Описание действующего вещества Дапаглифлозин/ Dapagliflozinum.

Формула: C21H25ClO6, химическое название: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлоро-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол.
Фармакологическая группа: метаболики/ гипогликемические синтетические и другие средства.
Фармакологическое действие: гипогликемическое.

Фармакологические свойства

Дапаглифлозин является мощным избирательным обратимым ингибитором (константа ингибирования составляет 0,55 нM) натрий-глюкозного котранспортера второго типа. Натрий-глюкозный котранспортер второго типа селективно экспрессируется в почках и не определяется более чем в 70 других тканях организма (включая в скелетные мышцы, печень, жировую ткань, мочевой пузырь, молочные железы, головной мозг). Натрий-глюкозный котранспортер второго типа является основным переносчиком, которые участвует в процессе обратного всасывания глюкозы в канальцах почек. Обратное всасывание глюкозы в почечных канальцах у больных с сахарным диабетом 2 типа продолжается, несмотря на гипергликемию. Дапаглифлозин, угнетая почечный перенос глюкозы, снижает ее обратное всасывание в канальцах почек, что приводит к выведению глюкозы почками. В результате снижается уровень глюкозы натощак и после приема пищи и гликозилированного гемоглобина у больных с сахарным диабетом 2 типа. Глюкозурический эффект (выведение глюкозы с мочой) отмечается уже после приема первой дозы дапаглифлозина, сохраняется в течение последующих суток и продолжается в течение всего лечения. Количество глюкозы, которое выводится почками за счет данного механизма, зависит от скорости клубочковой фильтрации и концентрации глюкозы в крови. Дапаглифлозин не нарушает нормальное образование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от чувствительности к инсулину и его секреции. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток. Угнетение дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами. Выведение глюкозы почками, которое вызвано дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. Дапаглифлозин не влияет на другие переносчики глюкозы, которые осуществляют перенос глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую избирательность к натрий-глюкозному котранспортеру второго типа, чем кнатрий-глюкозного котранспортера первого типа, который является основным транспортером в кишечнике и отвечает за всасывание глюкозы.
При приеме дапаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа и здоровыми добровольцами увеличивалось количество глюкозы, выводимой почками. При приеме препарата в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2 типа в сутки почками выделялось приблизительно 70 г глюкозы (что соответствует 280 ккал в сутки). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые продолжительно (до 2 лет) принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг в сутки, выведение глюкозы поддерживалось в течение всего лечения.
При использовании дапаглифлозина выведение глюкозы почками также приводит к увеличению объема мочи и осмотическому диурезу. Увеличение объема мочи у больных с сахарным диабетом 2 типа, которые принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг в сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло приблизительно 375 мл в сутки. Повышение объема мочи сопровождалось транзиторным и небольшим увеличением выведения натрия почками, что не приводило к изменению уровня натрия в плазме крови.
