применения препарата следует использовать эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Препарат Иксел предназначен для приема внутрь.
Средняя суточная доза препарата у взрослых составляет 100 мг. Суточную дозу следует принимать в 2 приема по 50 мг (по одной капсуле утром и вечером) во время приема пищи.
У пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение подбора дозы препарата. Суточную дозу снижают в зависимости от степени снижения функции почек. Рекомендуется следующая схема подбора дозы:

Как и в случае применения других антидепрессантов, эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1-3 недели постоянного приема. Для предотвращения рецидива лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (обычно 6 месяцев).
Длительность применения препарата устанавливают индивидуально.
Во избежание развития синдрома отмены прекращение приема препарата Иксел следует осуществлять постепенно и при тщательном наблюдении за пациентом.

Побочное действие

Наиболее частым побочным действием милнаципрана являются: тошнота, рвота, запоры, повышенная потливость, синусовая тахикардия, повышение артериального давления, сухость во рту, ощущение «приливов» крови к голове
Реже могут наблюдаться: состояние повышенной тревожности, сонливость, ощущение головокружения, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, кожная сыпь, серотониновый синдром (обычно при комбинированной терапии с другими препаратами), судороги (у пациентов с эпилепсией в анамнезе), затрудненное мочеиспускание и другие проявления дизурии, боль в яичках, эректильные нарушения, затруднение эякуляции, умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз, незначительное снижение веса тела, диарея, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, одышка, периферические отеки, суправентрикулярная тахикардия, гиперхолестеринемия.
В исключительных случаях могут наблюдаться гипонатриемия (нарушение инкреции антидиуретического гормона), кровоизлияния в коже и слизистых оболочках, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, гиперпролактинемия, галакторея, токсический гепатит, анорексия, рабдомиолиз, тремор конечностей, галлюцинации, развитие гипертонического криза, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).
У пациентов, получающих сопутствующее лечение сердечно-сосудистых заболеваний, возможно более выраженное проявление побочного действия со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия).
При проведении курса терапии милнаципраном или в раннем периоде после отмены препарата были зарегистрированы случаи возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов.

Передозировка

При случайной передозировке одними из первых симптомов являются тошнота, рвота, увеличенное потоотделение, запор.
После приема дозы препарата свыше 800-1000 мг: рвота, затрудненное дыхание, тахикардия. После приема чрезмерно высокой дозы (1900-2800 мг) в сочетании с другими психотропными препаратами (чаще всего бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания.
Проявлений кардиотоксичности при передозировке милнаципрана не отмечено.
Специфического антидота к милнаципрану не существует.
Лечение предусматривает промывание желудка, прием активированного угля, последующую симптоматическую терапию. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациента не менее суток.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Милнаципран (даже в концентрациях в 25 раз превышающих среднетерапевтические) не влияет на систему микросомального окисления в гепатоцитах (CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2E1, и CYP3A4/5), в силу чего не следует ожидать взаимодействия с индукторами и ингибиторами микросомального окисления.
• Карбамазепин, флуоксетин, лоразепам — не обнаружено взаимодействия с милнаципраном.
• Кломипрамин — перевод больных с кломипрамина (75 мг/сутки) на милнаципран (100 мг/сутки) существенного изменения фармакокинетических параметров последнего не обнаружено. Вместе с тем, в этих случаях за больными требуется более тщательное наблюдение, поскольку при подобном переводе (без периода «вымывания») отмечается учащение приступов эйфории и постуральной гипотензии, усиливается риск развития серотонинового синдрома.
• Неселективные ингибиторы МАО (ипрониазид) — повышается риск возникновения серотонинового синдрома. После окончания лечения ингибитором МАО перед началом курса терапии милнаципраном необходим перерыв продолжительностью в 2 недели, а перерыв после окончания лечения милнаципраном и перед началом приема ингибитора МАО должен составлять не менее 1 недели.
• Селективные ингибиторы МАО типа В (селегилин) — повышается риск возникновения резкого повышения артериального давления. После окончания лечения селективным ингибитором МАО типа В перед началом курса терапии милнаципраном необходим перерыв продолжительностью в 2 недели, а перерыв после окончания лечения милнаципраном и перед началом приема селективного ингибитора МАО типа В должен составлять не менее 1 недели.
• Агонисты 5-НТ_1Dсеротониновых рецепторов (суматриптан и др.) — повышается риск возникновения выраженного повышения артериального давления, спазма коронарных артерий в результате кумуляции серотонинергического действия препаратов. Следует делать перерыв между окончанием лечения милнаципраном и началом курса терапии агонистами 5-HT_1Dсеротониновых рецепторов сроком в 1 неделю.
• Сердечные гликозиды (дигоксин и др.) - повышается риск усиления выраженности действия на сердечно-сосудистую систему (особенно при парентеральном пути введения дигоксина).
• Диуретики — повышают риск развития гипонатриемии.
• Препараты лития - повышается риск развития серотонинового синдрома, при этом милнаципран не влияет на фармакокинетику препаратов лития.
Милнаципран не рекомендуется применять одновременно со следующими лекарственными средствами:
• с эпинефрином, норэпинефрином (парентеральное введение) — резкое повышение риска подъема артериального давления с вероятностью развития нарушений ритма сердца (подавление захвата катехоламинов симпатическими нервными волокнами).
• с клонидином и другими препаратами с аналогичным механизмом действия соединениями - снижение гипотензивного эффекта клонидина (антагонизм с адренергическими рецепторами).
• с селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид, толоксатон) - резкое повышение риска развития серотонинового синдрома.

