Описание действующего вещества Дулоксетин/ Duloxetinum.

Формула: C18H19NOS, химическое название: (+)-(S)-N-метил-гамма-(1-нафтилокси)-2-тиофенпропиламина гидрохлорид.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ антидепрессанты.
Фармакологическое действие: антидепрессивное.

Фармакологические свойства

Дулоксетин угнетает обратный захват норадреналина и серотонина, что приводит к повышению норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Этим объясняется механизм антидепрессивного действия дулоксетина. Дулоксетин слабо подавляет захват дофамина. Дулоксетин не обладает значимым сродством к дофаминергическим, гистаминергическим, адренергическим, холинергическим рецепторам. Обладая центральным механизмом подавления болевого синдрома, дулоксетин повышает порог болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатического происхождения.
Дулоксетин при приеме внутрь хорошо всасывается. Через 2 часа после приема препарата начинается его всасывание. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов. Прием пищи не оказывает влияния на величину максимальной концентрации, но увеличивает время ее достижения до 10 часов, что косвенно снижает степень абсорбции дулоксетина (примерно на 11%). С белками плазмы дулоксетин связывается более чем на 90% (главным образом с кислым альфа1-гликопротеином и альбумином). Печеночная и почечная недостаточность не влияют на степень связывания с белками. Кажущийся объем распределения дулоксетина составляет примерно 1640 литров. Дулоксетин активно метаболизируется. Метаболиты не имеют фармакологическую активность и выводятся в основном с мочой. В метаболизме дулоксетина принимают участие изоферменты CYP2D6 и CYP1A2, в результате образуются два основных метаболита (сульфат конъюгат 5-гидрокси-6-метоксидулоксетин, глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетин). Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов, клиренс — 101 л/ч. Выявлены различия параметров фармакокинетики у пациентов среднего и пожилого возраста (увеличение периода полувыведения и площади под кривой концентрация — время у пожилых), а также у мужчин и женщин (у женщин клиренс дулоксетина ниже), но эти изменения не требует коррекции дозы в зависимости от возраста или пола пациентов. У больных с печеночной недостаточностью замедляется метаболизм и выведение дулоксетина. При однократном приеме 20 мг препарата у 6 больных с циррозом печени с умеренным нарушением функционального состояния печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) площадь под кривой концентрация — время увеличилась в 5 раз, клиренс дулоксетина — на 15%, период полувыведения — в 3 раза, величина максимальной концентрации не изменялась. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе, площадь под кривой концентрация — время и максимальная концентрация дулоксетина возрастают в 2 раза.

Показания

Депрессия; генерализованное тревожное расстройство; болевая форма диабетической нейропатии; хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (включая обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром при остеоартрозе коленного сустава и в нижних отделах спины).

