Описание действующего вещества Аторвастатин кальций/ Atorvastatinum calcium.

Формула: C66H68CaF2N4O10, химическое название: [R(R*R*)]-2-(4-фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4- [(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота в виде кальциевой соли.
Фармакологическая группа: метаболики/ гиполипидемические средства/ статины.
Фармакологическое действие: гиполипидемическое.

Фармакологические свойства

Аторвастатин кальций конкурентно избирательно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу (фермент, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, которая, в свою очередь, является предшественником стеролов, в том числе холестерина). Холестерин и триглицериды в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности, поступают в сыворотку крови и переносятся в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности образуются из липопротеинов очень низкой плотности при взаимодействии с рецепторами липопротеинов низкой плотности. Аторвастатин кальций снижает содержание липопротеинов и холестерина в сыворотке крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, печеночного синтеза холестерина и увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности на поверхности клеток, что ведет к усилению захвата и катаболизма липопротеинов низкой плотности. Снижает образование липопротеинов низкой плотности, вызывает стойкое и выраженное повышение активности рецепторов липопротеинов низкой плотности. Аторвастатин кальций снижает содержание липопротеинов низкой плотности у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается лечению гиполипидемическими препаратами. Аторвастатин кальций снижает уровень общего холестерина на 30 — 46 %, аполипопротеина В — на 34 — 50 %, липопротеинов низкой плотности — на 41 — 61 %, триглицеридов — на 14 — 33 %; вызывает повышение концентрации аполипопротеина А и холестерина липопротеинов высокой плотности.
Аторвастатин кальций имеет высокую абсорбцию. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 — 2 часа. У женщин площадь под кривой концентрация — время ниже на 10%, а максимальная концентрация выше на 20 %. Пища несколько снижает продолжительность и скорость всасывания препарата (на 9 % и 25 % соответственно), но снижение холестерина липопротеинов низкой плотности сравнимо с таковым при использовании препарата без пищи. Концентрация препарата при использовании в вечернее время ниже, чем в утреннее (примерно на 30 %). Между дозой и степенью всасывания препарата установлена линейная зависимость. Биодоступность составляет 12 %, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы равна 30 %. Аторвастатин кальций имеет низкую системную биодоступность вследствие пресистемного метаболизма во время первого прохождения через печень и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. С белками плазмы крови связывается на 98 %. Средний объем распределения составляет 381 литр. Аторвастатин кальций метаболизируется в основном в печени при участии изоферментов CYP3А4, CYP3А7 и CYP3А5 с образованием фармакологически активных метаболитов (продуктов бета-окисления, пара- и ортогидроксилированных производных). In vitro пара- и ортогидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, которое сопоставимо с таковым исходного вещества. Ингибирующий эффект аторвастатина кальция в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Препарат выводится после печеночного или/ внепеченочного метаболизма с желчью через кишечник. Аторвастатин кальций не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. В моче определяется менее 2 % от принятой внутрь дозы препарата. Период полувыведения составляет 14 часов. Ингибирующая активность аторвастатина кальция в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется приблизительно в течение 20 — 30 часов вследствие того, что препарат имеет активные метаболиты. Максимальная концентрация у пациентов с алкогольным циррозом печени в 16 раз, а площадь под кривой концентрация — время — в 11 раз выше нормы. Аторвастатин кальций не выводится при гемодиализе.

Показания

Патология системы кровообращения (у больных, которые имеют повышенные факторы риска развития ишемической болезни сердца — возраст старше 55 лет, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, перенесенный инсульт, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, протеинурия, альбуминурия, ишемическая болезнь сердца у ближайших родственников), включая на фоне дислипидемии — вторичная профилактика для снижения суммарного риска летального исхода, инсульта, инфаркта миокарда, необходимости в процедуре реваскуляризации, повторной госпитализации по поводу стенокардии; для снижения уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и прочие нефармакологические методы терапии не дают адекватного эффекта (дополнение к гиполипидемическому лечению, включая аутогемотрансфузию очищенной от липопротеинов низкой плотности крови); вместе с диетой для терапии пациентов с повышенными плазменными уровнями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредериксону) и пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредериксену), у которых лечение диетой не дает необходимого результата; вместе с диетой для снижения повышенной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина, триглицеридов, аполипопротеина В и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной (комбинированной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредериксену).

