Описание действующего вещества Тимолол/ Timololum.

Формула: C13H24N4O3S, химическое название: (S)-1-(трет-бутиламино)-3-[(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанол (гемигидрат или малеат).
Фармакологическая группа: вегетотропные средства/ адренолитические средства/ бета-адреноблокаторы; органотропные средства/ офтальмологические средства.
Фармакологическое действие: противоглаукомное, антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое.

Фармакологические свойства

Тимолол блокирует бета1 и 2-адренорецепторы. Тимолол не имеет внутреннюю мембраностабилизирующую и симпатомиметическую активность. Снижает чувствительность периферических тканей к катехоламинам. Тимолол замедляет секрецию ренина и центральную симпатическую импульсацию. Тимолол угнетает автоматизм синоатриального узла, уменьшает возникновение эктопических очагов в атриовентрикулярном узле, предсердиях, желудочках (в меньшей степени). Тимолол подавляет активность барорецепторов дуги аорты, их реакцию на снижение артериального давления. Тимолол снижает сердечный выброс, сократимость, скорость проведения возбуждения, потребность сердечной мышцы в кислороде. Предупреждает развитие головной боли сосудистого происхождения (эффективен в 50%). Тимолол оказывает кардиопротективное действие. Тимолол снижает риск внезапной смерти и летальность после инфаркта миокарда. При местном использовании тимолол уменьшает выделение водянистой влаги и способствует ее оттоку, снижая внутриглазное давление (как нормальное, так и повышенное). Снижая внутриглазное давление, тимолол не оказывает влияния на размер зрачка и аккомодацию, поэтому не снижается качество ночного зрения и не происходит ухудшения остроты зрения. Тимолол позволяет контролировать внутриглазное давление во время сна.
При инстилляции тимолола действие начинается через 10 – 30 минут, максимум эффекта достигается через 1 – 2 часа, действие препарата продолжается до 12 – 24 часов. Период полувыведения тимолола при местной аппликации составляет полчаса. Тимолол хорошо всасывается через слизистую оболочку носа и сетчатку глаза, в результате чего возможно развитие системных реакций. При приеме внутрь тимолол всасывается в желудочно-кишечном тракте на 90%. Вследствие эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность тимолола после приема внутрь составляет не более 50%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 – 2 часа. Менее 10% тимолола связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения после приема внутрь составляет 4 часа. Тимолол проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком. Тимолол метаболизируется в печени изоферментом CYP2D6, выводится кишечником и почками (20%) в виде метаболитов и в неизмененном виде. У новорожденных содержание активного вещества существенно превышает его максимальную концентрацию в сыворотке крови взрослых.
Тимолол в исследованиях in vitro и in vivo (на мышах) не оказывает мутагенного действия, но в тесте Эймса вызывает изменение.
Тимолол индуцирует развитие у мышей (при дозе 500 мг/кг в сутки внутрь) злокачественной и доброкачественной опухоли легких, аденокарциномы молочной железы и доброкачественного полипоза матки (у самок); повышает частоту развития феохромоцитомы у крыс (при дозе 300 мг/кг в сутки внутрь в течение двух лет).
Тимолол при дозах, которые в 125 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека, не оказывает влияния на фертильность самок и самцов крыс. Тимолол в дозе 50 мг/кг в сутки замедляет процессы окостенения у плодов крыс, не оказывая влияния на постнатальное развитие потомства. Тимолол при дозах, которые в 100 и 1000 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека, повышает частоту случаев резорбции плода соответственно у кроликов и мышей.

Показания

Для местного использования: глаукома (включая вторичную (афакическая, увеальная, посттравматическая), открытоугольную); повышенное внутриглазное давление; как вспомогательное лекарственное средство при врожденной глаукоме (при неэффективности других терапевтических мероприятий), закрытоугольной глаукоме (вместе с миотиками), остром повышении внутриглазного давления.
Для приема внутрь: гипертрофическая кардиомиопатия; стенокардия; артериальная гипертензия; пролапс митрального клапана; профилактика повторного инфаркт миокарда; эссенциальный тремор; мигрень (профилактика приступов); тревога.

