Описание действующего вещества Дилтиазем/ Diltiazem.

Формула: C22H26N2O4S, химическое название: (2S-цис)-3-(Ацетокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2- (4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он (в виде гидрохлорида).
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ блокаторы кальциевых каналов.
Фармакологическое действие: гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое.

Фармакологические свойства

Дилтиазем оказывает блокирующее действие на потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа и угнетает вход ионов кальция в фазу деполяризации гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов. Дилтиазем вследствие торможения медленного деполяризующего потока ионов кальция в клетки возбудимых тканей угнетает образование потенциала действия и разрывает процесс «возбуждение-сокращение». Дилтиазем уменьшает частоту сердечных сокращений, снижает сократительную способность миокарда, замедляет атриовентрикулярную проводимость. Дилтиазем снижает общее периферическое сопротивление сосудов, расслабляет гладкие мышцы сосудов.
Дилтиазем при умеренной и легкой гипертензии имеет дозозависимый антигипертензивный эффект. Степень снижения артериального давления коррелирует с уровнем гипертензии (у пациентов с нормальным артериальным давлением отмечается лишь минимальное его снижение). Гипотензивное действие дилтиазема проявляется в горизонтальном и в вертикальном положении.
Дилтиазем редко вызывает рефлекторную тахикардию и постуральную гипотензию. Дилтиазем при нагрузке незначительно снижает или не изменяет максимальную частоту сердечных сокращений. Продолжительный прием дилтиазема не сопровождается увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперкатехоламинемией. Дилтиазем снижает периферические и почечные эффекты ангиотензина 2. Антиангинальный эффект дилтиазема обусловлен способностью устранять коронароспазм, вазодилатацией эпикардиальных сосудов, уменьшением потребности миокарда в кислороде, из-за снижения системного артериального давления и частоты сердечных сокращений. Дилтиазем расслабляет гладкую мышцы коронарных сосудов в концентрации, которая не вызывает отрицательного инотропного эффекта. При суправентрикулярных тахикардиях эффективность дилтиазема связана с увеличением (на 20%) функционального и эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного узла и увеличением времени проведения в атриовентрикулярном узле (при нормальной частоте сердечных сокращений действие на атриовентрикулярный узел минимально).
Дилтиазем у больных с высокой частотой желудочковых сокращений при трепетании и мерцании предсердий замедляет желудочковый ритм. Дилтиазем при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии восстанавливает нормальный синусовый ритм, при тахикардиях с реципрокным проведением, включая WPW-синдром, и узловых тахикардиях прерывает циркуляцию возбуждения по типу re-entry. Продолжительное использование дилтиазема сопровождается на электрокардиограмме небольшим увеличением синоатриального интервала PR. Дилтиазем достоверно повышает длительность синусового цикла при синдроме слабости синусного узла.
Дилтиазем в условиях болюсного введения при трепетании и мерцании предсердий эффективно снижает частоту сердечных сокращений (у 95% больных как минимум на 20%). Действие наступает обычно через 3 минуты и становится максимальным в пределах 2 – 7 минут. В течение 1 – 3 часов сохраняется урежение ритма. При продолжительном инфузионном введении снижение частоту сердечных сокращений на 20% отмечается у 83% больных и сохраняется после введения в течение 0,5 – 10 часов. При пароксизмальных суправентрикулярных тахикардиях эффективность дилтиазема в восстановлении синусового ритма составляет 88% в течение 3 минут. У больных с