Описание действующего вещества Рифампицин/Rifampicin.

Формула: C43H58N4O12, химическое название: 3-[[(4-Метил-1-пиперазинил)имино]метил]рифамицин.
Фармакологическая группа: противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства/ антибиотики/ ансамицины.
Фармакологическое действие: бактерицидное, антибактериальное широкого спектра, противолепрозное, противотуберкулезное.

Фармакологические свойства

Рифампицин нарушает образование в бактериальной клетке РНК: связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой (бета-субъединицей), не допуская ее присоединению к ДНК, и угнетает транскрипцию РНК. На РНК-полимеразу человека рифампицин не влияет. Рифампицин эффективен против внутри- и внеклеточно расположенных микроорганизмов, в особенности против внеклеточных возбудителей, которые быстро размножаются. Есть данные о том, что рифампицин блокирует последнюю стадию формирования поксвирусов, скорее всего, за счет нарушений в образовании наружной оболочки.

В низких концентрациях рифампицин действует на Brucella spp., Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Chlamidia trachomatis, Mycobacterium leprae, Rickettsia typhi, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (включая и метициллинрезистентные штаммы), стрептококки; в высоких концентрациях действует на некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Klebsiella, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Proteus, Neisseria gonorrhoeae, в том числе и бета - лактамазообразующие). Также рифампицин активен против Haemophilus influenzae (включая и устойчивых к хлорамфениколу и ампициллину), Bordetella pertussis, Clostridia difficile, Haemophilus ducreyi, Bacillus anthracis, Francisella tularensis, Listeria monocytogenes и прочих грамположительных анаэробов. Рифампицин не действует на представителей семейства Enterobacteraceae, Mycobacterium fortuitum, неферментирующие грамотрицательные бактерии (Stenothrophomonas spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas spp.). В очагах поражения рифампицин создает концентрации, которые почти в 100 раз превышают МПК для Mycobacterium tuberculosis (0,125–0,25 мкг/мл).

Относительно быстро развивается к рифампицину устойчивость возбудителя при проведении монотерапии, которая обусловлена мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы или снижением проникновения препарата в клетку. Перекрестная резистентность с прочими антибиотиками (кроме препаратов группы рифамицинов) не отмечена.

Рифампицин полно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте; пища, особенно богатая жирами, на 30% снижает всасывание рифампицина. После всасывания рифампицин быстро выделяется с желчью и подвергается кишечно- печеночной рециркуляции. Биодоступность рифампицина снижается при продолжительной терапии. С белками плазмы рифампицин связывается на 84–91%. Максимальная концентрация рифампицина в крови при приеме 600 мг внутрь достигается через 2–2,5 часа и равняется (у взрослых) — 7–9 мкг/мл, у детей при приеме 10 мг/кг — 11 мкг/мл. При введении внутривенно максимальная концентрация достигается к концу инфузии и равна 9–17,5 мкг/мл; терапевтический уровень в крови рифампицина держится 8 –12 часов. Кажущийся объем распределения составляет у детей — 1,2 л/кг, у взрослых — 1,6 л/кг. Основная часть фракции рифампицина, которая не связана с белками плазмы, хорошо проникает в неионизированном виде в жидкости и ткани (включая и костную) организма. Рифампицин обнаруживается в терапевтических концентрациях в содержимом каверн, перитонеальном и плевральном экссудате, мокроте, назальном секрете, слюне; наибольшие концентрации создаются в почках и печени. Рифампицин хорошо проходит внутрь клеток. Через гематоэнцефалический барьер рифампицин проникает только при воспалении оболочек мозга, при туберкулезном менингите и в спинно-мозговой жидкости обнаруживается в концентрациях, которые составляют 10–40% от таковых в плазме крови. Рифампицин в печени метаболизируется до неактивных метаболитов (деацетилрифампинхинон, рифампинхинон и 3-формилрифампин) и фармакологически активного 25-О-деацетилрифампицина. Рифампицин является сильным индуктором ферментов стенки кишечника и микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Имеет свойства самоиндукции, ускоряет свою биотрансформацию, в результате системный клиренс при приеме первой дозы равен 6 л/ч, а при повторном приеме возрастает до 9 л/ч. Период полувыведения рифампицина при приеме 300 мг внутрь равен 2,5 часам; 600 мг — 3–4 часам, 900 мг — 5 часам; при продолжительном приеме укорачивается (600 мг — 1–2 часам). У больных с нарушением выделительной функции почек период полувыведения увеличивается, если доза больше 600 мг; при нарушениях функционального состояния печени отмечается повышение содержания рифампицина в плазме и увеличение периода полувыведения. Из организма рифампицин выводится с мочой: в виде 3-формилрифампина (7%), в виде 25-О- деацетилрифампицина (15%), в неизмененном виде (6–15%) и с желчью в виде метаболитов (60–65%). С увеличением дозы доля почечного выведения повышается. Небольшое количество рифампицина выводится с потом, слезами, мокротой, слюной и прочими жидкостями, окрашивая их в оранжево-красный цвет. Показана эффективность рифампицина при терапии атипичных микобактериозов (включая и у ВИЧ-инфицированных больных) и для профилактики инфекционных болезней, которые вызываются Haemophilus influenzae типа b (Hib). Есть информация о вирулицидном воздействии рифампицина на вирус бешенства и подавлении развития рабического энцефалита.