Особые указания

При сочетанном назначении препаратов, влияющих на обратный захват серотонина с препаратами, подавляющими его метаболизм (в т.ч. ингибиторами МАО и нейролептиками) возможно развитие серотонинового синдрома. Серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром (проявляется повышенной нервной возбудимостью, развитием галлюцинаций, комы, тахикардией, лабильностью артериального давления, гипертермией, гиперрефлексией, нарушением координации движений, тошнотой рвотой, диареей) представляет потенциальную опасность для жизни пациента.
Препарат Иксел можно назначать не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО. Интервал времени с момента прекращения приема препарата Иксел до начала терапии ингибиторами МАО должен быть не менее 1 недели.
Препарат Иксел следует с особой осторожностью применять у пациентов с гиперплазией предстательной железы, при эпилептических припадках в анамнезе, а также у пациентов с артериальной гипертензией или гипертрофической кардиомиопатией (особенно обструктивной).
У детей, подростков и людей моложе 24 лет при назначении антидепрессантов повышается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, в связи с чем, при назначении милнаципрана данной категории лиц следует соотнести риск суицида и пользу от их применения,
В краткосрочных исследованиях у пациентов старше 24 лет риск совершения суицида не повышался, а у лиц старше 65 лет даже несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.
Препараты, подавляющие обратный захват норэпинефрина и серотонина (в т.ч. милнаципран) могут вызывать повышение артериального давления и учащение сердечного ритма. Вместе с тем необходимо отметить, что выраженность этих явлений на фоне приема рекомендуемых доз бывает обычно незначительной, не ощущается больными и, обычно, не требует медикаментозной коррекции. Исследований по влиянию милнаципрана на уровень артериального давления у больных с сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензии, а также на частоту сердечных сокращений у больных с нарушениями ритма до настоящего времени не проводились. Тем не менее, перед началом лечения, в период подбора доз и во время лечения требуется контроль за уровнем артериального давления и частотой сердечных сокращений. Лицам, страдающим артериальной гипертензией или другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы пред назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию.
Описаны случаи повышения активности «печеночных» трансаминаз (до 3 раз выше верхней границы нормы) у больных на фоне приема милнаципрана. Клинически значимого увеличения билирубина при этом не отмечалось. В литературе имеются отдельные сообщения о развитии токсического гепатита у больных на фоне приема милнаципрана, вместе с тем, по этим сообщениям четкую причинно следственную связь в настоящее время проследить не удается (присутствовали одновременный прием других препаратов и предшествующие сопутствующие заболевания органов гепатобилиарной зоны).
При появлении признаков поражения печени на фоне приема милнаципрана его прием должен быть прекращен. Нежелательно назначение милнаципрана лицам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим сопутствующие заболевания печени.
В период лечения не рекомендуется употреблять алкоголь (милнаципран потенциально может усиливать негативное влияние этанола на печень).
При резкой отмене милнаципрана возможны: изменчивость настроения, возбуждение, слабость, парестезии, тревожность, головная боль, сонливость, эмоциональная лабильность, судорожный синдром. Выраженность этих явлений обычно незначительна, но при их развитии следует уменьшить скорость отмены препарата.
Назначение милнаципрана больным, имеющим в анамнезе манию и/или гипоманию должно проводиться с осторожностью в виду потенциальной возможности обострения
этих состояний.
Исходя из механизма действия, милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи (в первую очередь у больных с сопутствующей гипертрофией предстательной железы и простатитом), что, безусловно, требует соответствующего контроля.
Милнаципран, вызывая расширение зрачка, может способствовать повышению внутриглазного давления (больные с исходно высоким офтальмотонусом на фоне плохо контролируемой закрытоугольной глаукомы).

Форма выпуска
Капсулы 25 мг, 50 мг,
По 14 капсул в блистере из ПВХ и алюминиевой фольги,
По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения / Производитель:
Пьер Фабр Медикамент Продакшн
45, площадь Абель Ганс,
92100, Булонь,
Франция

Адрес для приема претензий:
ООО «Пьер Фабр»
119435, Москва, Саввинская наб., 11
Тел.: (495) 789 9533
Факс: (495) 789 9534
info.pfrussia@pierre-fabre.com