Описание действующего вещества Эзетимиб / Ezetimibum.

Формула: C24H21F2NO3, химическое название: (3R,4S)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон.
Фармакологическая группа: метаболики/ гиполипидемические средства/ другие гиполипидемические средства.
Фармакологическое действие: гиполипидемическое.

Фармакологические свойства

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических лекарственных препаратов, избирательно ингибирующих всасывание в кишечнике холестерина и некоторых растительных стеролов. Эзетимиб эффективен при пероральном применении. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических лекарственных препаратов (например, секвестрантов желчных кислот, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), растительных станолов, фибратов). Эзетимиб воздействует на транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), который отвечает за всасывание фитостеролов и холестерина в кишечнике. Эзетимиб располагается в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, в результате чего снижается поступление холестерина из кишечника в печень, что, в свою очередь, снижает запасы холестерина в печени и усиливает выведение холестерина из крови. Эзетимиб, в отличие от статинов, не ингибирует образование холестерин в печени, и, в отличие от секвестрантов желчных кислот, не усиливает выведение желчных кислот.
В двухнедельном клиническом исследовании, в котором принимали участие 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал всасывание холестерина в кишечнике на 54 % при сравнении с плацебо. Угнетая всасывание холестерина в кишечнике, эзетимиб уменьшает поступление холестерина в печень. Статины снижают образование холестерина в печени. Совместное использование эзетимиба и статинов обеспечивает дополнительное снижение содержания холестерина. Эзетимиб при совместном применении со статинами снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В, холестерина липопротеинов невысокой плотности (рассчитывается как разница между концентрацией общего холестерина и концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности), триглицеридов, а так же увеличивает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, которые используются в монотерапии. Совместное использование эзетимиба и фенофибрата снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В, триглицеридов, холестерина липопротеинов невысокой плотности, а так же увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
В клинических исследованиях показали, что увеличение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В (является главным белковым компонентом липопротеинов низкой плотности) способствует развитию атеросклероза. Так же сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности тоже связан с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что заболевания системы кровообращения и смертность находятся в прямой зависимости от уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и в обратной зависимости от концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности. Как и липопротеины низкой плотности, липопротеины, которые богаты холестерином и триглицеридами, включая липопротеины очень низкой плотности, липопротеины промежуточной плотности и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Была проведена серия доклинических исследований для определения избирательности эзетимиба в отношении угнетения всасывания холестерина. Эзетимиб ингибировал всасывание меченного радиоактивным углеродом холестерина и не влиял на всасывание триглицеридов, желчных кислот, жирных кислот, этинилэстрадиола, прогестерона, жирорастворимых витаминов А и D.
При приеме внутрь эзетимиб подвергается быстрому всасыванию и интенсивному метаболизму в печени и тонком кишечнике путем конъюгации в фармакологически активный эзетимиб-глюкуронид (фенольный глюкуронид). Максимальная концентрация в сыворотке крови эзетимиба отмечается через 4 — 12 часов, а эзетимиб-глюкуронида достигается через 1 — 2 часа. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть установлена, так как эзетимиб почти нерастворим ни в одном из водных растворителей, которые используются для приготовления растворов для парентерального введения. Прием пищи (с высоким или низким содержанием жира) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при приеме в виде таблеток 10 мг. Эзетимиб в виде таблеток 10 мг можно принимать независимо от приема пищи. Эзетимиб связывается с плазменными белками на 99,7 %, эзетимиб-глюкуронид связывается с белками плазмы крови на 88 — 92 %. Метаболизм эзетимиба осуществляется в основном в печени и тонком кишечнике путем конъюгации с глюкуронидом (реакция второй фазы) с дальнейшим выведением с желчью. Окислительному метаболизму (реакция первой фазы) эзетимиб подвергается минимально. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид составляют соответственно 10 — 20 % и 80 — 90 % от общей концентрации лекарственного препарата в сыворотке крови. В процессе кишечно-печеночной рециркуляции эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из сыворотки крови. Период полувыведения для эзетимиб-глюкуронида и эзетимиба составляет приблизительно 22 часа. При приеме внутрь 20 мг эзетимиба, меченного радиоактивным углеродом, в сыворотке крови было определено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных продуктов. В течение 10 дней приблизительно 78 % принятых радиоактивных веществ было выведено через кишечник с желчью, 11 % было выведено почками. Через 2 суток радиоактивных веществ в сыворотке крови обнаружено не было.
Фармакокинетические параметры эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых пациентов. Данные фармакокинетики для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пациентов старше 65 лет уровень суммарного эзетимиба в сыворотке крови приблизительно в два раза выше, чем у пациентов от 18 до 45 лет. Степень снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, которые принимали эзетимиб. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы эзетимиба не требуется.
