ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ДИФЛАЗОН® DIFLAZON®

Регистрационный номер: П N013210/01-020512
Торговое название препарата: Дифлазон®
Международное непатентованное название (МНН): флуконазол
Лекарственная форма: раствор для инфузий

Состав
1 мл раствора содержит:
Активное вещество:
Флуконазол 2,00 мг
Вспомогательные вещества:
Натрия хлорид 9,00 мг
Вода для инъекций q.s. до 1,0 мл
Описание
Прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.
Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство
Код АТХ: J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Препарат активен при микозах, вызванных Candida spp. (С. albicans, С. tropicalis), Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, менее эффективен против Aspergillus spp. и Penicillium marneffei и неэффективен против С. krusei, С. glabrata, Fussarium spp. и зигомицетов.
Фармакокинетика
После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.
Распределение
Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме крови. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85 % от таковой в плазме крови. Около 90% равновесной концентрации флуконазола в плазме крови (Css) достигается к 4-5 дню. Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко второму дню. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связь с белками плазмы крови низкая — 11-12 %.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения (T1/2) — 30 ч. Является ингибитором изофермента СYР2С9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80% в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме крови снижается на 50 %.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида применения на другой.

Показания к применению

- Системный кандидоз у больных с или без нейтропении, включая диссеминированный кандидоз (в т.ч. хронический) и другие формы прогрессирующей кандидозной инфекции, такие как перитонеальная, эндокардиальная и интратрахеальная, инфекции мочевыводящих путей. Флуконазол может применяться у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кандидозной инфекции, получающих цитостатики, иммунодепрессанты, при нахождении в отделении интенсивной терапии.
- Кандидоз слизистых оболочек: орофарингеальный, эзофагеальный; неинвазивные инфекции легких, кандидурия, поверхностный и хронический атрофический кандидоз полости рта (включая ВИЧ — инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом).
- Криптококкоз, включая криптококковый менингит, сепсис, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа). Флуконазол может использоваться для лечения и профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом и другими формами иммунодефицита.
Флуконазол может применяться для профилактики кандидоза у пациентов перед миелотрансплантацией и у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате проводимой цитостатической или радиотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям и другим ингредиентам, входящим в состав препарата; врожденное или выявленное удлинение интервала QT на электрокардиограмме, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмические средства IA и III классов), беременность, период грудного вскармливания, одновременное применение флуконазола с цизапридом, терфенадином (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более), астемизолом, пимозидом и хинидином.

С осторожностью: алкоголизм, ахлоргидрия и гипохлоргидрия, детский возраст до 6 месяцев (безопасность и эффективность применения не установлены), печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременное применение лекарственных средств, вызывающих аритмии).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

При беременности применение препарата Дифлазон® не рекомендовано. Возможно применение флуконазола при угрожающих жизни инфекциях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. При необходимости применения препарата Дифлазон® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутривенно капельно.
При невозможности применения препарата Дифлазон® внутрь, рекомендуется его применение в виде раствора для инфузий. Скорость внутривенного введения не должна превышать 1200 мг/ч (20 мг/мин.). Как только становится возможным применение препарата внутрь, пациента необходимо перевести на терапию препаратом Дифлазон® в пероральной лекарственной форме. Суточная доза не должна изменяться. В некоторых случаях в первый день терапии возможно применение двойной суточной дозы.