выраженными изменениями миокарда левого желудочка (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия) дилтиазем не меняет сократимость, давление заклинивания легочных капилляров и конечное диастолическое артериальное давление в левом желудочке. Дилтиазем оказывает минимальное воздействие на гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта. Продолжительное (8 месяцев) лечение не сопровождается изменением липидного профиля сыворотки крови и развитием толерантности. Дилтиазем у пациентов с артериальной гипертензией способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка.
В обычных лечебных дозах дилтиазем не влияет на смертность, но у пациентов с признаками легочного застоя повышал на 40% частоту сердечно-сосудистых осложнений. Дилтиазем у больных с острым инфарктом миокарда при тромболитическом лечении активатором плазминогена увеличивал в 5 раз частоту геморрагических осложнений. Дилтиазем хорошо (больше 90% дозы) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность равна 40% (из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень). Максимальная концентрация дилтиазема достигается через 2 – 4 часа (для таблеток), 3,9 – 4,3 часа (для капсул 180 мг), 5 – 7 часов (для таблеток ретард), 6 – 14 часов (для пролонгированных капсул.). Объем распределения дилтиазема составляет 5,3 л/кг. Период полувыведения равен 1 – 3 часа (при введении внутривенно), 3 – 4,5 часа (для таблеток), 5 – 7 часов (для таблеток ретард), 7,3 – 14,7 часов (для капсул 180 мг). Дилтиазем с белками плазмы связывается на 70 – 80% (30% — с альбумином, 40% — с кислым альфа-гликопротеином). Действие дилтиазема развивается в течение 3 минут при быстром внутривенном введении, через 2 – 3 часа (для пролонгированных капсул) или 30 – 60 минут (для таблеток) при приеме внутрь. Продолжительность действия дилтиазема при приеме внутрь равно 4 – 8 часов (для таблеток) и 12 – 24 часа (для пролонгированных капсул).
Дилтиазем в печени путем деметилирования, деацетилирования с участием цитохрома P450 (в дополнение к конъюгации) метаболизируется. Два основных метаболита, которые определяются в сыворотке крови при приеме внутрь — дезметилдилтиазем и деацетилдилтиазем. Деацетилированный метаболит имеет свойства коронарного вазодилататора (уровень в плазме равен 10 – 20%, активность — 25 – 50% таковой дилтиазема), может кумулировать. После однократного внутривенного введении дилтиазема данные метаболиты в сыворотке крови не определяются. Дилтиазем концентрируется в желчи и подвергается энтерогепатической циркуляции.
Выведение дилтиазема и его метаболитов осуществляется главным образом (на 65%) через желудочно-кишечный тракт и в меньшей степени (на 35%) почками. В моче определяются 2 – 4% неизмененного препарата и 5 метаболитов. Дилтиазем выделяется с грудным молоком. При продолжительном приеме дилтиазема внутрь снижается клиренс и увеличивается биодоступность, это ведет к усилению побочных реакций и терапевтических эффектов.
По результатам, которые получены в 21 – 24 месячных исследованиях на мышах и крысах, а также в бактериальных тестах in vitro, дилтиазем не обладает мутагенной и канцерогенной активностью. В исследованиях на мышах, крысах, кроликах при применении доз, которые в 5 – 10 раз превышают рекомендуемые суточные дозы для человека, дилтиазем вызывал гибель плодов и эмбрионов, снижение выживаемости новорожденных крыс, развитие аномалий скелета. При использовании доз, которые в 20 и более раз превышают рекомендуемые для человека, дилтиазем повышал частоту мертворождений у экспериментальных животных. Возможно применение дилтиазема в трансплантологии: при проведении иммуносупрессивного лечения (для снижения нефротоксичности циклоспорина А), после пересадки почки (профилактика недостаточности трансплантата).