При однократном приеме 10 мг эзетимиба у больных с тяжелыми нарушениями функционального состояния почек (8 пациентов, клиренс креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба возрастало приблизительно в полтора раза при сравнении со здоровыми добровольцами (9 пациентов). Данный результат клинически значимым не является. Для пациентов с нарушением функционального состояния почек подбор дозы эзетимиба не требуется.
У пациента после трансплантации почки, который получал комплексное лечение, включая циклоспорин, значение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба возросло в 12 раз.
При однократном приеме 10 мг эзетимиба среднее значение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5 — 6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. Не требуется коррекции дозы эзетимиба для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. В двухнедельном исследовании использования 10 мг эзетимиба в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7 — 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба возрастала в 4 раза на первый и четырнадцатый день при сравнении со здоровыми добровольцами. Так как неизвестны последствия увеличения значения площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности.
Концентрация суммарного эзетимиба в сыворотке крови немного выше у женщин (не более 20 %), чем у мужчин. Степень снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб. Поэтому для пациентов женского или мужского пола подбор дозы эзетимиба не требуется.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в монотерапии (количество пациентов — 2396), совместно со статином (количество пациентов — 11308) или совместно с фенофибратом (количество пациентов — 185), эзетимиб показал хорошую переносимость. Побочные реакции обычно были преходящими и легкими. Общая частота побочных реакций и частота случаев отмены терапии из-за побочных реакций при приеме эзетимиба были сопоставимы с данными показателями при использовании плацебо.
В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью до 12 месяцев при участии пациентов со смешанной гиперлипидемией частота клинически значимого увеличения активности трансаминаз печени в плазме крови (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) составила 2,7 % в группе пациентов, которые принимали препарат эзетимиб совместно с фенофибратом, и 4,5 % в группе пациентов, которые принимали фенофибрат в монотерапии. Частота холецистэктомии составила 1,7 % в группе пациентов, которые принимали препарат эзетимиб совместно с фенофибратом, и 0,6 % в группе пациентов, которые принимали фенофибрат в монотерапии. Не наблюдалось увеличения активности креатининфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) ни в одной из групп в данном исследовании.
В клиническом исследовании SHARP (исследование кардиопротективного и нефропротективного действия) при участии 4650 пациентов, которые принимали комбинированное гиполипидемическое лекарственное средство с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг) один раз в сутки, и 4620 пациентов, которые принимали плацебо, были сопоставимы профили безопасности в течение всего периода наблюдения (медиана продолжительности наблюдения составила 4,9 года). В этом клиническом исследовании были регистрированы только серьезные побочные реакции и прекращение применения препарата по причине развития побочных реакций. Частота отмены применения препарата была сопоставима в обеих группах (9,8 % в группе пациентов, которые принимали плацебо, и 10,4 % в группе пациентов, которые принимали комбинированный препарат с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг)). Частота развития рабдомиолиза и миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, которые принимали комбинированный препарат с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг), и 0,1 % в группе пациентов, которые принимали плацебо. Постепенное увеличение активности трансаминаз печени (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 0,7 % пациентов, которые принимали комбинированный препарат с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг), и у 0,6 % пациентов, которые принимали плацебо. В этом клиническом исследовании не отмечалось статистически достоверного повышения частоты развития таких побочных реакций, как злокачественные новообразования (9,4 % в группе пациентов, которые принимали комбинированный препарат с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг), и 9,5 % в группе пациентов, которые принимали плацебо), холецистэктомия, гепатит, осложнения панкреатита, осложнения желчнокаменной болезни.
В контролируемых клинических исследованиях частота развития клинически значимого увеличения активности трансаминаз печени в плазме крови (активность аланинаминотрансферазы или/и аспартатаминотрансферазы в 3 или более раз превышающая верхнюю границу нормы) была сопоставима при приеме плацебо (0,3 %) и при использовании эзетимиба в монотерапии (0,5 %). При изучении безопасности комбинированного лечения частота клинически значимого увеличения активности трансаминаз печени в плазме крови составила 1,3 % у пациентов, которые принимали эзетимиб совместно со статином, и 0,4 % у пациентов, которые принимали статин в монотерапии. Увеличение активности трансаминаз печени в плазме крови обычно протекало без развития каких-либо симптомов, не сопровождалось развитием холестаза и проходило как при продолжении терапии, так и после отмены эзетимиба.
Частота развития клинически значимого увеличения активности креатининфосфокиназы (в 10 и более раз выше верхней границы нормы) у пациентов, которые принимали эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, которые принимали статин в монотерапии или плацебо.