Способ применения тимолола и дозы

Тимолол принимается внутрь, вводится конъюнктивально.
Конъюнктивально, в пораженный глаз, взрослым по 1 капле 0,25% − 0,5% раствора 1 – 2 раза в сутки в течение 6 недель (не более). После стабилизации внутриглазного давления вводят по 1 капле 1 раз в сутки.
Внутрь. Артериальная гипертензия: 10 мг 2 раза в сутки, в случае необходимости дозу увеличивают с недельными интервалами до максимальной суточной — 60 мг. Профилактика повторного инфаркта миокарда: через 1 – 4 недели после первого инфаркта по 10 мг 2 раза в сутки; максимальная суточная доза составляет 30 мг (10 мг утром и 20 мг вечером). Профилактика приступов мигрени: начальная доза по 10 мг 2 раза в сутки; максимальная суточная составляет 30 мг (10 мг утром и 20 мг вечером).
Перед закапыванием флакон перевернуть и резко встряхнуть (не более одного раза).
Во время терапии при проведении лабораторных исследований возможно изменение результатов тестов.
Перед началом терапии необходимо компенсировать сердечную недостаточность.
Во время лечения необходим контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления и ранее выявление симптомов сердечной недостаточности.
При нарушении функционального состояния почек или/и печени необходимо снижение дозы тимолола.
Следует отменить тимолол за 2 суток до хирургического вмешательства с применением общей анестезии, так как тимолол усиливает действие миорелаксантов и общих анестетиков.
Тимолол скрывает симптомы (тахикардию) тиреотоксикоза (внезапная отмена может вызвать тиреотоксический криз) и гипогликемии на фоне применения инсулина и пероральных противодиабетических препаратов.
На фоне отягощенного аллергологического анамнеза при использовании тимолола возможно усиление выраженности реакций повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина.
Применение тимолола может усиливать мышечную слабость при миастении (например, вызывать птоза, усиление диплопии, общей слабости). У некоторых больных с миастенией gravis и другими миастеническими заболеваниями отмечено повышение мышечной слабости при использовании тимолола.
Тимолол (как и другие бета-адреноблокаторы), используемый местно, может подвергаться системному всасыванию. Таким образом, при местном использовании тимолола, возможно развитие тех же побочных явлений, как и при системном использовании тимолола. Есть сообщения о развитии серьезных реакций со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем (включая случаи летального исхода в результате бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой и в связи с сердечной недостаточностью) после местного применения тимолола.
После закапывания в глаз необходимо на 1 – 2 минуты надавить пальцем на слезный канал у внутреннего угла глаза, чтобы снизить всасывание тимолола.
При закрытоугольной глаукоме использование тимолола возможно только совместно с миотическими препаратами.
Применять другие офтальмологические препараты рекомендуется не менее чем за 10 минут до использования тимолола.
При местном использовании тимолола необходим контроль целостности роговицы, функции слезоотделения, полей зрения один раз в полгода и внутриглазного давления (через 4 недели после начала лечения).
Контроль эффективности офтальмологического использования тимолола рекомендуется проводить примерно через 3 – 4 недели после начала лечения (не ранее чем через 1 – 2 недели).
При продолжительном использовании тимолола возможно ослабление эффекта.
Во время терапии можно носить только жесткие контактные линзы (перед закапыванием препарата их следует снять и вновь надеть через 15 минут).
Пациентам с патологией роговицы необходимо соблюдать осторожность во время лечения бета-адреноблокаторами, так как эти препараты могут провоцировать развитие синдрома сухого глаза.
Из-за возможного влияния блокаторов бета-адренорецепторов на артериальное давление и частоту сердечных сокращений эти препараты необходимо с осторожностью использовать у больных с недостаточностью мозгового кровообращения. Если после начала лечения тимололом развиваются симптомы или признаки снижения мозгового кровообращения, то следует пересмотреть необходимость лечения местными бета-адреноблокаторами.
В послеоперационном периоде антиглаукоматозных операций и при использовании препаратов, которые снижают секрецию внутриглазной жидкости, возможно развитие отслойки сосудистой оболочки глаза.
При переводе офтальмологического пациента с лечения другими бета-адреноблокаторами прекращают использование предшествующего препарата и на следующий день назначают тимолол.
При отмене других антиглаукомных лекарственных средств необходимо в течение первых суток использовать оба средства, контролируя внутриглазное давление, и затем продолжить применение тимолола.
При переводе пациентов на терапию тимололом может понадобиться коррекция рефракции после того как пройдут эффекты использовавшихся ранее миотиков.
С осторожностью использовать тимолол пациентам, деятельность которых связана с повышенной концентрацией внимания и быстротой психических и двигательных реакций (включая управление транспортными средствами).
Противопоказания к применению
Для местного и системного использования: гиперчувствительность, хронические обструктивные болезни легких, бронхиальная астма (включая в анамнезе), хроническая и острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II – III степени, синдром слабости синусного узла, синусовая брадикардия, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), кормление грудью; при местном использовании (дополнительно): тяжелые аллергические воспаления слизистой оболочки носа, дистрофические заболевания роговицы.

