Описание действующего вещества Вортиоксетин / Vortioxetinum.

Формула: C18H22N2S, химическое название: 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]пиперазин.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ антидепрессанты.
Фармакологическое действие: антидепрессивное.

Фармакологические свойства

Вортиоксетин обладает прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибирует белое-переносчик серотонина, с чем, вероятно, и связан его механизм антидепрессивного действия. В доклинических исследованиях установлено, что вортиоксетин обладает антагонистической активностью в отношении 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D рецепторов, частичной агонистической активностью в отношении 5-HT1B рецепторов, полной агонистической активностью в отношении 5-HT1A рецепторов. Также вортиоксетин ингибирует 5-HT переносчик, тем самым модулируя нейротрансмиссию в нескольких системах, в первую очередь, серотонинергическую, а также, вероятно, дофаминергическую и норадренергическую, нейротрансмиссию, которая опосредована ацетилхолином, гистамином, гамма-аминомасляной кислотой, глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность лекарственного препарата, скорее всего, лежит в основе анксиолитических и антидепрессивных свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение обучения, когнитивных функций, памяти, которые были отмечены в исследованиях на животных. Но так как индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается полностью невыясненным, то экстраполяция на человека приведенных результатов доклинических исследований должна производиться с осторожностью. В двух исследованиях с применением позитронной эмиссионной томографии у человека для количественного определения степени занятости переносчиков 5-HT (с применением лигандов 11C-DASB или 11C-MADAM) при различной дозе вортиоксетина были получены следующие результаты: среднее количество переносчиков 5-HT, которое было связаны с вортиоксетином, составляло приблизительно 50 % при дозе 5 мг в сутки, 65 % при дозе 10 мг в сутки, возрастало до 80 % при увеличении дозы до 20 мг в сутки.
Безопасность и эффективность вортиоксетина оценивались в нескольких клинических исследованиях, которые включали более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов принимали участие в краткосрочных (12 и менее недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве. Двенадцать плацебо-контролируемых, двойных слепых, 6 или 8 недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены для определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при большом депрессивном расстройстве у взрослых пациентов (в том числе пациенты пожилого возраста). Эффективность вортиоксетина была показана, как минимум, в группе с использованием одной дозы в 9 из 12 исследований, где было продемонстрировано изменение, по крайней мере, на два балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Гамильтона и Монтгомери-Асберга. Это клинически подтверждалось числом пациентов, которые ответили на лечение и достигли ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления. При повышении дозы эффективность вортиоксетина увеличивалась.
Эффективность отдельных исследований была подтверждена мета-анализом средних изменений общего балла по шкале для оценки депрессии Монтгомери-Асберга на 6 или 8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По итогам мета-анализа данных исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла; -3,6 балла; -4,6 балла на дозах соответственно 5, 10 и 20 мг в сутки, на дозе 15 мг в сутки статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия при сравнении с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина была подтверждена и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46 до 49 % при использовании вортиоксетина при сравнении с 34 % при использовании плацебо. Также вортиоксетин в диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки показал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии, которая была оценена по изменению баллов по всем отдельным подшкалам шкалы для оценки депрессии Монтгомери-Асберга. Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг в сутки была также продемонстрирована в 12 недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг в сутки у пациентов с большим депрессивным расстройством. Вортиоксетин показал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы для оценки депрессии Монтгомери-Асберга, что было и клинически значимо по количеству пациентов, которые ответили на лечение, достигли ремиссии и улучшения по шкале для оценки общего клинического впечатления.
Стойкость антидепрессивного действия вортиоксетина при поддерживающем лечении была показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, которые находились в ремиссии после начального лечения вортиоксетином в ходе 12 недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 мг в сутки, 10 мг в сутки или плацебо и наблюдались на предмет развития рецидивов в течение периода двойного-слепого наблюдения, который составил как минимум 24 недели (24 — 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо по основному критерию оценки — времени, которое прошло до рецидива большого депрессивного расстройства, с отношением рисков 2,0; это значит, что риск развития рецидива был выше в два раза в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.
В плацебо-контролируемом, двойном слепом, 8 недельном, в фиксированной дозе исследовании у пожилых пациентов с депрессией (65 и более лет, количество пациентов составило 452, 156 из них получали терапию вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг в сутки превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам для оценки депрессии Гамильтона и Монтгомери-Асберга. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале для оценки депрессии Монтгомери-Асберга на восьмой неделе лечения.