Показания

Первичная (гетерозиготная семейная и несемейная) гиперхолестеринемия (в дополнение к диете в монотерапии или совместно со статинами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)); смешанная гиперхолестеринемия (в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (совместно со статинами); гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия).

Способ применения эзетимиба и дозы

Эзетимиб принимается внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.
Перед началом терапии пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать данную диету в течение всего курса лечения эзетимибом.
Доза эзетимиба при проведении монотерапии или при применении в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг один раз в сутки. При совместном применении с эзетимибом доза фенофибрата не должна превышать 160 мг один раз в сутки.
Для пожилых пациентов коррекции дозы эзетимиба не требуется.
Не требуется коррекции дозы эзетимиба для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5 — 6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной (7 — 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.
Для пациентов с нарушением функционального состояния почек подбор дозы эзетимиба не требуется. Для пациентов с легкой степенью нарушения функционального состояния почек (скорость клубочковой фильтрации не менее 60 мл/мин/1,73 м2) подбор дозы эзетимиба или симвастатина при совместном использовании не требуется. Пациентам с нарушением функционального состояния почек и скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 препарат эзетимиб назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг один раз в сутки вечером; у данных пациентов использование симвастатина в более высокой дозе должно тщательно контролироваться.
При комбинированном лечении с секвестрантами желчных кислот эзетимиб необходимо принимать в дозе 10 мг один раз в сутки как минимум за 2 часа до или через 4 часа после применения секвестрантов желчных кислот.
При назначении эзетимиба совместно со статином или фенофибратом следует внимательно ознакомиться (в том числе для контроля противопоказаний) и следовать инструкции по применению дополнительно назначенных лекарственных средств.
В контролируемых клинических исследованиях с совместным использованием эзетимиба и статина у пациентов отмечалось постепенное увеличение активности трансаминаз печени (в 3 и более раз выше верхней границы нормы). Если эзетимиб применяется совместно со статином, то контролировать функциональное состояние печени необходимо в начале терапии и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.
В контролируемом клиническом исследовании при участии пациентов с хроническим заболеванием почек частота постепенного увеличения активности трансаминаз печени (в 3 и более раз выше верхней границы нормы) составила 0,7 % в группе пациентов, которые принимали комбинированное гиполипидемическое лекарственное средство с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг) один раз в сутки, и 0,6 % в группе пациентов, которые принимали плацебо.
В клинических исследованиях частота развития рабдомиолиза или миопатии, которые связаны с использованием эзетимиба, не превышала таковую при сравнении с соответствующей контрольной группой (статин или плацебо), но рабдомиолиз и миопатия являются известными побочными эффектами статинов и других липидоснижающих лекарственных препаратов. В клинических исследованиях частота увеличения активности креатининфосфокиназы (более чем в 10 раз превышающая верхнюю границу нормы) составила 0,2 % в группе эзетимиба при сравнении с 0,1 % в группе плацебо и 0,1 % в группе совместного использования статина и эзетимиба при сравнении с 0,4 % в группе монотерапии статином. Были получены сообщения в пострегистрационном периоде использования эзетимиба о случаях развития рабдомиолиза и миопатии независимо от причины их развития. Многие пациенты, у которых развивался рабдомиолиз, получали лечение статинами до начала применения эзетимиба. Однако, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при использовании эзетимиба в монотерапии и при совместном применении эзетимиба и лекарственных средств, использование которых, как известно, связано с повышенным риском развития рабдомиолиза. Все пациенты, которым назначается эзетимиб, должны быть предупреждены о риске развития рабдомиолиза и миопатии и необходимости незамедлительного сообщения врачу о любых необъяснимых мышечных болях, слабости или болезненности. Если миопатия подозревается или диагностирована, то использование эзетимиба и любого статина, который принимается совместно с эзетимибом, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и увеличение активности креатининфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) свидетельствует о развитии миопатии. В контролируемом клиническом исследовании при участии пациентов с хронической болезнью почек частота развития рабдомиолиза и миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, которые принимали комбинированное гиполипидемическое лекарственное средство с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг) один раз в сутки, и 0,1 % в группе пациентов, которые принимали плацебо. Риск токсичности для скелетных мышц возрастает при высоких дозах статина, возрасте старше 65 лет, гипотиреозе, нарушении функционального состояния почек, а также зависит от конкретного применяемого статина и совместного использования других лекарственных препаратов.
Эффективность и безопасность использования эзетимиба совместно с фибратами (кроме фенофибрата) не установлена. Совместное использование эзетимиба с фибратами (кроме фенофибрата) не рекомендуется. Пациенты, которые совместно принимают препарат эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря (включая желчекаменную болезнь). Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, то следует провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативное липидоснижающее лечение.
При совместном применении эзетимиба и циклоспорина необходимо соблюдать меры предосторожности. Необходимо регулярной контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови при совместном использовании эзетимиба и циклоспорина.
При совместном применение эзетимиба и непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарин или флуиндион, необходим контроль международного нормализованного отношения и протромбинового времени.
Эзетимиб в монотерапии или в комбинации со статинами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В, холестерина липопротеинов невысокой плотности, триглицеридов, а так же для повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.
Эзетимиб показан для снижения повышенной концентрации кампестерола и ситостерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией (фитостеролемией).
Эзетимиб в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Также пациенты могут получать вспомогательную терапию (например, аферез липопротеинов низкой плотности).
Эзетимиб в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В, холестерина липопротеинов невысокой плотности у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Не проводилось исследований по оценке воздействия эзетимиба на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Некоторые побочные реакции эзетимиба могут оказать влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, работу с механизмами), поэтому во время лечения эзетимибом необходимо соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, умеренная или тяжелая степень печеночной недостаточности (7 — 9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), совместное использование с фибратами (не установлена безопасность и эффективность использования), совместное использование со статином у больных с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз, детский возраст до 18 лет, период лактации, беременность; дополнительно для лекарственных форм, которые содержат лактозу: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ограничения к применению