Ограничения к применению

Эмфизема легких, легочная недостаточность, вазомоторный ринит, атрофический ринит, артериальная гипотензия, неаллергический хронический бронхит, болезнь Рейно, нарушение периферического кровообращения, ацидоз, нарушение функции почек или/и печени, цереброваскулярная недостаточность, феохромоцитома, сахарный диабет, гипертиреоз, тиреотоксикоз, гипогликемия, миастения, беременность, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности использования тимолола при беременности не проводились. Использование тимолола при беременности возможно, если ожидаемый эффект лечения для матери выше возможного риска для плода. Бета-адреноблокаторы могут влиять на внутриутробное развитие плода, также у новорожденных могут наблюдаться гипотония, брадикардия, гипогликемия, дыхательная недостаточность. Если тимолол использовался во время беременности, то новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением в течение нескольких дней после рождения. Во время лактации при терапии тимололом необходимо прекратить кормление грудью (тимолол выделяется с грудным молоком и возможно развитие серьезных побочных реакций у ребенка) или отказаться от использования лекарственного препарата, принимая во внимание его значимость для матери.

Побочные действия тимолола

Нервная система и органы чувств: головокружение, астения, головная боль, утомляемость, бессонница, нарушение сна, ночные кошмары, сонливость, возбуждение, депрессия, галлюцинации, нарушение ориентации в пространстве, кратковременная амнезия, миастения, замедление скорости психомоторной реакций, парестезия, усиление симптомов миастении, шум в ушах, нарушение зрения, раздражение глаз, раздражение конъюнктивы, птоз, диплопия, гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз, уменьшение слезоотделения, преходящее затуманивание зрения (от 30 секунд до 5 минут), ощущение инородного тела в глазу, жжение и зуд в глазах, гиперемия кожи век, изменения рефракции и остроты зрения, светобоязнь, слезотечение, уменьшение чувствительности роговицы, воспаление краев век, уменьшение прозрачности роговицы, поверхностная точечная кератопатия, отек эпителия роговицы, конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия, блефарит, кератит, отслойки сосудистой оболочки глаза в послеоперационном периоде операций по поводу глаукомы.
Дыхательная система системы: заложенность носа, кашель, боль в грудной клетке, ринит, носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм (возможен летальный исход), удушье, дыхательная недостаточность.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): сердцебиение, аритмия, симптоматическая брадикардия, снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность (возможен летальный исход), остановка сердца, гипотензия, синдром Рейно, боль в груди, брадиаритмия, коллапс, похолодание конечностей, синкопе, преходящее нарушение мозгового кровообращения, обострение перемежающейся хромоты, ишемия мозга, снижение гематокрита, гемоглобина.
Пищеварительная система: сухость во рту, диспептические явления, анорексия, тошнота, диарея, рвота.
Мочеполовая система: ослабление либидо, снижение потенции, импотенция, болезнь Пейрони.
Кожные покровы: крапивница, сыпь, обострение псориаза, пруриго, зуд, алопеция.
Прочие: синдром отмены, ангионевротический отек, изменение массы тела, волчаночный синдром, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипертриглицеридемия.