Показания

Стенокардия (вазоспастическая, стабильная); пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия; артериальная гипертензия (монотерапия или вместе с другими антигипертензивными препаратами), включая и после перенесенного инфаркта миокарда (главным образом ретардные формы, когда бета-адреноблокаторы противопоказаны), у пациентов с сопутствующей стенокардией (при противопоказаниях к использованию бета-адреноблокаторов), у пациентов с диабетической нефропатией (когда ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента противопоказаны); профилактика коронароспазма при проведении операции аортокоронарного шунтирования или коронароангиографии.

Способ применения дилтиазема и дозы

Дилтиазем принимается внутрь, не разжевывая 3 – 4 раза в сутки по 30 мг; возможен, в случае необходимости прием до 240 мг в сутки. При нарушении функционального состояния печени или почек, в пожилом возрасте начальная доза составляет 60 мг в сутки в 2 приема. Пролонгированные лекарственные формы: 2 раза в сутки с интервалом 12 часов по 120 – 180 мг либо 2 – 3 раза в сутки по 90 мг, или 1 раз в сутки по 200 – 300 мг. Максимальная суточная доза составляет 360 мг.
При применении пролонгированных лекарственных форм внутривенное введение бета-адреноблокаторов не рекомендуется. С осторожностью необходимо применять дилтиазем совместно с препаратами, которые снижают общее периферическое сопротивление сосудов, проводимость и сократимость миокарда, или для нормализации ритма сердца у больных с нарушенной гемодинамикой. Возможно парентеральное введение дилтиазема при наличии оборудования (включая дефибриллятор) и средств для оказания экстренной помощи. При длительном внутривенном введении нужен постоянный контроль артериального давления и электрокардиограммы. Внезапная отмена дилтиазема может спровоцировать ангинальный приступ.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, кардиогенный шок, выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление меньше 90 мм рт. ст.), систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса левого желудочка менее 35 – 40%, рентгенологические и клинические признаки легочного застоя), включая и при остром инфаркте миокарда; синдром слабости синусного узла (если нет кардиостимулятора), синусовая брадикардия (меньше 55 ударов в минуту), атриовентрикулярная и синоатриальная блокада 2 – 3 степени (без кардиостимулятора), синдром Лауна — Ганонга — Левина и WPW-синдром с пароксизмами трепетания или мерцания предсердий (кроме пациентов с кардиостимулятором), кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Атриовентрикулярная и синоатриальная блокада 1 степени, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, внутрижелудочковое нарушение проведения возбуждения (блокада правой или левой ножки пучка Гиса), выраженный аортальный стеноз, печеночная или/и почечная недостаточность, пожилой и детский (безопасность и эффективность использования не определены) возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование дилтиазема противопоказано при беременности. На время терапии дилтиаземом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия дилтиазема

Нервная система: головная боль, обморочные состояния, головокружение, повышенная утомляемость, нарушения сна, астения, сонливость, экстрапирамидные (паркинсонизм) нарушения (маскообразное лицо, атаксия, шаркающая походка, дрожание кистей и пальцев рук, тугоподвижность ног или рук, затруднение глотания), тревожность, депрессия, тремор, парестезии, нарушение зрения (транзиторная потеря зрения);
сердечно-сосудистая система: бессимптомное снижение артериального давления, аритмия (включая мерцание и трепетание желудочков), стенокардия, брадикардия (меньше 50 ударов в минуту) или тахикардия, усугубление или развитие сердечной недостаточности, атриовентрикулярная блокада 2 и 3 степени вплоть до асистолии, выраженное снижение артериального давления;
пищеварительная система: повышение аппетита, сухость во рту, тошнота, диарея или запоры, рвота, увеличение активности трансаминаз печени, гиперплазия десен (болезненность, кровоточивость, отечность); кроветворение: агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения;
аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия кожи лица, артрит, многоформная экссудативная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона);
прочие: отек легких (кашель, затруднение дыхания, стридорозное дыхание), увеличение уровня плазменного креатинина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, периферические отеки (отеки нижних конечностей - стоп, лодыжек, голеней), увеличение массы тела, галакторея, нарушение потенции, гипергликемия.