Способ применения дулоксетина и дозы

Дулоксетин принимается внутрь, не зависимо от приема пищи. Препарат проглатывают целиком, не раздавливая и не разжевывая, нельзя смешивать препарат с жидкостями или добавлять его в пищу.
При депрессии: рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в день. Возможно увеличение дозы при необходимости до максимальной дозы 120 мг в день в 2 приема. Ответ на лечение обычно отмечается через 2 — 4 недели после начала терапии. Рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива после достижения ответа на терапию. Не было получено клинических подтверждений того, что у больных, которые не отвечают на начальную рекомендованную дозу, выявлялись какие-либо улучшения при увеличении дозы.
При генерализованном тревожном расстройстве: рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в день; возможно увеличение дозы до 60 мг (обычная поддерживающая доза у многих пациентов) при недостаточном ответе на лечение; при недостаточном ответе на дозу 60 мг может быть целесообразным повышение дозы до 90 мг или 120 мг; увеличение дозы следует проводить на основании переносимости и клинического ответа. Рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива после достижения ответа на терапию.
При болевой форме периферической диабетической нейропатии: начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в день; так как концентрация дулоксетина в сыворотке крови характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью, то у некоторых больных с недостаточным ответом на дозу 60 мг в сутки могут отмечаться улучшения при использовании более высокой дозы; оценку ответа на лечение необходимо проводить после 2 месяцев; если по истечении 2 месяцев начальный ответ на лечение недостаточный, то дальнейшее улучшение ответа маловероятно; в дальнейшем оценка терапевтического эффекта проводится не реже одного раза в три месяца.
При хроническом болевом синдроме скелетно-мышечной системы (включая обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром при остеоартрозе коленного сустава и в нижних отделах спины): рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в день; лечение можно начинать с дозы 30 мг в течение 7 дней, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату; преимущество использования более высоких не доказано; длительность лечения определяется индивидуально.
Не проводилась систематическая оценка приема дулоксетина в дозе более 120 мг.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой хронической почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин) наблюдается увеличение содержания дулоксетина в сыворотке крови. Если у таких больных применение дулоксетина клинически обосновано, то необходимо использовать более низкие начальные дозы препарата.
При приеме дулоксетина наблюдались случаи развития мидриаза, поэтому необходима осторожность при использовании дулоксетина у пациентов с риском развития острой закрытоугольной глаукомы или с внутриглазной гипертензией.
Во время терапии дулоксетином отмечался подъем артериального давления. У больных с артериальной гипертензией и другой патологией системы кровообращения следует проводить измерение артериального давления.
Во избежание развития синдрома "отмены" следует проводить постепенно отмену препарата в течение 1 — 2 недель. Если при снижении дозы или после отмены препарата возникают выраженные симптомы синдрома "отмены", то может быть рассмотрено продолжение использования ранее назначенной дозы. В дальнейшем врач может продолжить отмену препарата, но еще более постепенно.
При депрессии есть риск суицидальных попыток, который может сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Необходим тщательный контроль больных, которые относятся к группе риска суицида. Прием дулоксетина и прекращение его применения в ряде случаев были сопряжены с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения. У пациентов до 25 лет повышен риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения.
Дулоксетин может повысить риск развития кровотечений, в том числе желудочно-кишечных. Поэтому дулоксетин необходимо с осторожностью назначать больным, которые принимают антикоагулянты, препараты, которые влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты), а также пациентам со склонностью к кровотечениям в анамнезе.
Во время лечения дулоксетином сообщалось о развитии гипонатриемии (в некоторых случаях концентрация натрия сыворотки было менее 110 м моль/л). Большинство из этих случаев происходило у пожилых больных, в особенности в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, которые предрасполагают к изменению баланса жидкости. Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов: слабость, головокружение, тошнота, спутанность сознания, рвота, вялость, сонливость, в более тяжелых случаях возможны падения, обмороки, судороги.
У некоторых больных, которые принимали дулоксетин в клинических исследованиях, было отмечено увеличение активности печеночных ферментов. Обычно такие отклонения носили временный характер и проходили самопроизвольно или после отмены дулоксетина. Серьезное увеличение активности печеночных ферментов (в 10 раз и более верхней границы нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного происхождения отмечались редко, и в некоторых случаях были связаны с предшествующим заболеванием печени или избыточным употреблением алкоголя. Рекомендовано с осторожностью использовать дулоксетин у больных, которые имеют заболевания печени или употребляют алкоголь в значительных количествах.
У больных, которые принимают ингибитор обратного захвата серотонина вместе с ингибитором моноаминоксидазы, были отмечены серьезные реакции (в том числе с летальным исходом): гипертермия, миоклонус, ригидность, периферические нарушения, колебания показателей жизненно важных функций, изменения психического статуса, выраженное возбуждение, делирий, кома, симптомы злокачественного нейролептического синдрома. Такие же реакции наблюдались у больных, которым незадолго до назначения ингибитора моноаминоксидазы был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. Дулоксетин противопоказано принимать совместно с ингибиторами моноаминоксидазы, а также в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами моноаминоксидазы. Также необходим перерыв минимум 5 дней после окончания лечения дулоксетином перед началом приема ингибиторов моноаминоксидазы.
Пациенты, которые принимают дулоксетин, должны соблюдать осторожность при выполнении деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций (включая вождении автотранспорта).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, патология печени, которая сопровождается печеночной недостаточностью; совместный прием с ингибиторами моноаминоксидазы, мощными ингибиторами CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин, эноксацин); неконтролируемая артериальная гипертензия, некомпенсированная закрытоугольная глаукома, тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), возраст до 18 лет (отсутствует опыт использования), период лактации; дополнительно для лекарственных форм, которые содержат сахарозу: глюкозо-галактозная мальабсорбция, врожденная непереносимость фруктозы, сахарозо-изомальтозная недостаточность.

Ограничения к применению

Судороги (включая в анамнезе), мания и биполярное расстройство (включая в анамнезе), риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, внутриглазная гипертензия, повышенный риск гипонатриемии (цирроз печени, пожилые пациенты, прием диуретиков, дегидратация), суицидальные мысли и попытки в анамнезе, почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин), нарушение функции печени, беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Недостаточно опыта использования дулоксетина при беременности. Дулоксетин следует назначать во время беременности только тогда, когда предполагаемая польза для матери значительно выше возможного риска для плода. Женщин необходимо предупреждать, что при наступлении или планировании беременности во время терапии дулоксетином, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно на поздних сроках, может повышать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. При использовании дулоксетина матерью на позднем сроке беременности у новорожденных может наблюдаться синдром «отмены», включающий тремор, сниженное артериальное давление, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, респираторный дистресс-синдром, трудности кормления, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов. На время терапии дулоксетином необходимо прекратить кормление грудью, так как отсутствует опыт использования дулоксетина у женщин в период лактации. Дулоксетин выделяется с грудным молоком (у ребенка концентрация составляет из расчета мг/кг массы тела примерно 0,14 % от концентрации у матери).