Длительность лечения
Продолжительность терапии системного кандидоза зависит от клинического эффекта. Лечение должно продолжаться, как минимум, 2 недели после получения отрицательной гемокультуры или исчезновения клинических проявлений заболевания.
Кандидоз слизистых оболочек. При первом эпизоде заболевания лечение продолжают 7 — 14 дней; 3 недели у больных с иммунодефицитом. В крайне тяжелых случаях необходима 30-дневная терапия.
Криптококковый менингит у больных СПИДом следует лечить в течение 6-8 недель.
Для профилактики кандидоза перед миелотрансплантацией и/или перед лечением цитостатиками либо радиотерапией у больных со злокачественными новообразованиями препарат Дифлазон® необходимо назначить за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение, как минимум, еще 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000/мм3.
Дети
У пациентов с нормальной функцией почек при криптококкозе, включая криптококковый менингит, сепсис, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа) назначают 6 - 12 мг/кг массы тела в сутки до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе. Для профилактики грибковой инфекции и для лечения поверхностных микозов применяют дозу 3 — 6 мг/кг в сутки. В зависимости от ответа на терапию, суточная доза может быть увеличена до 12 мг/кг в сутки в течение не менее 3 недель. Детям при кандидозе пищевода назначают 3 мг/кг/сутки однократно в течение не менее 3 недель и в течение 2 недель после регрессии симптомов; при кандидозе слизистых оболочек - 3 мг/кг/сутки однократно в течение не менее 3 недель.
Для детей от 5 до 13 лет максимальная суточная доза составляет 400 мг флуконазола.
Доза для новорожденных младше 2 недель должна быть такой же, как и у детей старшего возраста, но каждые 72 часа, а для младенцев в возрасте 2 - 4 недель — та же доза каждые 48 часов.

При нарушении функции почек препарат Дифлазон применяют по следующей схеме:

Детям с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы в соответствии с рекомендациями для взрослых.
После каждого сеанса гемодиализа требуется дополнительно однократно 50 мг (некоторые авторы рекомендуют 100 - 200 мг). У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе (длительный амбулаторный диализ), рекомендуется применение 150 мг флуконазола на 2 литра диализата с интервалом в 2 дня.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Следует с осторожностью применять флуконазол пациентам с нарушением функции печени (см. «Особые указания»).

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов (BO3):
очень часто ≥1/10
часто от ≥1/100 до <1/10
нечасто от ≥1/1000 до <1/100
редко от ≥1/10000 до <1/1000
очень редко от <1/10000, включая отдельные сообщения.
Со стороны пищеварительной системы:
часто: метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, повышение активности «печеночных» ферментов, снижение аппетита, запор;
нечасто: нарушения функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом;
Со стороны нервной системы:
часто: чувство усталости, головная боль, головокружение;
нечасто: судороги;
Со стороны кожных покровов:
часто: кожная сыпь;
нечасто: алопеция;
редко: отек лица, крапивница, зуд кожи, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
Со стороны иммунной системы:
редко: анафилаксия и ангионевротический отек;
Со стороны органов кроветворения:
редко: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз;
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто: удлинение интервала QT, аритмия типа «пируэт»;
Прочие:
редко: нарушения функции почек, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, гипертриглицеридемия.