Способ применения аторвастатина кальция и дозы

Аторвастатин кальций принимается внутрь, в любое время дня, независимо от времени приема пищи. Доза устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, исходных концентраций холестерина, липопротеинов низкой плотности, цели лечения и индивидуального эффекта. В среднем начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки; далее доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
До начала приема препарата следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем повышения физической активности, адекватной диетотерапии, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения прочих состояний.
Использование препарата для снижения уровня липидов в сыворотке крови может приводить к изменению биохимических показателей функционального состояния печени; необходим контроль этих показателей перед началом лечения, через 6 и 12 недель после начала приема препарата, после каждого увеличения дозы, а также периодически, например, раз в полгода. Увеличение активности трансаминаз печени в плазме может наблюдаться в течение лечения препаратом (обычно в первые три месяца). Больные, у которых отмечается увеличение активности трансаминаз печени, должны находиться под контролем врача до возвращения показателей в норму.
Перед началом лечения препаратом следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта.
Лечение препаратом может вызвать миозит, миалгию, миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, являющегося потенциально опасным для жизни и характеризующегося значительным увеличением активности креатинфосфокиназы (более 10 раз по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинурией и миоглобинемией, которые могут привести к почечной недостаточности. Лечение необходимо отменить при клинически значимом повышении активности креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы), или при диагностировании рабдомиолиза, или при подозрении на него. Аторвастатин кальций может вызвать повышение активности плазменной креатинфосфокиназы, что необходимо принимать во внимание при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при развитии необъяснимых болей или слабости в мышцах, в особенности, если они сопровождаются лихорадкой или недомоганием. При появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, артериальная гипотензия, тяжелая острая инфекция, травма, серьезное хирургическое вмешательство, неконтролируемые судороги, тяжелые эндокринные, обменные, водно-электролитные нарушения) лечение препаратом необходимо временно или полностью отменить. Аторвастатин кальций следует назначать с осторожностью больным, которые имеют факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза. Перед началом терапии следует измерять активность креатинфосфокиназы в таких ситуациях: при гипотиреозе, при почечной недостаточности, при наличии личного или семейного анамнеза наследственных мышечных заболеваний, при заболевании печени или/и злоупотреблении алкоголем в анамнезе; при наличии данных о предыдущем токсическом влиянии на скелетную мускулатуру, которое вызвано приемом статинов или фибратов; у пациентов старше 70 лет; в ситуациях, когда может произойти увеличение уровня препарата в сыворотке крови (у особых групп населения, при лекарственном взаимодействии и другие). В таких ситуациях необходимо проводить оценку соотношения риска развития побочных реакций к возможной пользе терапии, также следует проводить тщательное наблюдение за состоянием больного. Лечение начинать не следует, если исходные показатели активности креатинфосфокиназы значительно повышены (более 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы). Определение активности креатинфосфокиназы не рекомендуется проводить после физических нагрузок или при наличии любой другой причины увеличения ее показателей, так как это затрудняет оценку результатов теста. Если исходные показатели активности креатинфосфокиназы значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), то необходим повторный анализ через 5 — 7 дней для того, чтобы подтвердить результаты. Если мышечные симптомы являются серьезными и вызывают ежедневный дискомфорт, то следует рассмотреть вопрос об отмене прекращении лечения, даже если показатели активности креатинфосфокиназы не превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. При возвращении показателей креатинфосфокиназы к нормальным значениям и разрешении симптомов можно рассмотреть вопрос о назначении повторного курса аторвастатина или введения альтернативного старина в самой низкой дозе под тщательным контролем врача.
Риск развития рабдомиолиза возрастает при совместном использовании аторвастатина кальция и некоторых лекарственных препаратов, увеличивающих концентрацию аторвастатина в сыворотке крови (мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 или транспортных белков: телитромицин, циклоспорин, кларитромицин, стирипентол, делавирдин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека, включая ритонавир, атазанавир, лопинавир, дарунавир, индинавир и другие). Также риск миопатии может возрасти при совместном использовании аторвастатина кальция и гемфиброзила и прочих производных фиброевой кислоты, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), эритромицина, эзетимиба. Вместо этих препаратов, по возможности, следует применять альтернативные (невзаимодействующие) лекарственные средства. Когда необходимо совместное использование этих средств и аторвастатина, необходима тщательная оценка ожидаемой пользы и возможного риска сопутствующего лечения. Когда больные получают лекарственные средства, увеличивающие уровень аторвастатина в сыворотке крови, то следует назначать аторвастатин кальция в минимальной действующей дозе. Также необходимо клиническое наблюдение за состоянием этих пациентов.
Совместное использование аторвастатина кальция и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому следует временно прекратить прием аторвастатина кальция на период лечения фузидовой кислотой.
При использовании некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в особенности в течение длительного времени, были выявлены редкие случаи развития интерстициальной болезни легких. Ее симптомы могут включать непродуктивный кашель, одышку, ухудшение общего состояния (снижение массы тела, повышенная утомляемость, лихорадку). Лечение препаратом следует прекратить при подозрении на интерстициальную болезнь легких.
Препараты класса статинов могут повышать уровень глюкозы в крови. У некоторых больных, которые имеют высокий риск развития сахарного диабета, эти изменения могут приводить к его манифестации, это является показанием для назначения гипогликемического лечения. Но снижение риска заболеваний системы кровообращения на фоне применения статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) выше риска развития сахарного диабета, поэтому это фактор не является основанием для отмены терапии статинами. За больными группы риска (индекс массы тела более 30 кг/м2, уровень глюкозы в крови натощак 5,6 — 6,9 ммоль/л, артериальная гипертензия в анамнезе, гипертриглицеридемия) необходимо установить врачебное наблюдение и регулярно контролировать биохимические показатели.
Во время лечения препаратом необходима осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, активные заболевания печени, увеличение плазменной активности трансаминаз печени (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного происхождения, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены), период лактации, беременность, использование у женщин репродуктивного возраста, которые не применяют адекватные методы контрацепции.