Совместное использование с циклоспорином, непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование эзетимиба противопоказано при беременности и кормлении грудью. Нет клинических данных по использованию эзетимиба у женщин во время беременности. При наступлении беременности применение эзетимиба необходимо прекратить. Исследования с введением эзетимиба, проведенные на животных, не выявили прямых и опосредованных отрицательных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона, развития плода, родов, постнатального развития. Не наблюдалось тератогенных эффектов при введении эзетимиба совместно с симвастатином, ловастатином, аторвастатином или правастатином беременным крысам. Дефекты развития скелета у плода наблюдались с небольшой частотой при введении эзетимиба беременным крольчихам и крысам в дозах 1000 мг/кг в сутки (приблизительно в 10 раз выше экспозицию у человека при ежедневном приеме 10 мг, оцененной по площади под фармакокинетической кривой концентрация — время для суммарного эзетимиба). Показано, что при многократном введении кроликам и крысам эзетимиб проникает через плаценту. Введение эзетимиба вместе со статином беременным крольчихам и крысам в период органогенеза приводило к увеличению экспозиции обоих лекарственных препаратов. В исследованиях на крысах установлено, что эзетимиб проникает в грудное молоко. Нет данных о выделении эзетимиба с грудным молоком женщин. На время терапии эзетимибом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия эзетимиба

