ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Атор

Регистрационный номер: ЛП 002418-030414
Торговое название: Атор
Международное непатентованное название: аторвастатин
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 10 мг и 40 мг содержится:
Активное вещество.
Аторвастатина кальция тригидрат 10,85/43,40 мг
в пересчете на Аторвастатин 10,0/40,0 мг
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 9,0/36,0 мг, лактозы моногидрат 48,0/192,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,0/300,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0/24,0 мг, магния стеарат 1,15/4,6 мг; вспомогательные вещества пленочной оболочки: Опадрай II белый (85 F 18378) 7,5 мг/30,0 мг (поливиниловый спирт 40 %, титана диоксид (Е171) 25 %, макрогол-4000 20,2 %, тальк 14,8 %).

Описание
Для дозировки 10 мг:
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета с риской на одной стороне, 10 мм × 5 мм; вид таблеток на изломе — от белого до бело-желтого цвета.
Для дозировки 40 мг:
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета с риской на одной стороне, 18 мм × 8 мм; вид таблеток на изломе — от белого до бело-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа — гиполипидемическое средство — ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

Код АТХ — [C10AA05]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим-А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.
Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.
Снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.
Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46 %, ЛПНП — на 41-61 %, аполипопротеина B — на 34-50 % и триглицериды — на 14-33 %; вызывает повышение концентрацию холестерина-ЛПВП и аполипопротеина A.
Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в том числе развитие смертности от инфаркта миокарда) на 16 %, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, — на 26 %.
Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция — высокая. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) — 1-2 час. Прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без одновременного приема пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30 %). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.
Абсолютная биодоступность — 14 %, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и при "первичном прохождении" через печень.
Распределение
Средний объем распределения (Vd) — 381 л, связь с белками плазмы крови — более 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 час благодаря их наличию.
Выведение
Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) — 14 час.
Менее 2 % от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.
Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пожилые пациенты. Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) препарата у пожилых пациентов (65 лет старше) на 40 % и 30 %, соответственно, выше таковых у взрослых пациентов молодого возраста (клинического значения не имеет).
Дети. Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.
Cmax y женщин на 20 % выше, а AUC на 10 % ниже таковых у мужчин (клинического значения не имеет).
Недостаточность функции печени. Cmax у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC — в 11 раз выше нормы.
Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность не влияет на концентрацию препарата в плазме крови.

Показания к применению

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона);
• комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
• дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете);
• семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;
• первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедурах реваскуляризации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; заболевания печени в активной стадии (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит); цирроз печени любой этиологии; повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза; беременность и период лактации, а также применение у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные способы контрацепции; детский возраст до 18 лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу).

С осторожностью: алкоголизм; печеночная недостаточность; заболевания печени в анамнезе; гипотиреоидизм; почечные нарушения; заболевания скелетных мышц.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Атор противопоказано во время беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться надежными способами контрацепции. Потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности, поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, Атор можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая. В случае диагностирования беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентка информирована о потенциальном риске для плода.
Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.
Перед началом терапии препаратом Атор следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
Перед применением препарата Атор больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.
Начальная доза препарата Атор составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Максимальная суточная доза — 80 мг в 1 прием.
Первичная (гетерозиготная наследственная и полигенная) гиперхолестеринемия (тип IIa) и смешанная гиперлипидемия (тип IIb).
В большинстве случаев бывает достаточно применение дозы 10 мг препарата Атор 1 раз в сутки. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия.
Назначают 80 мг 1 раз в сутки (снижение содержания ЛПНП на 18-45 %).
При печеночной недостаточности дозы необходимо снижать, в связи с замедлением выведения препарата из организма.
Применение препарата у больных с почечной недостаточностью не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется.
Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
При необходимости одновременного применения с циклоспорином суточная доза препарата Атор не должна превышать 10 мг.