Показания

Все формы туберкулеза — в составе комбинированного лечения; лепра (вместе с дапсоном — мультибациллярные типы заболевания); бруцеллез — в составе комбинированного лечения с антибиотиками группы тетрациклинов (доксициклин); инфекционные болезни, которые вызваны чувствительными микроорганизмами (в случае устойчивости их к другим антибиотикам, а также в составе комбинированного противомикробного лечения); менингококковый менингит (профилактика у людей, которые находились в тесном контакте с больными менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

Способ применения рифампицина и дозы

Рифампицин принимается внутрь, натощак (через 2 часа после еды или за 30–60 минут до еды), запивая полным стаканом воды, вводится внутривенно капельно (скорость введения составляет 60–80 капель в минуту). Суточную дозу можно разделить на 2 введения/приема при плохой переносимости рифампицина. Туберкулез: внутрь или внутривенно (с дальнейшим переходом на прием внутрь): взрослые с массой тела 50 кг и более — по 600 мг, меньше 50 кг — по 450 мг 1 раз в день 3 раза в неделю или ежедневно; максимальная суточная доза равна 600 мг; дети: доза устанавливается в зависимости от возраста и массы тела, но не больше 450 мг/сут. Длительность лечения составляет 6–9–12 месяцев и больше. Лепра: внутрь, взрослые — 600 мг, дети — 10 мг/кг 1 раз в месяц, вместе с клофазимином и дапсоном, в течение 2 лет и больше. Бруцеллез: внутрь, взрослые — 900 мг/сут в течение 45 дней (вместе с доксициклином). Профилактика менингококкового менингита: внутрь, каждые 12 часов, взрослые — по 600 мг, дети — в разовой дозе 10 мг/кг, новорожденные — 5 мг/кг в течение 2 дней. Прочие инфекции: внутрь, взрослые — 450–900 мг/сут, дети — 8–10 мг/кг/сут в 2–3 приема; внутривенно в течение 7–10 дней 300–900 мг/сут.

При нетуберкулезных заболеваниях рифампицин используют только при неэффективности прочих антибиотиков (из-за быстрого развития устойчивости). Пациентам с нарушением функционального состояния почек необходимы корректировки доз, если они превышают 600 мг/сут. С осторожностью применяют рифампицин у недоношенных и новорожденных детей (из-за возрастной незрелости ферментных систем печени), а также у истощенных больных. Новорожденным детям назначать рифампицин необходимо вместе с витамином К для профилактики кровотечений. С осторожностью используют рифампицин у ВИЧ-инфицированных больных, которые получают ингибиторы ВИЧ-протеаз. При введении рифампицина внутривенно пациентам с сахарным диабетом рекомендовано вводить на каждые 4–5 г глюкозы (растворителя) 2 ЕД инсулина. При развитии гриппоподобного синдрома во время интермиттирующей схемы приема необходимо, по возможности, перейти на прием препарата каждый день; при этом дозу необходимо повышать постепенно. При появлении возможности необходимо перейти от введения внутривенно к приему внутрь (из-за риска развития флебита). При терапии рифампицином необходимо контролировать общий анализ крови, функциональное состояние печени и почек — вначале 1 раз в 2 неделю, далее каждый месяц; возможно дополнительное назначение или повышение дозы глюкокортикоидов. При профилактическом применении у бациллоносителей Neisseria meningitidis необходим строгий медицинский контроль за больным для своевременного выявления симптомов болезни (при развитии устойчивости возбудителя). При терапии рифампицином необходимо избегать употребления алкоголя (увеличивается риск гепатотоксичности). Препараты ПАСК, средства, содержащие бентонит, необходимо принимать не раньше, чем через 4 часа после приема рифампицина. Для приготовления раствора для введения внутривенно каждые 0,15 г рифампицина растворяют в 2,5 мл воды для инъекций, хорошо встряхивают до полного растворения и далее смешивают со 125 мл 5% раствора глюкозы. Лучше переносится постоянный прием рифампицина, чем интермиттирующий (2–3 раза в неделю). При использовании у больных, которые неспособны проглотить всю капсулу целиком, а также у детей, можно смешивать содержимое капсулы с яблочным желе или пюре. Рифампицин окрашивает кал, мочу, мокроту, пот, слезную жидкость, назальные выделения и кожу в оранжево-красный цвет. Также рифампицин может стойко окрашивать мягкие контактные линзы. При лечении не рекомендуется использовать микробиологические методы определения содержания в сыворотке крови витамина В12 и фолиевой кислоты.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая и к другим препаратам группы рифамицинов), нарушение функционального состояния почек и печени, желтуха (включая и механическую), инфекционный гепатит, который перенесен меньше 1 года назад; для введения внутривенно: флебит, сердечно-легочная недостаточность 2 – 3 степени, детский возраст.