Побочные действия при применении эзетимиба в монотерапии:
сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, «приливы» крови к коже лица;
дыхательной системы: кашель;
пищеварительная система: диарея, боль в животе, метеоризм, снижение аппетита, гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, тошнота;
опорно-двигательная система: мышечные спазмы, артралгия, боль в шее;
общие расстройства: боль, утомляемость, боль в груди;
лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатининфосфокиназы, гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени.
Побочные действия эзетимиба при применении совместно со статином:
нервная система: головная боль, парестезии;
пищеварительная система: гастрит, сухость слизистой оболочки рта;
опорно-двигательная система: миалгия, мышечная слабость, боль в спине, боль в конечности;
кожа и подкожные ткани: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;
общие расстройства: периферические отеки, астения;
лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.
Побочные действия эзетимиба при применении совместно фенофибратом:
пищеварительная система: боль в животе.
Пострегистрационные побочные действия эзетимиба:
кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения;
иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, анафилаксию, крапивницу, кожную сыпь;
нервная система: головокружение, парестезии, депрессия;
пищеварительная система: панкреатит, запор, гепатит, холецистит, холелитиаз;
опорно-двигательная система: миалгия, миопатия, рабдомиолиз;
кожа и подкожные ткани: мультиформная эритема.
общие расстройства: астения.

Взаимодействие эзетимиба с другими веществами

В доклинических исследованиях установлено, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме лекарственных препаратов. Между эзетимибом и лекарственными препаратами, которые метаболизируют при участии изоферментов CYP1А2, CYP2D6, CYP2С8, CYP2С9, CYP3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. При совместном использовании эзетимиб не оказывает воздействия на фармакокинетику декстрометорфана, дапсона, дигоксина, глипизида, мидазолама, пероральных контрацептивов (левоноргестрела, этинилэстрадиола), толбутамида. Совместное использование циметидина и эзетимиба не оказывает воздействия на биодоступность эзетимиба.
Совместное применение эзетимиба и антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает воздействия на биодоступность эзетимиба. Данный эффект не рассматривается как клинически значимый.
Совместное применение эзетимиба и колестирамина снижает среднее значение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба примерно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности за счет совместного использования эзетимиба и колестирамина может быть снижен данным взаимодействием.
У пациентов, которые перенесли трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин и принимали циклоспорин в постоянной дозе, однократное применение 10 мг эзетимиба приводил к увеличению значения площади под фармакокинетической кривой концентрация — время суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) при сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), который получал комплексное лечение, включая циклоспорином, наблюдалось увеличение содержания суммарного эзетимиба в 12 раз при сравнении с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых людей, которые получали 20 мг эзетимиба один раз в сутки в течение трех дней с однократным приемом 100 мг циклоспорина на 7 день лечения эзетимибом, было выявлено увеличение значения площади под фармакокинетической кривой концентрация — время циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) при сравнении с данным показателем у здоровых людей, которые приняли циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии.
При совместном применении эзетимиба с ловастатином, аторвастатином, правастатином, флувастатином, симвастатином, розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Эффективность и безопасность использования эзетимиба совместно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях. Не изучены эффективность и безопасность использования эзетимиба совместно с другими фибратами. Фибраты могут увеличивать выделение холестерина с желчью, что может привести к развитию желчекаменной болезни. Эзетимиб увеличивал концентрацию холестерина в желчи в доклиническом исследовании на собаках. Хотя значение этих результатов для человека пока неизвестно, совместное использование эзетимиба с фибратами (кроме фенофибрата) не рекомендуется до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований. Совместное применение эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила увеличивает концентрацию суммарного эзетимиба соответственно примерно в 1,5 и 1,7 раза, но эти повышения как клинически значимые не рассматриваются.
Совместное использование 10 мг эзетимиба в сутки и варфарина не оказывало значимого воздействия на протромбиновое время и биодоступность варфарина в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев. Были получены сообщения в пострегистрационном периоде об увеличении международного нормализованного отношения у пациентов, которые принимали совместно эзетимиб и варфарин или флуиндион; эти пациенты так же принимали другие лекарственные препараты.

Передозировка

Есть информация о нескольких случаях передозировки эзетимибом, многие из которых не сопровождалось развитием нежелательных явлений, а при их возникновении нежелательные явления не были серьезными. В клинических исследованиях эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение двух недель, 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг в сутки в течение 26 недель, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в сутки в течение 56 дней, при этом была показана хорошая переносимость препарата.
При передозировке эзетимибом необходимо проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Торговые названия препаратов с действующим веществом эзетимиб

Липобон®
Эзетрол®

Комбинированные препараты:
Симвастатин + Эзетимиб: Инеджи.