Побочное действие

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательных побочных реакций по частоте развития:
очень частые — 1/10 назначений (≥ 10 %);
частые — 1/100 назначений (≥ 1 %, но < 10 %);
нечастые — 1/1000 назначений (≥ 0,1 %, но < 1 %);
редкие — 1/10000 назначений (≥ 001 %, но < 0,1 %);
очень редкие — менее 1/10000 назначений (< 0,01 %)
Аллергические реакции: нечасто — кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактические реакции, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), буллезная сыпь; редко — контактный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, волчаночноподобный синдром, васкулит, фотосенсибилизация, мультиформная экссудативная эритема.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, астенический синдром; нечасто — головокружение, недомогание, потеря или снижение памяти, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия; редко — нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, слабость.
Со стороны кожных покровов: часто — алопеция; повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, ксеродермия, петехии.
Со стороны мочеполовой системы: часто — урогенитальные инфекции, периферические отеки, редко — дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), цистит, гематурия, вагинальное кровотечение, мочекаменная болезнь, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция нарушение эякуляции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — ревматическая полимиалгия, миалгия; нечасто — боль в спине, судороги мышц ног, миозит, миопатия, артралгия, рабдомиолиз; редко — артрит, бурсит, мышечный гипертонус, тендосиновит, контрактуры суставов, припухлость суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).
Со стороны предварительной системы: часто — тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм, запор; нечасто — рвота, анорексия или повышение аппетита, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха; редко — изжога, гастралгия, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, дисфагия, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, повышение активности «печеночных» ферментов, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, тенезмы.
Со стороны органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения; редко — анемия, лимфаденопатия,
Со стороны дыхательной системы: редко — бронхит, ринит, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.
Со стороны органов чувств: нечасто — шум в ушах; редко — амблиопия, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации, мигрень, постуральная гипотензия, повышение артериального давления, флебит, аритмия, стенокардия, васкулит.
Лабораторные показатели: нечасто — гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); редко — альбуминурия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Прочие: нечасто — периферические отеки, увеличение массы тела, повышенная утомляемость, шум в ушах; редко — сексуальная дисфункция, гинекомастия, обострение течения подагры, лихорадка, единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении), случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии.

Передозировка

Симптомы: развитие миопатии с последующим рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжелый побочный эффект). Препарат должен быть немедленно отменен.
Лечение: специфического антидота нет, симптоматическая терапия. Больному необходимо ввести диуретик и раствор натрия гидрокарбоната. При необходимости следует провести гемодиализ. Рабдомиолиз может приводить к гиперкалиемии, для устранения которой требуется внутривенное введение кальция хлорида или кальция глюконата, инфузия глюкозы с инсулином, использование обменников ионов калия или, в тяжелых случаях, проведение гемодиализа. Поскольку аторвастатин в значительной степени связан с белками плазмы крови, гемодиализ является относительно малоэффективным способом удаления этого вещества из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Риск миопатии повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых препаратов (относящихся к азолам) и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки).
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, снижались концентрации аторвастатина в плазме примерно на 35 %, однако степень уменьшения уровня холестерина/ЛПНП при этом не менялась.
Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25 % при его одновременном использовании с колестиполом.
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не меняются. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг в сутки концентрация дигоксина увеличивается примерно на 20 %. Больных, получающих дигоксин в сочетании с аторвастатином, следует наблюдать.
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент цитохрома CYP3A4 наблюдается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (по 500 мг 1 раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не изменяется.
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдается значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30 и 20 %, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином, феназоном и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент цитохрома CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 40 %.
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OAT31B1. Ингибиторы OAT31B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раз (см. раздел «Способ
применения и дозы»).
Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изофермента, не ожидается.
Отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно фузидовую кислоту и аторвастатин. За пациентами следует наблюдать и учитывать, что временная отмена аторвастатина может быть целесообразной.

Особые указания

Перед началом терапии препаратом Атор пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Применение препарата Атор может вызвать повышение активности КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Следует иметь в виду, что увеличение активности КФК в 10 раз по сравнению с нормой, сопровождающееся миалгией и мышечной слабостью, могут быть связаны с миопатией — лечение следует прекратить.
Необходимо регулярно контролировать показатели функции печени перед началом лечения, через 6 и 12-ть недель после начала применения препарата Атор или после увеличения дозы, а также периодически (каждые 6 месяцев) во время всего периода применения (до полной нормализации состояния пациентов, у которых активность "печеночных" трансаминаз превышают нормальные). Повышение активности "печеночных" трансаминаз наблюдается в основном в первые 3 месяца применения препарата. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу при повышении активности АСТ и АЛТ более чем в 3 раза.
Препарат Атор следует применять с осторожностью у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевания печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз неясного генеза служат противопоказанием к применению препарата Атор.
Следует временно прекратить применение препарата Атор при развитии клинической симптоматики, предполагающей наличие острой миопатии, или при наличии факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжелые инфекции, снижение артериального давления, обширные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные водно-электролитные нарушения).
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Риск миопатии повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, фузидовой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах или азольных противогрибковых препаратов.

Сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами

О неблагоприятном влиянии на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами не сообщалось.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг.
По 7 таблеток в алюминиевом (алюминий/алюминий) блистере; по 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг.
По 4 таблетки в алюминиевом (алюминий/алюминий) блистере; по 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности — не выбрасывайте его в сточные воды или на улицу! Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду!

Производитель
Лаборатории Медис, Тунис
Дорога Туниса Км 7, почтовый ящик 206, Набуль 8000, Тунис.
тел.: (216)72 235 006/факс: (216)72 235 106
Адрес для направления претензий:
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8/2
тел.: . (495) 787-38-03;
факс: (495) 787-38-03 (доб. 16-81), 433-24-10