Ограничения к применению

Патология печени в анамнезе, злоупотребление алкоголем, гипотиреоз, тяжелые острые инфекции, травмы, хирургические вмешательства, сахарный диабет, патология скелетных мышц, недавно перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (у пациентов без ишемической болезни сердца), совместное использование с препаратами фузидовой кислоты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Аторвастатин кальций противопоказан во время беременности. Препарат не следует применять женщинам, которые планируют беременность и у которых не исключается беременность. Использование препарата у женщин репродуктивного возраста возможно только при применении ими надежных методов контрацепции и обязательном информировании пациентки о возможном риске терапии для плода. Безопасность использования препарата у беременных женщин не установлена. Не проводилось контролируемых клинических исследований применения препарата у женщин во время беременности. В исследованиях на животных показано токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию. Имеются сообщения о врожденных аномалиях развития плода после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Терапия аторвастатином кальция может снизить образование мевалоната в клетках печени плода, который является предшественником холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение использования гиполипидемических препаратов при беременности должно оказывать незначительное действие на отдаленный риск, который связан с первичной гиперхолестеринемией. Лечение препаратом необходимо приостановить на период беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.
Аторвастатин кальций противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно выделяется ли препарата или/и его метаболиты с грудным молоком человека. У крыс концентрация препарата и его активных метаболитов в сыворотке крови аналогична таковым в молоке. Женщины, которые принимают препарат, должны прекратить грудное вскармливание, так как у ребенка возможно развитие серьезных нежелательных реакций.
В исследованиях на животных препарат не оказал действия на фертильность особей женского и мужского пола.

Побочные действия аторвастатина кальция

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, гипестезия, парестезия, нарушения сна, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, потеря или снижение памяти, периферическая нейропатия, извращение вкуса, снижение четкости зрения, нарушение зрения, шум в ушах, потеря слуха.
Дыхательная система: боль в области глотки и трахеи, назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальное заболевание легких.
Пищеварительная система: метеоризм, запор, диспепсия, диарея, тошнота, боль в верхней и нижней части живота, рвота, отрыжка, увеличение массы тела, анорексия, панкреатит, гепатит, холестаз, печеночная недостаточность.
Кожа и подкожные ткани: крапивница, зуд, кожная сыпь, алопеция, буллезный дерматит, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Скелетно-мышечная и соединительная ткань: артралгия, миалгия, боль в конечностях, припухлость суставов, мышечные спазмы, боли в спине, боль в шее, миопатия, мышечная слабость, миозит, тендопатия, разрыв сухожилия, рабдомиолиз, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности трансаминаз печени, увеличение активности креатинфосфокиназы, тромбоцитопения, лейкоцитурия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, гипергликемия, гипогликемия.
Прочие: аллергические реакции, анафилаксия, недомогание, боль в груди, астения, периферические отеки, лихорадка, повышенная утомляемость, сексуальная дисфункция, гинекомастия, сахарный диабет.