Ограничения к применению

Алкоголизм, возраст до 1 года.

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием рифампицина противопоказан в 1 триместре беременности. Прием рифампицина во 2 и 3 триместрах беременности возможен только по строгим показаниям и только после сопоставления ожидаемой пользы для матери и возможного риска для плода. Рифампицин через плацентарный барьер проникает. В исследованиях на животных была установлена тератогенность рифампицина. У кроликов, которые получали дозы до 20 раз выше МРДЧ, были отмечены токсическое действие на эмбрион и нарушения остеогенеза. В исследованиях на грызунах было установлено, что 150–250 мг/кг/сут рифампицина вызывают врожденные пороки развития, в основном расщелину неба и верхней губы, а также расщелину позвоночника. При использовании рифампицина в последние недели беременности может развиваться кровотечение у новорожденного и послеродовое кровотечение у матери. Рифампицин выделяется с грудным молоком. Несмотря на то, что у человека не было зарегистрировано неблагоприятных реакций, на время терапии рифампицином необходимо отказаться от грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста при лечении необходимо использовать надежную контрацепцию (в том числе и негормональную).

Побочные действия рифампицина

Органы чувств и нервная система: атаксия, головная боль, дезориентация, нарушение зрения; кровь и система кровообращения: понижение артериального давления (при быстром введении внутривенно), флебит (при продолжительном введении внутривенно), тромбо - и лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая гемолитическая анемия, кровотечение;
система пищеварения: кандидоз полости рта, снижение аппетита, тошнота, эрозивный гастрит, рвота, нарушения пищеварения, диарея, боли в животе, псевдомембранозный колит, желтуха, увеличение содержания трансаминаз печени и билирубина в крови, поражение поджелудочной железы, гепатит;
мочеполовая система: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, канальцевый некроз, нарушения менструального цикла;
аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, слезотечение, бронхоспазм, эозинофилия;
прочие: мышечная слабость, артралгия, индукция порфирии, герпес, гриппоподобный синдром (при нерегулярном или интермиттирующем лечении).

Взаимодействие рифампицина с другими веществами

Так как рифампицин является мощным индуктором цитохрома Р450, то могут развиваться потенциально опасные взаимодействия. Рифампицин снижает активность кортикостероидов, непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, противоэпилептических средств, антиаритмических средств (включая и дизопирамида, хинидина, мексилетина), препаратов наперстянки, дапсона, гидантоинов (фенитоин), метадона, гексобарбитала, бензодиазепинов, галоперидола, нортриптилина, препаратов половых гормонов (включая и пероральные контрацептивы), теофиллина, тироксина, хлорамфеникола, кетоконазола, доксициклина, итраконазола, циклоспорина А, тербинафина, азатиоприна, блокаторов кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, флувастатина, циметидина, эналаприла (из-за индукции печеночных микросомальных ферментов и ускорения метаболизма данных препаратов). Не принимать рифампицин вместе с нелфинавиром и индинавира сульфатом, потому что их плазменные концентрации значительно уменьшаются вследствие ускорения метаболизма. Антациды, препараты ПАСК, содержащие бентонит, при совместном приеме с рифампицином нарушают его всасывание. При совместном использовании рифампицина с опиатами, кетоконазолом и антихолинергическими средствами снижается биодоступность рифампицина; ко-тримоксазол и пробенецид повышают концентрацию рифампицина в крови. Совместное использование рифампицина с пиразинамидом или изониазидом повышает тяжесть и частоту развития нарушений функционального состояния печени (при заболеваниях печени), а также возможность развития нейтропении.

Передозировка

При передозировке рифампицином развиваются тошнота, боли в животе, рвота, желтуха, увеличение размеров печени, отечность лица или периорбитальный отек, отек легких, судороги, затуманивание сознания, летаргия, психические нарушения, «синдром красного человека» (красно-оранжевое окрашивание слизистых оболочек, кожи и склер). Необходимо: промывание желудка, прием активированного угля, проведение форсированного диуреза и симптоматического лечения.

Торговые названия препаратов с действующим веществом рифампицин