Передозировка

Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея и в более тяжелых случаях - судороги, галлюцинации.
Лечение: симптоматическое. Так как флуконазол выводится, в основном, почками, форсированный диурез ускоряет его выведение, Проведение трехчасового гемодиализа уменьшает концентрацию флуконазола в плазме крови на половину.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение терфенадина, цизаприда, астемизола, пимозида и хинидина вызывает повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и нарушениям ритма сердца («torsade de pointes», аритмия типа «пируэт»), в связи с чем, одновременное применение этих препаратов противопоказано.
У пациентов, принимающих одновременно варфарин, отмечается удлинение протромбинового времени.
Флуконазол удлиняет Т1/2 гипогликемических средств для приема внутрь и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). Эти препараты могут применяться в сочетании с флуконазолом, но следует учитывать вероятность развития гипогликемии.
Следует иметь ввиду, что при одновременном применении гидрохлоротиазида и флуконазола, концентрация последнего в плазме крови может повышаться.
Рифампицин ускоряет метаболизм флуконазола, поэтому, необходимо осторожно увеличивать дозу флуконазола при одновременном применении с рифампицином.
У пациентов после трансплантации почки флуконазол может повышать концентрацию циклоспорина в плазме крови, поэтому, следует ее контролировать.
Флуконазол повышает концентрацию теофиллина, следует контролировать концентрацию последнего.
Флуконазол может повышать концентрацию индинавира или мидазолама, что может увеличивать риск развития психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в), поэтому, необходимо адекватное снижение дозы этих препаратов.
Одновременное применение флуконазола и зидовудина может привести к увеличению концентрации зидовудина в плазме крови, AUC которого увеличивается. Флуконазол в дозе 50-200 мг не оказывает существенного влияния на эффективность пероральных комбинированных противозачаточных средств.
Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии при применении флуконазола в сочетании с рифабутином, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови. Пациенты, получающие одновременно рифабутин и флуконазол, должны находиться под наблюдением врача.
Одновременное применение флуконазола и фенитоина может клинически значимо повышать концентрацию фенитоина. При необходимости применения обоих препаратов, следует контролировать концентрацию и корректировать дозу фенитоина до терапевтической концентрации.
Имеются сообщения о лекарственном взаимодействие при применении флуконазола и такролимуса, что ведет к повышению концентрации такролимуса в плазме крови. Имеются сообщения о нефротоксичности у пациентов, получающих одновременно такролимус и флуконазол. Пациенты, одновременно применяющие такролимус и флуконазол, должны находиться под наблюдением врача.

Особые указания

Препарат Дифлазон® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек. Дозу препарата Дифлазон® следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина.
Следует с осторожностью применять препарат Дифлазон® пациентам с нарушением функции печени. Во время терапии флуконазолом следует регулярно контролировать активность «печеночных» ферментов и наблюдать за состоянием пациента (вероятность развития токсических эффектов). При повышении активности «печеночных» ферментов положительный эффект от продолжения терапии должен превышать риск токсического влияния на печень. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии.
При появлении сыпи у пациента, получающего терапию по поводу поверхностной грибковой инфекции, на фоне применения препарата Дифлазон®, дальнейшая терапия
этим препаратом должна быть прекращена.
Препарат Дифлазон®, при применении его в дозе 400 мг в сутки ежедневно, может значительно повышать концентрацию терфенадина в плазме крови при одновременном применении. У пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и терфенадин отмечались спонтанные случаи возникновения сердцебиения, тахикардии, головокружения и боли в груди, при этом связь между отмечавшимися побочными эффектами на фоне одновременного применения этих препаратов не была очевидна. Ввиду потенциальной опасности такого лекарственного взаимодействия, не рекомендуется одновременное применение терфенадина и флуконазола.
Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.
Имеется ограниченный опыт применения флуконазола у детей младше 6 месяцев, поэтому лечение препаратом Дифлазон® следует проводить только при необходимости.
Лечение препаратом Дифлазон® необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Особая информация
100 мл раствора для инфузий (1 флакон) содержит 353,8 мг (15,38 ммоль) натрия. 1 мл раствора для инфузий содержит 3,538 мг (0,1538) натрия, что следует учитывать пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими сложными механизмами: в связи с риском развития побочных эффектов необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Раствор для инфузий, 2 мг/мл.
По 100 мл препарата помещают во флакон из бесцветного стекла (тип I, Ph.Eur.) с резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком и цветной пластиковой защитной крышкой. На алюминиевый колпачок наносят внутренний производственный шифр препарата. По 1 флакону помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения
При температуре не выше 30° С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте. \

Срок годности
5 лет.
Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Только для внутрибольничного использования.

Производитель: КРКА, д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

При расфасовке и/или упаковке на российском предприятии указывается:
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д.50
Тел.: (495) 994-70-70
Факс: (495) 994-70-78

По всем вопросам обращаться по адресу Представительства в РФ:
123022, Москва, ул.2-я Звенигородская, д.13, стр.41
Тел.: (495) 739-66-00, факс: (495) 739-66-01