Взаимодействие аторвастатина кальция с другими веществами

Так как аторвастатин кальция является субстратом для транспортных белков (например, транспортер печеночного захвата ОАТР1В1) и метаболизируется при участии изофермента CYP3А4 цитохрома Р450, то совместное использование лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами транспортных белков или изофермента CYP3А4, может привести к увеличению уровня аторвастатина в сыворотке крови и повысить риск развития миопатии. Риск развития миопатии также может возрасти Риск при совместном использовании препарата с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию (например, эзетимиб, производные фиброевой кислоты). Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 значительно увеличивают концентрацию аторвастатина в сыворотке крови. По возможности рекомендуется избегать совместного использования мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, телитромицина, циклоспорина, кларитромицина, стирипентола, делавирдина, кетоконазола, итраконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека, включая лопинавир, ритонавир, атазанавир, дарунавир, индинавир и другие). Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4 (например, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) также могут увеличить содержание аторвастатина кальция в сыворотке крови и повышать риск развития миопатии. Если нельзя избежать совместного использования этих лекарственных средств и аторвастатина кальция, то следует применять более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина, также необходимо тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов. Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют изофермент CYP3А4, может повысить уровень препаратов в сыворотке крови, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3А4. Не рекомендуется совместное использование больших объемов грейпфрутового сока и аторвастатина кальция.
Совместное использование аторвастатина кальция с индукторами изофермента CYP3А4 цитохрома Р450 (например, рифампицином, эфавирензом, препаратами зверобоя) может привести к снижению концентрации препарата в сыворотке крови. Не рекомендуется совместный прием аторвастатина кальция и рифампицина, который ингибирует транспортер печеночного захвата ОАТР1В1 и индуцирует изофермент CYP3А4, вследствие значительного снижения концентрации аторвастатина в плазме крови. Если совместного лечения избежать нельзя, то следует тщательно контролировать пациента и эффективность препаратов.
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системное воздействие аторвастатина. Если совместного лечения избежать нельзя, то следует снизить дозу аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием больного.
При совместном применении аторвастатина кальция и производных фиброевой кислоты, эзетимиба возрастает риск развития нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, включая рабдомиолиз. Если совместного лечения избежать нельзя, то следует снизить дозу аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием больного.
Концентрация аторвастатина кальция и его активных метаболитов в сыворотке крови были ниже (приблизительно на 25 %) при совместном использовании с колестиполом. Но действие на липиды было выражено в большей степени при сочетанном лечении аторвастатином и колестиполом, чем при монотерапии каждым из лекарственных средств.
При совместном применении аторвастатина кальция и фузидовой кислоты возможно развитие нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, включая рабдомиолиз. При возможности следует рассмотреть вопрос временном прекращении совместного лечения этими препаратами. Состояние пациентов следует тщательно контролировать.
При совместном применении аторвастатина кальция и дигоксина увеличивалась равновесная концентрация дигоксина. Пациенты должны находиться под врачебным контролем.
При совместном применении аторвастатина кальция и пероральных контрацептивов возрастают концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона в плазме крови. Этот эффект необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, которые получают аторвастатин кальция.
При совместном применении аторвастатина кальция и варфарина возможно снижение протромбинового времени. Поэтому необходимо определять протромбиновое время у больных, которые принимают антикоагулянты кумаринового ряда, перед тем как начать лечение и регулярно в начале лечения аторвастатином для того, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения протромбинового времени. После того, как будет зафиксировано стабильный показатель протромбинового времени, его можно контролировать через стандартные интервалы времени, которые рекомендованы для больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Следует повторить такую же процедуру при изменении дозы аторвастатина или его отмене. Лечение аторвастатином кальция не сопровождалась развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у больных, которые не принимали антикоагулянты.
При совместном использовании аторвастатина кальция и антацидных лекарственных средств, которые содержат магния гидроксид и алюминия гидроксид, уровень аторвастатина в сыворотке крови снижался приблизительно на 35%, но при этом степень уменьшения концентрации холестерина, липопротеинов низкой плотности не изменялась.

Передозировка

При передозировке аторвастатином кальция необходимо симптоматическая и поддерживающая терапия; необходим контроль показателей активности трансаминаз печени и креатинфосфокиназы; специфическое лечение при передозировке отсутствует; специфического антидота нет; гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективен, вследствие высокого связывания препарата с плазменными белками.

Торговые названия препаратов с действующим веществом аторвастатин кальций

Комбинированные препараты:
Амлодипин + Аторвастатин (в виде аторвастатина кальция): Кадуэт®.