При приеме внутрь дапаглифлозин полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Дапаглифлозин может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. Максимальная концентрация дапаглифлозина в сыворотке крови обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время возрастают пропорционально дозе дапаглифлозина. При приеме внутрь 10 мг препарата абсолютная биодоступность дапаглифлозина составляет 78 %. Прием пищи оказывал умеренное действие на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Пища с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, снижала максимальную концентрацию дапаглифлозина на 50 %, удлиняла время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови приблизительно на 1 час, но не оказывала влияния на площадь под кривой концентрация — время. Данные изменения не являются клинически значимыми. С белками плазмы дапаглифлозин связывается приблизительно на 91 %; этот показатель не изменялся у пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функционального состояния печени или почек. Дапаглифлозин является С-связанным глюкозидом, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, это обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием в основном неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид образуется при участии фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9, который присутствует в почках и печени, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени. При приеме внутрь 50 мг дапаглифлозина, меченного радиоактивным углеродом, 61 % принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42 % общей сывороточной радиоактивности. На неизмененный дапаглифлозин приходится 39 % общей сывороточной радиоактивности. Остальные метаболиты по отдельности не превышают 5 % общей сывороточной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не обладают фармакологическим действием. После однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг средний период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12,9 часов. Дапаглифлозин и его метаболиты в основном выводятся почками, в неизмененном виде выводится менее 2 %. При приеме внутрь 50 мг дапаглифлозина, меченного радиоактивным углеродом, было обнаружено 96 % радиоактивности: в моче —75 %, в фекалиях — 21 %. Около 15 % радиоактивности, которая была определена в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.
У больных с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время дапаглифлозина были, соответственно, на 12 % и 36 % выше при сравнении со здоровыми добровольцами. Эти различия клинически значимыми не являются, поэтому при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести корректировки дозы дапаглифлозина не требуется. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время дапаглифлозина были, соответственно, на 40 % и 67 % выше при сравнении со здоровыми добровольцами.
В равновесном состоянии системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, которая устанавливалась по клиренсу йогексола, была соответственно на 32 %, 60 % и 87 % выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек. Уровень глюкозы, который выводится почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависел от функционального состояния почек. У больных с сахарным диабетом 2 типа и нормальным функциональным состоянием почек, и с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени в сутки выводилось соответственно 85, 52, 18, 11 г глюкозы. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ действие на экспозицию дапаглифлозина. Различий в связывании дапаглифлозина с плазменными белками у здоровых добровольцев и у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести не выявлено.
Клинически значимого увеличения экспозиции дапаглифлозина у больных в возрасте до 70 лет (не учитывая другие факторы кроме возраста) не отмечалось. Но можно ожидать повышения экспозиции дапаглифлозина за счет снижения функции почек, которое связано с возрастом. Данных об экспозиции у больных старше 70 лет недостаточны.
Не выявлено клинически значимых различий системной экспозиции дапаглифлозина у представителей европеоидной, монголоидной, негроидной рас.
У женщин в равновесном состоянии среднее значение площади под кривой концентрация — время дапаглифлозина на 22 % выше аналогичного показателя у мужчин.
При повышенной массе тела отмечены более низкие значения экспозиции дапаглифлозина. Поэтому у больных с низкой массой тела может отмечаться некоторое увеличение экспозиции дапаглифлозина, а у больных с повышенной массой тела — снижение экспозиции препарата. Но эти различия клинически значимыми не являются.