Также эффективность вортиоксетина была показана у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале для оценки депрессии Монтгомери-Асберга составил 30 и выше) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале для оценки тревоги Гамильтона составил 20 и выше) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале для оценки депрессии Монтгомери-Асберга на неделях 6 и 8 варьировало соответственно от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов). В отдельно проведенном исследовании у пациентов пожилого возраста вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов. Стойкость антидепрессивного действия у этой категории пациентов была также продемонстрирована в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.
Эффективность вортиоксетина (в дозе от 5 до 20 мг в сутки) у пациентов с большим депрессивным расстройством была оценена в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях у взрослых и в одном — у пациентов пожилого возраста. Вортиоксетин оказывал статистически значимое воздействие на тест замены цифровых символов при сравнении с плацебо в двух исследованиях у взрослых и в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе среднего изменения от количества правильных символов в тесте замены цифровых символов при сравнении с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо. При поправке на изменение в шкале для оценки депрессии Монтгомери-Асберга общее количество баллов в мета-анализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо. В одном исследовании оценивалось воздействие вортиоксетина на функциональные способности при помощи Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо. В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, которые были определены при помощи опросника для оценки субъективного дефицита. Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, которые были измерены при помощи опросника для оценки физического и когнитивного функционирования.
Переносимость и безопасность вортиоксетина были установлены в ходе долгосрочных и краткосрочных исследований при применении лекарственного препарата в дозах от 5 до 20 мг в сутки. Вортиоксетин не увеличивал частоту развития сонливости или бессонницы при сравнении с плацебо. В ходе долгосрочных и краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались потенциальные симптомы отмены после резкого прекращения терапии вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в качестве или частоте развития симптомов отмены в долгосрочном (24 — 64 недели) и краткосрочном (6 — 12 недель) лечении вортиоксетином. Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные явления была низкой и схожей с плацебо в краткосрочных и долгосрочных исследованиях вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота развития сексуальной дисфункции, которая была вызвана лечением вортиоксетином, и общий балл по Аризонской шкале сексуальной функции клинически значимо не отличались от плацебо при использовании вортиоксетина в дозах от 5 до 15 мг в сутки. При использовании вортиоксетина в дозе 20 мг в сутки наблюдалось повышение частоты развития сексуальных дисфункций при сравнении с плацебо. В ходе долгосрочных и краткосрочных исследований вортиоксетин при сравнении с плацебо не оказывал влияния на массу тела, артериальное давление, частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях вортиоксетин не оказывал клинически значимого воздействия на параметры функционального состояния почек и печени. У пациентов с большим депрессивным расстройством вортиоксетин не оказывал клинически значимого воздействия на параметры электрокардиограммы, включая интервалы QT, QT корригированный, PR, QRS. При тщательном исследовании интервала QT корригированного у здоровых добровольцев вортиоксетин в дозах до 40 мг в сутки не воздействовал на его длительность.
Вортиоксетин при приеме внутрь медленно, но хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация вортиоксетина в сыворотке крови достигается через 7 — 11 часов. При многократном применении вортиоксетина в дозах 5, 10 или 20 мг в сутки средняя максимальная концентрация лекарственного препарата в сыворотке крови составляет 9 — 33 нг/мл. Абсолютная биодоступность вортиоксетина составляет 75 %. Прием пищи не оказывает воздействия на фармакокинетику вортиоксетина. Средний объем распределения вортиоксетина составляет 2600 литров, что указывает на экстенсивное внесосудистое распределение лекарственного препарата. С белками плазмы крови вортиоксетин связывается на 98 — 99 %. Степень связывания с плазменными белками, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в сыворотке крови. Равновесная концентрация вортиоксетина в сыворотке крови достигается примерно через две недели. Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени в основном за счет окисления при помощи изоферментов системы цитохрома P450 CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина не обладает фармакологической активностью. В исследованиях лекарственного взаимодействия не установлено индуцирующего или ингибирующего воздействия вортиоксетина на изоферменты системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1. Вортиоксетин является субстратом и слабым ингибитором P-гликопротеина. Оральный клиренс и средний период полувыведения вортиоксетина составляют соответственно 33 литра в час и 66 часов. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится почками с мочой, и около 1/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится кишечником с калом. Только незначительное количество вортиоксетина выводится кишечником с калом в неизмененном виде. Фармакокинетика вортиоксетина имеет линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз от 2,5 до 60 мг в сутки. В соответствии с периодом полувыведения на основании площади под фармакокинетической кривой концентрация — время вортиоксетина в течение 24 часов после многократных доз 5 — 20 мг в сутки индекс накопления лекарственного препарата составляет от 5 до 6.