Взаимодействие тимолола с другими веществами

Тимолол взаимно повышает риск развития нарушений проводимости, автоматизма, сократимости сердца при совместном применении с амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, симпатолитиками, хинидиновыми препаратами.
Тимолол взаимно повышает риск развития декомпенсации сердечной деятельности и гипотензии при совместном применении с ингаляционными анестетиками, дигидропиридиновыми антагонистами кальция.
Нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мелоксикам, напроксен, пироксикам, целекоксиб и другие) ослабляют гипотензивный эффект тимолола вследствие подавления синтеза простагландинов в почках, задержки жидкости и натрия.
При местном использовании тимолол совместим с ингибиторами карбоангидразы и миотическими лекарственными средствами.
Совместное использование глазных капель, которые содержат норэпинефрин или эпинефрин, может вызывать мидриаз. Пилокарпинсодержащие и эпинефринсодержащие глазные капли усиливают снижение внутриглазного давления тимололом.
При совместном системном и местном использовании бета-адреноблокаторов возможно взаимное усиление эффектов тимолола.
Совместное использование тимолола с ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, амиодарон, галоперидол, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, ритонавир, тербинафин, сертралин, кетоконазол, циметидин) может спровоцировать появление симптомов передозировки тимолола, включая выраженную брадикардию (вплоть до частоты сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту) и глубокую летаргию.
Тимолол усиливает действие общих анестетиков и миорелаксантов (за несколько дней до проведения общей анестезии (хлороформом, диэтиловым эфиром или другими препаратами) или с использованием периферических миорелаксантов необходимо отменить тимолол).
Тимолол усиливает эффект акарбозы, глимепирида, глипизида, препаратов инсулина, метформина, миглитола, пиоглитазона, репаглинида, росиглитазона, толбутамида, хлорпропамида и других гипогликемических препаратов, при совместном использовании необходима осторожность, так как тимолол может скрывать симптомы и признаки гипогликемии.
Амиодарон усиливает системные эффекты тимолола и увеличивает (в особенности при внутривенном введении) риск развития угнетения синусового ритма, глубокой брадикардии, атрио-вентрикулярной блокады.
Амлодипин взаимно усиливает эффекты тимолола; возможны снижение сократимости желудочков, ухудшение атрио-вентрикулярной проводимости, чрезмерная гипотензия.
Тимолол взаимно усиливает эффекты бетаксолола, бисопролола; совместное системное использование противопоказано.
На фоне совместного использования глазных капель бетаксолола и тимолола более выражено снижается внутриглазное давление.
Верапамил, дилтиазем, нимодипин, нифедипин усиливают системные эффекты тимолола; при совместном применении возрастает риск негативного действия на частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость, сердечную сократимость, возможно развитие тяжелой брадикардии, чрезмерной гипотензии, атриовентрикулярной блокады, полной остановки сердца; не рекомендуется сочетанное применение указанных препаратов.
Гидрохлоротиазид, индапамид, каптоприл, метилдопа, нитроглицерин, рисперидон, теразозин при системном совместном использовании с тимололом взаимно усиливают гипотензивный эффект.
Дигитоксин, дигоксин при совместном использовании с тимололом взаимно затрудняет атриовентрикулярную проводимость.
Добутамин при совместном использовании с тимололом взаимно снижает кардиальные эффекты, возможно повышение общего периферического сопротивления сосудов.
Клонидин, метилдопа при совместном использовании с тимололом усиливают риск нарушения регуляции артериального давления, увеличивается вероятность атриовентрикулярной блокады и усугубляется брадикардия.
Левотироксин натрия может ослаблять эффект тимолола.
Мибефрадил усиливает системные эффекты тимолола; при совместном использовании возрастает риск развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, левожелудочковой недостаточности.
Октреотид может усиливать системные эффекты тимолола (аритмия, брадикардия, нарушение проводимости).
Пилокарпин при системном использовании с тимололом увеличивает риск развития нарушений проводимости.
Резерпин при совместном использовании взаимно усиливает системные эффекты, увеличивает риск развития чрезмерной брадикардии или/и чрезмерной гипотензии.
Рифампицин ускоряет биотрансформацию и вследствие этого снижает концентрацию тимолола в сыворотке крови.
Тимолол ослабляет эффект салметерола, тербуталина; может вызывать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой.
При совместном использовании тимолола с таурином в виде капель глазных у пациентов с открытоугольной глаукомой отмечено значительное усиление снижения внутриглазного давления за счет снижения продукции и увеличения оттока водянистой влаги.
Тербинафин, ингибируя CYP2D6, может замедляться биотрансформацию и повышаться концентрацию в крови тимолола.
Фелодипин взаимно усиливает системные эффекты тимолола, при совместном применении увеличивается риск развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, левожелудочковой недостаточности.
Хинидин усиливает системные эффекты тимолола, при совместном применении взаимно увеличивается вероятность развития нарушений проводимости, автоматизма, сократимости миокарда.

Передозировка

При передозировке тимололом развиваются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, одышка, бронхоспазм, гипотония, аритмия, брадикардия, острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, генерализованные судороги, потеря сознания, остановка сердца.
Лечение: при применении в виде глазных капель — немедленное промывание глаз физиологическим раствором или водой; при приеме внутрь — промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическое лечение: бета-адреномиметики (изадрин, изопреналин), атропин, глюкагона гидрохлорид, бета2-адреномиметики (при бронхоспазме), системные вазопрессорные средства (добутамин, норэпинефрин), сердечные гликозиды, аминофиллин (при сердечной недостаточности), диуретики, кислородотерапия; при необходимости — проведение кардиостимуляции. Перитонеальный диализ, гемодиализ при передозировке тимололом будут малоэффективны. Специфический антидот тимолола неизвестен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом тимолол

Комбинированые препараты:
Биматопрост + Тимолол: Ганфорт;
Бримонидин + Тимолол: Комбиган;
Бринзоламид + Тимолол: Азарга;
Дорзоламид + Тимолол: Дорзопт Плюс, Косопт;
Пилокарпин + Тимолол: Пилотимол®, Пилотимол® мини, Тимпило, Фотил®, Фотил® форте.