Показания

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к физическим упражнениям и диете для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии; стартового комбинированного лечения с метформином, при целесообразности данного лечения; добавления к лечению метформином, производными сульфонилмочевины (включая в комбинации с метформином), ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (включая в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, инсулином (включая в комбинации с одним или двумя гипогликемическими средствами для приема внутрь) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данном лечении.

Способ применения дапаглифлозина и дозы

Дапаглифлозин принимается внутрь, независимо от приема пищи. Дозировка препарата устанавливается индивидуально. Рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг один раз в сутки.
При легких или средних нарушениях функционального состояния печени нет необходимости корректировать дозу дапаглифлозина. При тяжелых нарушениях функции печени рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг; доза может быть увеличена до 10 мг при хорошей переносимости препарата.
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. При легких нарушениях функции почек нет необходимости корректировать дозу препарата. При средних нарушениях функции почек эффективность терапии снижена, а при тяжелых нарушениях — вероятнее всего, отсутствует. Дапаглифлозин противопоказан пациентам со средней и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин или скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получали дапаглифлозин, отмечено повышение концентрации фосфора, креатинина, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия.
Для снижения риска развития гипогликемии при совместном использовании дапаглифлозина с препаратами инсулина или препаратами, которые повышают секрецию инсулина (например, производные сульфонилмочевины), может потребоваться уменьшение дозы препаратов инсулина или препаратов, которые повышают секрецию инсулина.
Рекомендуется проводить контроль функции почек: до начала лечения дапаглифлозином и не реже одного раза в год в дальнейшем, до начала применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут снизить функцию почек, и периодически в дальнейшем; при нарушении функционального состояния почек, близкого к средней степени тяжести, по крайней мере, 2 — 4 раза в год.
Дапаглифлозин усиливает диурез, который сопровождается небольшим снижением артериального давления. У пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови диуретический эффект может быть более выраженным.
Необходимо соблюдать осторожность у больных, для которых вызванное дапаглифлозином уменьшение артериального давления может представлять риск, например, у больных с артериальной гипотензией в анамнезе, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, у пациентов, которые получают антигипертензивное лечение, или у пациентов пожилого возраста.
При применении дапаглифлозина рекомендован тщательный контроль состояния объема циркулирующей крови и уровня электролитов (например, измерение артериального давления, физикальный осмотр, лабораторные анализы, в том числе гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению объема циркулирующей крови. При снижении объема циркулирующей крови необходимо временно прекратить прием дапаглифлозина до коррекции этого состояния.
Согласно данным исследований на животных дапаглифлозина не проявлял мутагенных или канцерогенных свойств. При рассмотрении случаев развития опухолей различных систем органов, относительный риск, связывавшийся с дапаглифлозином, был выше 1 для некоторых опухолей (молочная железа, предстательная железа, мочевой пузырь) и ниже 1 для других (например, лимфатическая система, кровь, мочевыделительная система, яичники), в целом без повышения риска развития опухолей, связываемого с дапаглифлозином. Повышенный или пониженный риск статистически значимым не был ни для одной системы органов. Учитывая отсутствие в доклинических исследованиях сведений о развитии опухолей, а также короткий латентный период между первой экспозицией дапаглифлозина и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь оценивается как маловероятная. Так как численный дисбаланс опухолей мочевого пузыря, молочной железы, предстательной железы требует особого внимания, то изучение данного вопроса будет продолжено в рамках пострегистрационных исследований.
При терапии пиелонефрита или уросепсиса необходимо рассмотреть возможность временной отмены лечения дапаглифлозином, так как выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей.
У пациентов пожилого возраста более вероятно нарушение функционального состояния почек или/и использование антигипертензивных лекарственных препаратов, которые могут действовать на функцию почек (например, антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).
В группе пациентов старше 65 лет у большей части больных, которые получали дапаглифлозин, развились побочные реакции, которые связаны с нарушением функционального состояния почек или почечной недостаточностью при сравнении с плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением, которое связано с нарушением функционального состояния почек, было увеличение содержания креатинина в плазме, большинство случаев было обратимыми и транзиторными.
У пациентов пожилого возраста риск снижения объема циркулирующей крови может быть выше, так же у пациентов пожилого возраста более вероятен прием диуретиков. Среди больных в возрасте старше 65 лет у большей части пациентов, которые получали дапаглифлозин, отмечены побочные реакции, которые связаны со снижением объема циркулирующей крови. Опыт использования препарата у больных в возрасте старше 75 лет ограничен. Противопоказано начинать лечение дапаглифлозином в этой популяции пациентов.
Опыт использования дапаглифлозина у больных с хронической сердечной недостаточностью I — II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ограничен. В клинических исследованиях дапаглифлозин не использовался у больных с хронической сердечной недостаточностью III — IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
При использовании дапаглифлозина наблюдалось увеличение гематокрита, поэтому необходима осторожность у больных с повышенным значением гематокрита.
У пациентов, которые принимают дапаглифлозин, результаты анализа мочи на глюкозу будут положительными вследствие механизма действия препарата.
Исследований по изучению действия дапаглифлозина на способность к управлению механизмами и транспортными средствами не проводилось.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет 1 типа, терминальная стадия почечной недостаточности, почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), совместное применение петлевых диуретиков, сниженный объем циркулирующей крови (например при острых заболеваниях (таких как желудочно-кишечные заболевания)), беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены), пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала лечения), наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная непереносимость.

Ограничения к применению

Печеночная недостаточность тяжелой степени, риск снижения объема циркулирующей крови, инфекции мочевыделительной системы, повышенное значение гематокрита, хроническая сердечная недостаточность, пожилые пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование дапаглифлозина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Использование дапаглифлозина в период беременности не изучен. При диагностировании беременности лечение дапаглифлозином должно быть прекращено. Неизвестно, выделяются ли дапаглифлозин или/и его метаболиты с грудным молоком, нельзя исключить риск для ребенка.