В исследовании у здоровых людей пожилого возраста (65 лет и старше; 20 человек) экспозиция вортиоксетина возрастала на 27 % (максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) при сравнении с контрольной группой молодых здоровых людей (45 лет и младше) после введения многократных доз 10 мг в сутки. У пациентов в возрасте 65 лет и старше в качестве начальной дозы должна всегда применяться минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг в сутки. Пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью назначать вортиоксетин в дозе выше 10 мг в сутки.
При однократном применении 10 мг вортиоксетина почечная недостаточность, которая оценивалась по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя, тяжелая; по 8 человек в группе), приводила к умеренному (до 30 %) увеличению экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальная концентрация) вортиоксетина при сравнении с контрольной группой здоровых людей. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности (8 человек) диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальная концентрация понижались соответственно на 13 % и 27 %) после однократного применения 10 мг вортиоксетина. Коррекции дозы вортиоксетина не требуется.
При однократном применении 10 мг вортиоксетина пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью A или B; по 8 человек в группе) изменения параметров фармакокинетики вортиоксетина не отмечалось (изменение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время менее чем на 10 %). Коррекции дозы вортиоксетина не требуется. Фармакокинетика вортиоксетина не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать лекарственный препарат у таких пациентов необходимо с осторожностью.
Концентрация вортиоксетина в сыворотке крови была примерно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 при сравнении с экстенсивными метаболизаторами. Совместное использование сильных ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4, CYP2C9 у пациентов с пониженной метаболической активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 может потенциально привести к повышению экспозиции (максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) вортиоксетина. У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 сывороточная концентрация вортиоксетина при применении 10 мг в сутки была в пределах значений, которые были получены у экстенсивных метаболизаторов при применении лекарственного препарата в дозах 5 мг в сутки и 10 мг в сутки. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.
При исследованиях общей токсичности введение вортиоксетина крысам, мышам, собакам сопровождалось эффектами в основном со стороны центральной нервной системы, которые включали такие проявления, как расширение зрачков (собаки), саливация (собаки, крысы), два эпизода судорог у собак. При введении вортиоксетина в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг в сутки не отмечено судорожной активности с учетом того, что граница безопасности определена в 5 %. Органная токсичность была ограничена печенью (крысы, мыши) и почками (крысы). Изменения печени у крыс и мышей (гепатоцеллюлярная гипертрофия, гиперплазия желчных протоков, некроз гепатоцитов, кристаллы в желчных протоках) и почек у крыс (тубулярная обструкция, гломерулонефрит, кристаллы в почечных канальцах) определялись при экспозиции более чем в 10 раз (мыши) и 2 раза (крысы) превышающей человеческую экспозицию в максимально рекомендованной дозе 20 мг в сутки. Данные случаи были связаны в основном со специфической для грызунов обструкцией кристаллами желчных протоков и почечных канальцев и для людей считаются маловероятными. Вортиоксетин не оказывал генотоксического действия при проведении стандартных тестов in vivo и in vitro. Вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у людей на основании результатов стандартных двухлетних исследований канцерогенности у крыс или мышей. Вортиоксетин не оказывал воздействия на способность спариваться, фертильность, морфологию и подвижность сперматозоидов, функцию репродуктивных органов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенного воздействия у кроликов или крыс, однако действие на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, которые в 10 раз превышают максимальную суточную дозу для человека 20 мг в сутки. При субтерапевтической экспозиции у кроликов наблюдались схожие эффекты. В пренатальных и постнатальных исследованиях у крыс использование вортиоксетина в дозах, которые не оказывали токсического действия на мать и соответствовали дозе 20 мг в сутки у людей, было связано с повышенной смертностью детенышей, уменьшением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития. Вортиоксетин выделялся с грудным молоком лактирующих крыс. В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные результаты по применению вортиоксетина соотносились с таковыми, которые были получены у взрослых животных.
Действующее вещество вортиоксетина гидробромид классифицируется как стойкое, подверженное биоаккумуляции, токсичное вещество (СБТ-вещество), что является риском для рыб. Однако в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для наземной и водной среды.