Побочные действия дулоксетина

Нервная система и органы чувств: сонливость, головная боль, тремор, головокружение, заторможенность, бессонница, парестезия, необычные сновидения, ажитация, тревога, дискинезия, нервозность, низкое качество сна, миоклонус, нарушение сна, летаргия, нарушение концентрации внимания, апатия, бруксизм, дезориентация, мания, кошмары, внутренняя дрожь, напряжение, двигательное беспокойство, психомоторное возбуждение, пробуждение среди ночи, гипестезия, гипестезия области лица, гипестезия области гениталий, парестезию ротовой полости, ощущение удара электрическим током, трудности засыпания, раннее утреннее пробуждение, гиперсомния, седация, астения, спутанность сознания, гнев, агрессивность, враждебность, серотониновый синдром, акатизия, судороги, психомоторное беспокойство, повышенная возбудимость, синдром беспокойных ног, галлюцинации, суицидальные мысли, суицидальные попытки, экстрапирамидный синдром, дисгевзия, нечеткость зрительного восприятия, нарушение зрения, глаукома, сухость глаз, мидриаз, боль в ушах, вертиго, шум в ушах.
Пищеварительная система: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, абдоминальная боль, метеоризм, гастроэнтерит, гастрит, нарушение вкуса, стоматит, отрыжка, гепатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы), желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, геморрагическая диарея, рвота кровью, геморроидальные кровотечения, мелена, ректальные кровотечения, язвенные кровотечения, напряжение передней брюшной стенки, боль в верхних и нижних отделах живота, гастроинтестинальная боль, дискомфорт в животе, анорексия, дисфагия, острая печеночная недостаточность, неизмененная кровь в кале, неприятный запах при дыхании, гематохезия, желудочно-кишечное кровотечение, острое поражение печени, печеночная недостаточность, желтуха.
Мочеполовая система: снижение либидо, эректильная дисфункция, изменение способности к испытанию чувства оргазма, прерывистое мочеиспускание, учащение мочеиспускания, задержка мочи, дизурия, полиурия, никтурия, снижение тока мочи, затрудненное начало мочеиспускания, нарушение эякуляции, замедленная эякуляция, отсутствие эякуляции, нарушение сексуальной функции, симптомы менопаузы, кровотечения гинекологические, изменение запаха мочи, нарушение менструального цикла, боль в яичках, галакторея, гиперпролактинемия.
Сердечно-сосудистая система: "приливы" крови, сердцебиение, тахикардия, ортостатическая гипотензия, обморок, повышение артериального давления, гиперемия, гипертензия, наджелудочковая аритмия, похолодание конечностей, фибрилляция предсердий, гипертонический криз.
Дыхательная система: зевота, ощущение сдавления глотки, боль в ротоглотке, носовое кровотечение, ларингит.
Кожные покровы: повышенная потливость, сыпь, зуд, ночная потливость, фотосенсибилизация, контактный дерматит, повышенная склонность к подкожным кровоизлияниям, холодный пот, крапивница, контузия тканей, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.
Опорно-двигательная система: спазм мышц, мышечная скованность, скелетно-мышечная боль, мышечная ригидность, боль в шее, миалгия, мышечные судороги, подергивание мышц, тризм.
Обмен веществ: снижение аппетита, гипергликемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, дегидратация, гипонатриемия, увеличение концентрации билирубина, креатинфосфокиназы, калия в крови, увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции.
Прочее: гипотиреоз, снижение массы тела, усталость, повышение массы тела, нарушение походки, нетипичные ощущения, недомогание, нарушение чувствительности, ощущение тепла, ощущение жара, ощущение холода, жажда, повышение креатинфосфокиназы, озноб, гиперхолестеринемия, падения, изменение вкусовых ощущений, повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, синдром "отмены" (головокружение, нарушения сна (включая бессонницу, интенсивные сновидения), сенсорные нарушения (включая парестезию), тревога, ажитация, тошнота, рвота, головная боль, тремор, раздражительность, гипергидроз, диарея, вертиго).