Взаимодействие дилтиазема с другими веществами

Бета-адреноблокаторы и антиаритмические препараты способствуют развитию нарушений атриовентрикулярной проводимости, брадикардии, симптомов сердечной недостаточности при совместном использовании с дилтиаземом. Антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие дилтиазема. При совместном использовании дилтиазема с бета-адреноблокаторами (включая атенолол, пропранолол, пиндолол, метопролол, соталол) возможно аддитивное кардиодепрессивное воздействие вместе с усилением у многих больных антиангинального действия; у больных с предшествующими нарушениями проводимости или нарушением функции левого желудочка высок риск развития угрожающей и тяжелой брадикардии. Дилтиазем угнетает метаболизм метопролола, пропранолола, но не атенолола. Так как дилтиазем угнетает изофермент CYP3A4, участвующий в метаболизме ловастатина, аторвастатина, симвастатина, то теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, которые обусловлены увеличением содержания статинов в сыворотке крови; имеются случаи развития рабдомиолиза. При совместном использовании дилтиазема с амиодароном усиливается брадикардия, отрицательное инотропное действие, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости. При совместном использовании дилтиазема с буспироном увеличивается уровень буспирона в сыворотке крови, усиливаются его побочные и терапевтические эффекты. При совместном использовании дилтиазема с дигитоксином, дигоксином возможно увеличение уровня последних в сыворотке крови. Дигоксин усиливает эффективность дилтиазема при тахисистолической форме мерцательной аритмии. При совместном использовании дилтиазема с векурония хлоридом возможно повышение длительности нейромышечной блокады. При совместном использовании дилтиазема с имипрамином увеличивается уровень имипрамина в сыворотке крови и появляется опасность развития нежелательных изменений на электрокардиограмме. Дилтиазем увеличивает биодоступность имипрамина за счет снижения его клиренса. Изменения на электрокардиограмме обусловлены увеличением уровня имипрамина в сыворотке крови и аддитивным угнетающим действием имипрамина и дилтиазема на атриовентрикулярную проводимость; полагают, что дилтиазем так же взаимодействует с нортриптилином и тримипрамином; имеются случаи увеличения содержания в сыворотке крови нортриптилина и тримипрамина при совместном использовании с дилтиаземом. При совместном использовании дилтиазема с инсулином имеется случай снижения эффективности инсулина. При совместном использовании дилтиазема с лития карбонатом есть случаи развития острого психоза, синдрома паркинсонизма. Из-за угнетения метаболизма в печени противосудорожных препаратов под действием дилтиазема и уменьшения их клиренса из организма возможно увеличение уровня фенитоина и карбамазепина в сыворотке крови с риском развития токсического действия. При совместном использовании дилтиазема с триазоламом, мидазоламом увеличивается содержание в плазме крови последних и усиливаются их эффекты из-за угнетения под действием дилтиазема изофермента CYP3A4, необходимого для метаболизма данных бензодиазепинов. При совместном использовании дилтиазема с нитропруссидом натрия возможно значительное увеличение эффективности при управляемой артериальной гипотензии. При совместном использовании дилтиазема с натрия амидотризоатом возможно усиление антигипертензивного действия дилтиазема. Рифампицин индуцирует активность печеночных ферментов, ускоряя метаболизм дилтиазема, это ведет к снижению его эффективности. При совместном использовании дилтиазема с нифедипином усиливается антигипертензивное действие. При совместном использовании дилтиазема с теофиллином возможно небольшое снижение печеночного метаболизма теофиллина, вероятно из-за угнетения изофермента CYP1A2 под действием дилтиазема. При совместном использовании дилтиазем угнетает метаболизм циклоспорина в печени, что ведет к снижению его выведения и увеличению уровня в сыворотке крови; при этом отмечено усиление иммунодепрессивного действия и снижение проявлений нефротоксичности. При совместном использовании дилтиазема с цизапридом описан случай нарушения сознания, вероятно из-за выраженного удлинения интервала QT; предполагают, что дилтиазем угнетает изофермент CYP3A4, это ведет к увеличению содержания цизаприда в сыворотке крови и, вероятно, усилению его кардиотоксичности. При совместном использовании дилтиазема с энфлураном есть случаи нарушения атриовентрикулярной проводимости миокарда. При совместном использовании дилтиазема с циметидином увеличивается уровень дилтиазема в сыворотке крови из-за угнетения его окислительного метаболизма в печени под действием циметидина; возможно усиление эффектов дилтиазема. Дилтиазем может усиливать угнетающее действие анестетиков на проводимость, сократимость, автоматизм сердца. Дилтиазем увеличивает сывороточные уровни теофиллина. Раствор дилтиазема с раствором фуросемида несовместим.

Передозировка

При передозировке дилтиаземом развиваются гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, внутрисердечная блокада. Необходимо: промывание желудка, прием активированного угля, гемоперфузия с применением активированного угля, плазмоферез; свойства антидота имеют внутривенно введенные препараты кальция (глюконат кальция), проведение симптоматического лечения: введение изопротеренола, атропина, добутамина или дофамина, диуретиков, инфузии жидкости; возможно проведение электрической кардиостимуляции при высоких степенях атриовентрикулярной блокады.

Торговые названия препаратов с действующим веществом дилтиазем