Показания

Большие депрессивные эпизоды у взрослых.

Способ применения вортиоксетина и дозы

Вортиоксетин принимается внутрь, вне зависимости от приема пищи (при использовании в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой).
Начальная и рекомендуемая доза вортиоксетина у взрослых пациентов до 65 лет составляет 10 мг один раз в сутки. Суточная доза вортиоксетина может быть снижена до минимальной дозы 5 мг один раз в сутки или увеличена до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки в зависимости от индивидуальной реакции пациента. После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение на протяжении, как минимум, полугода для закрепления антидепрессивного эффекта.
Пациенты, которые получают лечение вортиоксетином, могут одномоментно прекратить его прием без необходимости постепенного понижения дозы.
У пациентов 65 лет и старше в качестве начальной дозы всегда необходимо принимать минимальную эффективную дозу вортиоксетина 5 мг один раз в сутки. Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов 65 лет и старше с использованием доз выше 10 мг вортиоксетина один раз в сутки, так как данные о применении лекарственного препарата у этой группы пациентов ограничены.
В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться уменьшение дозы вортиоксетина при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 (например, хинидином, бупропионом, пароксетином, флуоксетином).
В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы вортиоксетина при совместном применении с индукторами цитохрома P450 широкого спектра (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином).
Безопасность и эффективность вортиоксетина пациентов до 18 лет не установлена. Нет данных по этой группе пациентов.
Наиболее частой нежелательной реакцией вортиоксетина была тошнота. Побочные реакции вортиоксетина обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались лишь в течение первых двух недель терапии. Побочные действия вортиоксетина обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены терапии. Побочные действия вортиоксетина со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин. Уровень выбывания из исследований для доз вортиоксетина 10 мг и более один раз в сутки был выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Для доз вортиоксетина 20 мг один раз в сутки случаи развития запоров и тошноты был выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше (соответственно 15 % и 42 %) при сравнении с пациентами до 65 лет (соответственно 4 % и 27 %).
В клинических исследованиях сексуальная дисфункция оценивалась с применением Аризонской шкалы сексуальной функции. Дозы вортиоксетина от 5 до 15 мг не показывали отличия от плацебо. Но применение дозы вортиоксетина 20 мг было связано с увеличением частоты развития сексуальной дисфункции, которая была вызвана лечением.
Эпидемиологические исследования в основном при участии людей в возрасте 50 лет и старше показали наличие повышенного риска переломов костей у пациентов, которые принимают лекарственные средства, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам антидепрессантов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты). Механизм, который приводит к этому риску, неизвестен, также как неизвестно относится ли этот риск к применению вортиоксетина.
Вортиоксетин не рекомендуется использовать для лечения депрессий у пациентов до 18 лет, так как эффективность и безопасность вортиоксетина у этой возрастной группы не была установлена. В клинических исследованиях у детей и подростков, которые получали другие антидепрессанты, чаще отмечалось суицидальное поведение (суицидальные мысли, суицидальные попытки) и враждебность (с преобладанием склонности к конфронтации, агрессивного поведения, раздражения) при сравнении с теми пациентами, которые получали плацебо.
Депрессия связана с повышенным риском развития суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений, суицидального поведения, суицида. Данный риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не отмечаться в течение первых нескольких недель лечения или даже большего промежутка времени, то пациенты должны находиться под постоянным контролем до наступления улучшения их состояния. Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно повышения риска суицида. Пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы или пациенты с суицидальным поведением в анамнезе до начала терапии в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время терапии они должны тщательно контролироваться. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при участии взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при использовании антидепрессантов у больных до 25 лет имеется повышенный риск суицидального поведения при сравнении с плацебо. Пациентов необходимо тщательно контролировать, особенно тех, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, в особенности в начале терапии или при изменении дозы вортиоксетина. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, развития суицидальных мыслей и суицидального поведения, необычных изменений в поведении, а также их необходимо предупредить о немедленном обращении за врачебной помощью при развитии данных симптомов.