Взаимодействие дулоксетина с другими веществами

Совместное использование дулоксетина (2 раза в день по 60 мг) не оказывало значительного действия на фармакокинетику теофиллина, который метаболизируется CYP1A2.
Совместное использование дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 может приводить к увеличению уровня дулоксетина.
Флувоксамин (1 раз в день 100 мг), являющийся ингибитором CYP1A2, увеличивает площадь под кривой концентрация — время в 6 раз и снижает на примерно 77% плазменный клиренс дулоксетина, поэтому дулоксетин не должен использоваться совместно с потенциальными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин.
Дулоксетин является умеренным ингибитор CYP2D6. Совместное использование дулоксетина (2 раза в день 40 мг) с толтеродином (2 раза в день 2 мг) увеличивает площадь под кривой концентрация — время на 71% последнего, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. При совместном приеме дулоксетина (2 раза в день 60 мг) с дезипрамином (однократно), являющимся субстратом CYP2D6, площадь под кривой концентрация — время дезипрамина увеличивается в 3 раза. Необходима осторожность при использовании дулоксетина с препаратами, которые метаболизируются в основном системой CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.
Не рекомендуется коррекция режима дозирования дарифенацина в присутствии ингибитора CYP2D6 дулоксетина.
Совместное использование дулоксетина и потенциальных ингибиторов CYP2D6 может повышать уровень дулоксетина.
Пароксетин (1 раз в день 20 мг) уменьшает клиренс дулоксетина приблизительно на 37%. При использовании дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 необходима осторожность.
Следует с осторожностью использовать дулоксетин, который метаболизируется под действием изофермента CYP1A2, совместно с терифлуномидом, который является слабым индуктором изофермента CYP1A2, поскольку такая комбинация может привести к снижению эффективности дулоксетина.
Необходима осторожность при использовании дулоксетина совместно с другими препаратами, которые влияют на центральную нервную систему (включая бензодиазепины, нейролептики, антигистаминные препараты с седативным эффектом, фенобарбитал, этанол), в особенности со схожим механизмом действия.
Совместное использование дулоксетина с препаратами, которые в высокой степени связываются с плазменными белками, может привести к увеличению уровней свободных фракций обоих препаратов.
Совместное использование дулоксетина с антикоагулянтами и антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск развития кровотечений. При совместном использовании дулоксетина с варфарином сообщалось об увеличении показателя международного нормализованного отношения.
У больных, которые получают ингибитор обратного захвата серотонина вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы, выявлялись выраженные побочные реакции (мышечная ригидность, гипертермия, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций, изменения психического статуса, в том числе выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому) в некоторых случаях с летальным исходом. Такие же реакции наблюдались у больных, которым незадолго до назначения ингибитора моноаминоксидазы был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. Также иногда у пациентов наблюдались симптомы, которые характерны для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты совместного использования дулоксетина и ингибиторов моноаминоксидазы не оценивалась ни у животных, ни у людей. Так как дулоксетин является ингибитором норэпинефрина и серотонина, то не рекомендуется использовать дулоксетин совместно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы и в течение, как минимум, 2 недель после их отмены. Учитывая длительность периода полувыведения дулоксетина, необходимо сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после отмены дулоксетина перед применением ингибиторов моноаминоксидазы. В отношении селективных обратимых ингибиторов моноаминоксидазы (например, моклобемид) риск развития серотонинового синдрома ниже, но все же, совместное использование дулоксетина с селективными обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы не рекомендуется.
Сообщалось о развитии серотонинового синдрома при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (включая флуоксетин, пароксетин) с серотонинергическими препаратами. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании дулоксетина с трициклическими антидепрессантами, такими, как кломипрамин и амитриптилин, с серотонинергическими антидепрессантами, такими, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, с триптанами или венлафаксином, со зверобоем продырявленным, петидином, трамадолом, триптофаном.

Передозировка

Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с однократным приемом до 3 г дулоксетина как одного, так и вместе с другими препаратами, один из таких случаев завершился летальным исходом. Сообщалось о нескольких случаях передозировки при приеме внутрь до 1400 мг дулоксетина за один раз, которые не имели фатальных последствий. Но имеются постмаркетинговые сообщения, которые содержат описания летальных острых передозировок, в которых доза дулоксетина составляла не более 1 г.
При передозировке дулоксетином развиваются сонливость, рвота, тахикардия, снижение аппетита, клонические судороги, серотониновый синдром, тремор, атаксия, кома.
Лечение: обеспечить достаточный приток свежего воздуха, промывание желудка (если прошло мало времени с момента приема препарата внутрь), прием активированного угля, симптоматическое и поддерживающее лечение; контроль работы сердечно-сосудистой системы и других показателей жизнедеятельности; специфического антидота нет, но при развитии серотонинового синдрома возможна коррекционная терапия ципрогептадином и использование методов нормализации температуры тела. Эффективность гемоперфузии, форсированного диуреза, обменной перфузии представляется сомнительной, так как дулоксетин имеет большой объем распределения.

Торговые названия препаратов с действующим веществом дулоксетин