Побочные действия дапаглифлозина

Мочеполовая система: вульвовагинит, баланит, инфекция мочевыводящих путей, вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, генитальный кандидоз, кандидозный баланит, инфекция полового члена, бактериальный вагинит, вульвит, абсцесс вульвы, пиелонефрит, вульвовагинальный зуд, дизурия, полиурия, никтурия, поллакиурия, усиление диуреза.
Пищеварительная система: тошнота, запор, лекарственный гепатит, аутоиммунный гепатит.
Лабораторные и инструментальные данные: дислипидемия, повышение значения гематокрита, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, гипогликемия, повышение концентрации паратиреоидного гормона.
Прочее: повышенное потоотделение, боль в спине, снижение объема циркулирующей крови, жажда, головокружение, сыпь, обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

Взаимодействие дапаглифлозина с другими веществами

Исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев, которые в основном принимали однократную дозу дапаглифлозина, показали, что буметанид, валсартан, гидрохлоротиазид, глимепирид, метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, не влияли на фармакокинетику дапаглифлозина и дапаглифлозин не оказывал влияния на фармакокинетику буметанида, валсартана, гидрохлоротиазида, глимепирида, метформина, пиоглитазона, ситаглиптина.
В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые в основном однократно принимали дозу дапаглифлозина, дапаглифлозин не оказывал влияния на фармакокинетику варфарина или на антикоагуляционный эффект, который оценивается по международному нормализованному отношению.
В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые в основном однократно принимали дозу дапаглифлозина, дапаглифлозин не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.
Не ожидается клинически значимого взаимодействия при применении дапаглифлозина с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом.
При совместном использовании дапаглифлозина и мефенамовой кислоты системная экспозиция дапаглифлозина возрастала на 55 %, но без клинически значимого действия на суточное выведение глюкозы почками.
При совместном использовании дапаглифлозина и рифампицина снижалась системная экспозиция дапаглифлозина на 22 %, но без клинически значимого действия на суточное выведение глюкозы почками.
В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые в основном принимали однократную дозу дапаглифлозина, симвастатин не влиял на фармакокинетику дапаглифлозина. Использование однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило к увеличению площади под кривой концентрация — время симвастатина на 19 % и симвастатиновой кислоты на 31 %.
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект петлевых и тиазидных диуретиков и увеличивать риск развития артериальной гипотензии и обезвоживания.
Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, осуществляется за счет глюкуронидной конъюгации под действием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9. В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не угнетал изоферменты системы цитохрома P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Поэтому не ожидается действия дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, метаболизирующихся под действием данных изоферментов.
На фоне использования инсулина и препаратов, которые увеличивают секрецию инсулина, может развиваться гипогликемия. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при одновременном назначении дапаглифлозина с препаратами инсулина или препаратами, которые повышают секрецию инсулина, может потребоваться уменьшении дозы препаратов инсулина или препаратов, которые увеличивают секрецию инсулина.
Влияние диеты, курения, употребления алкоголя и приема растительных препаратов на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Передозировка

Дапаглифлозин хорошо переносится здоровыми добровольцами и безопасен при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз больше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (после приема дозы 500 мг, как минимум, в течение 5 дней), при этом не выявлены случаи электролитного дисбаланса, гипотонии, обезвоживания, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при применении плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и больных с сахарным диабетом 2 типа, которые принимали препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 14 дней, частота гипогликемии была немного выше, чем при применении плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных реакций, в том числе артериальная гипотензия и обезвоживание, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не было выявлено дозозависимых, клинически значимых изменений лабораторных показателей, в том числе биомаркеры функции почек, плазменная концентрация электролитов.
При передозировке дапаглифлозином необходимо проводить поддерживающее лечение, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина при помощи гемодиализа не изучалось.

Торговые названия препаратов с действующим веществом дапаглифлозин