Имеется потенциальный риск развития судорожных припадков при использовании антидепрессантов, включая вортиоксетин. Поэтому вортиоксетин следует использовать с осторожностью у больных с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При развитии судорожных припадков или повышении их частоты терапию вортиоксетином необходимо отменить.
Злокачественный нейролептический синдром или серотониновый синдром являются потенциально жизнеугрожающими состояниями и могут развиться на фоне применения вортиоксетина. Риск развития злокачественного нейролептического синдрома или серотонинового синдрома возрастает при совместном использовании вортиоксетина с серотонинергическими лекарственными препаратами (включая трамадол, триптаны), лекарственными средствами, которые воздействуют на метаболизм серотонина (включая ингибиторы моноаминоксидазы), антипсихотиками или другими антагонистами дофамина. Пациентов следует контролировать для выявления развития объективных и субъективных симптомов злокачественного нейролептического синдрома или серотонинового синдрома. Симптомы серотонинового синдрома включают в себя вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), изменения психического состояния (например, ажитация, галлюцинация, кома), нервно-мышечные отклонения (например, гиперрефлексия, расстройства координации), желудочно-кишечные проявления (например, тошнота, рвота диарея). При развитии указанных симптомов необходимо немедленно прекратить лечение вортиоксетином и начать симптоматическую терапию.
Вортиоксетин необходимо с осторожностью применять у пациентов с эпизодами мании или/и гипомании в анамнезе. При развитии маниакального состояния вортиоксетин необходимо немедленно отменить.
Расширение зрачков, которое развивается после применения многих антидепрессантов, включая вортиоксетин, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у больных с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.
На фоне использования серотонинергических антидепрессантов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) были отмечены редкие случаи развития геморрагических нарушений, включая экхимозы, пурпуру, желудочно-кишечные кровотечения, гинекологические кровотечения. Вортиоксетин рекомендуется использовать с осторожностью у пациентов, которые принимают антикоагулянты или/и лекарственные препараты, которые воздействуют на тромбоцитарную функцию (например, фенотиазины, атипичные антипсихотики, многие трициклические антидепрессанты, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, ацетилсалициловая кислота), а также у пациентов с известными нарушениями свертываемости крови или/и склонностью к кровотечениям.
На фоне использования антидепрессантов с серотонинергическим действием (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, возможно из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Необходимо проявлять осторожность при использовании вортиоксетина у пациентов из групп высокого риска развития гипонатриемии, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом печени или пациенты, совместно принимающие лекарственные препараты, которые могут вызвать гипонатриемию. Необходимо по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские действия, которое должны быть направлены на коррекцию состояния таких пациентов.
Данные об использовании вортиоксетина у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным эпизодом ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов 65 и более лет с применением доз вортиоксетина выше 10 мг один раз в сутки.
Имеются лишь ограниченные данные об использовании вортиоксетина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при терапии таких пациентов.
Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому у таких пациентов вортиоксетин необходимо использовать с осторожностью.
Во время применения вортиоксетина (особенное в начале лечения или при изменении его дозы) необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как на фоне использования вортиоксетина возможно развитие головокружения, сонливости и других побочных реакций, которые могут оказать негативное влияние на выполнение указанных видов деятельности. При развитии данных побочных явлений пациентам следует отказаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата), совместное использование с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (включая период продолжительностью 14 дней после их отмены), совместное использование с селективными ингибиторами моноаминоксидазы A, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), период лактации, беременность.

Ограничения к применению

Тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени, мания, гипомания, судорожные припадки в анамнезе, фармакологически неконтролируемая эпилепсия, выраженное суицидальное поведение, склонность к кровотечениям, совместное использование с серотонинергическими лекарственными препаратами, совместное использование с ингибиторами моноаминоксидазы B (селегилин, разагилин), совместное использование с лекарственными препаратами лития, совместное использование с триптофаном, совместное использование со снижающими порог судорожной готовности лекарственными препаратами, совместное использование с пероральными антикоагулянтами, совместное использование с влияющими на тромбоцитарную функцию лекарственными препаратами, совместное использование с содержащими зверобой продырявленный лекарственными препаратами, совместное использование со способными вызвать гипонатриемию лекарственными препаратами, электросудорожное лечение, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по использованию вортиоксетина у женщин во время беременности ограничены. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность вортиоксетина. У новорожденных, чьи матери принимают серотонинергические лекарственные препараты на поздних сроках беременности, могут отмечаться цианоз, респираторный дистресс, апноэ, нестабильность температуры, судороги, трудности с приемом пищи, гипогликемия, рвота, гипертония, гиперрефлексия, гипотония, тремор, раздражительность, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, летаргический сон, сонливость, постоянный плач, плохой сон. Данные симптомы могут быть связаны с избыточной серотонинергической активностью или синдромом отмены. Во многих случаях данные осложнения начинаются немедленно или вскоре (до суток) после рождения. Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. В настоящее время возможность взаимосвязи данного состояния с использованием вортиоксетина не изучалась, но учитывая механизм действия вортиоксетина (увеличение концентрации серотонина) потенциальный риск не может быть исключен. Вортиоксетин не должен использоваться во время беременности, если того не потребует клиническое состояние самой женщины. Доступные токсикологические и фармакодинамические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяется с грудным молоком у человека. Не может быть исключен риск для ребенка при грудном вскармливании. Решение о необходимости воздержания от использования вортиоксетина или прекращения грудного вскармливания должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости лечения для матери. Исследования фертильности на самках и самцах крыс показали, что вортиоксетин не оказывает воздействия на фертильность, способность к спариванию и качество спермы. Случаи использования у человека лекарственных средств, которые относятся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), показали наличие воздействия на качество спермы, которое имеет обратимый характер. Воздействия на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалось.

Побочные действия вортиоксетина

Нервная система, психика и органы чувств: необычные сновидения, сонливость, головокружение, постуральное головокружение, серотониновый синдром.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: приливы.
Пищеварительная система: тошнота, запор, диарея, рвота, неприятные ощущения в животе.
Опорно-двигательная система: переломы костей.
Мочеполовая система: сексуальная дисфункция.
Кожные покровы, слизистые оболочки и подкожные ткани: зуд, включая генерализованный зуд, ночные поты.

Взаимодействие вортиоксетина с другими веществами

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, в основном за счет окисления, которое катализируется изоферментом системы цитохрома P450 CYP2D6, а также в меньшей степени изоферментами системы цитохрома P450 CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C9.
Вследствие риска развития серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано использовать совместно с необратимыми неселективными ингибиторами моноаминоксидазы. Вортиоксетин можно применять не раньше, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов моноаминоксидазы. Вортиоксетин следует отменить как минимум за 14 дней до начала использования необратимых неселективных ингибиторов моноаминоксидазы.
Противопоказано совместное использование вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами моноаминоксидазы A, такими, как моклобемид. При доказанной необходимости совместного использования присоединяемое лекарственное средство необходимо использовать в минимальных дозах и при тщательном клиническом контроле для выявления развития серотонинового синдрома.
Противопоказано совместное использование вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы, таким, как антибиотик линезолид. При доказанной необходимости совместного использования присоединяемое лекарственное средство необходимо использовать в минимальных дозах при тщательном клиническом контроле для выявления развития серотонинового синдрома.
Хотя риск развития серотонинового синдрома при совместном использовании вортиоксетина и необратимых селективных ингибиторов моноаминоксидазы B(селегилин, разагилин) ниже, чем при совместном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов моноаминоксидазы A, комбинированное использование вортиоксетина с необратимыми селективными ингибиторами моноаминоксидазы B (селегилин, разагилин) должно проводиться с осторожностью. При совместном использовании вортиоксетина с необратимыми селективными ингибиторами моноаминоксидазы B (селегилин, разагилин) необходимо тщательный контроль пациентов для выявления развития серотонинового синдрома.
Совместное использование вортиоксетина и прочих лекарственных препаратов, которые обладают серотонинергическим действием (например, трамадол, суматриптан и другие триптаны), может привести к развитию серотонинового синдрома.
Совместное использование антидепрессантов с серотонинергическим действием, включая вортиоксетин, с лекарственными препаратами, которые содержат зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к повышению частоты развития побочных реакций, в том числе серотонинового синдрома.
Антидепрессанты с серотонинергическим действием, включая вортиоксетин, могут понижать порог судорожной готовности. Совместное использование вортиоксетина с лекарственными препаратами, которые снижают порог судорожной готовности (например, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), нейролептики (тиоксантены, фенотиазины, бутирофеноны), трамадол, бупропион, мефлохин), должно проводиться с осторожностью.
В настоящее время клинический опыт совместного использования вортиоксетина и электросудорожной терапии отсутствует, поэтому при такой комбинации необходимо соблюдать осторожность.
При использовании вортиоксетина в дозе 10 мг в сутки совместно с бупропионом (сильный ингибитор изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6) в дозе 150 мг два раза в сутки на протяжении двух недель у здоровых добровольцев экспозиция (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) вортиоксетина увеличилась в 2,3 раза. Побочные реакции чаще отмечались при присоединении бупропиона к текущему лечению вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущему лечению бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при добавлении к текущему лечению вортиоксетином сильного ингибитора изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 (например, хинидин, бупропион, флуоксетин, пароксетин) необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы вортиоксетина.
Добавление вортиоксетина через 6 дней после начала использования кетоконазола в дозе 400 мг в сутки (ингибитор изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4, CYP3A5 и P-гликопротеина) или через 6 дней после начала использования флуконазола в дозе 200 мг в сутки (ингибитор изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5) у здоровых субъектов экспозиция (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) вортиоксетина увеличилась соответственно в 1,3 и 1,5 раза. При такой комбинации коррекции дозы вортиоксетина не требуется.
Специальных исследований использования вортиоксетина совместно с сильными ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 (такими как кларитромицин, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кониваптан, нефазодон, многие ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека) и ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 CYP2C9 (такими как амиодарон, флуконазол) у пациентов с пониженной активностью изофермента системы цитохрома P450 CYP2D6 не проводилось, но можно ожидать, что у таких пациентов данное комбинированное лечение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина при сравнении с умеренным воздействием, которое было описано выше.
Применение однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента системы цитохрома P450 CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику вортиоксетина у здоровых добровольцев.
При однократном применении 20 мг вортиоксетина через 10 дней после начала использования рифампицина в дозе 600 мг в сутки (индуктор изоферментов системы цитохрома P450 широкого спектра) здоровыми добровольцами экспозиция (площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) вортиоксетина уменьшилась на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при добавление к текущему лечению вортиоксетином сильного индуктора изоферментов системы цитохрома P450 широкого спектра (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин) необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.
При совместном использовании однократных доз вортиоксетина (20 мг и 40 мг) и этанола (0,6 г/кг) здоровыми добровольцами не отмечалось изменений фармакокинетики вортиоксетина или этанола и значительных нарушений когнитивных функций при сравнении с плацебо. Но во время применения антидепрессантов, включая вортиоксетин, прием алкоголя не рекомендуется.
Многократное введение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки не изменяло фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых добровольцев.
Не отмечалось значимого воздействия вортиоксетина при сравнении с плацебо на международное нормализованное отношение, параметры протромбина или соотношение R-/S-варфарина в сыворотке крови при совместном использовании многократных доз вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев. Также не отмечалось значимого ингибирующего воздействия вортиоксетина на агрегацию тромбоцитов, фармакокинетику салициловой кислоты и ацетилсалициловой кислоты при сравнении с плацебо при совместном использовании ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки после многократных доз вортиоксетина у здоровых добровольцев. Однако, как и при применении других серотонинергических лекарственных препаратов, необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании вортиоксетина и пероральных антикоагулянтов или антиагрегантов из-за возможного риска развития кровотечений, которые могут быть вызваны фармакодинамическим взаимодействием.
Исследования in vitro не показали у вортиоксетина способности индуцировать или ингибировать изоферменты системы цитохрома P450. После использования многократных доз вортиоксетина у здоровых добровольцев не было выявлено ингибирующего воздействия вортиоксетина на активность изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C19 (диазепам, омепразол), CYP2B6 (бупропион), CYP3A4 и CYP3A5 (мидазолам, этинилэстрадиол), CYP1A2 (кофеин), CYP2C9 (S-варфарин, толбутамид), CYP2D6 (декстрометорфан). Также не наблюдалось фармакодинамических взаимодействий. Не было выявлено значимого нарушения когнитивных функций при сравнении с плацебо при использовании вортиоксетина совместно с однократной дозой диазепама 10 мг. Не было выявлено значимого воздействия вортиоксетина при сравнении с плацебо на концентрацию половых гормонов после совместного использования вортиоксетина с комбинированным пероральным контрацептивом (левоноргестрел 150 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг).
У здоровых добровольцев не было обнаружено каких-либо клинически значимых изменений при совместном использовании лекарственных препаратов лития и многократных доз вортиоксетина. Однако в связи с тем, что были описаны случаи потенцирования действия серотонинергических антидепрессантов при совместном использовании с лекарственными препаратами лития или триптофаном, одновременное применение вортиоксетина с данными лекарственными средствами должно производиться с осторожностью.

Передозировка

В настоящее время имеется лишь ограниченный опыт о передозировке вортиоксетином. Пероральное применение вортиоксетина в дозе от 40 до 75 мг приводило к усилению следующих побочных реакций: тошнота, диарея, неприятные ощущения в животе, постуральное головокружение, сонливость, генерализованный зуд, приливы. При передозировке вортиоксетином необходим контроль пациента и проведение симптоматической терапии. Также рекомендуется последующий медицинский контроль в специализированных условиях.

Торговые названия препаратов с действующим веществом вортиоксетин

Бринтелликс