Описание действующего вещества Варениклин / Vareniclinum.

Формула: C13H13N3, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: разные средства/ средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании.
Фармакологическое действие: н-ацетилхолинорецепторов агонист (частичный) и антагонист.

Фармакологические свойства

Варениклин с высокой избирательностью и сродством связывается с альфа-4 бета-2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами головного мозга. Варениклин в отношении альфа-4 бета-2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов головного мозга является и антагонистом в присутствии никотина, и частичным агонистом (но в меньшей степени, чем никотин). Нейрохимические исследования in vivo и электрофизиологические исследования in vitro показали, что варениклин связывается и стимулирует альфа-4 бета-2 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком рецептора, к которому варениклин имеет более высокое сродство. Варениклин эффективно блокирует способность никотина стимулировать альфа-4 бета-2 рецепторы и активировать мезолимбическую дофаминовую систему (основной нейрональный механизм, участвующий в формировании никотиновой зависимости и получении удовольствия от курения). Эффективность варениклина как лекарственного препарата для терапии никотиновой зависимости обусловлена его частичным агонизмом в отношении альфа-4 бета-2 никотиновых рецепторов, связывание с которыми снижает тягу к курению и облегчает проявление синдрома отмены, совместно приводя к понижению чувства удовольствия от курения (антагонизм в присутствии никотина).
Варениклин показал статистически значимое превосходство в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях по изучению эффективности варениклина и бупропиона. При активной терапии проявление синдрома отмены и тяга к курению были значительно снижены у людей, которые случайным образом были включены в группу варениклина, при сравнении с плацебо. Также варениклин значимо снижал эффекты подкрепления, которые возникают при курении и могут закрепить привычку к курению у пациентов, которые курят во время терапии, при сравнении с плацебо. Действие варениклина на синдром отмены, тягу к курению, эффекты подкрепления не оценивались при дальнейшем наблюдении, когда медикаментозная терапия не проводилась.
Плацебо-контролируемое слепое клиническое исследование показало эффективность дополнительных 12 недель лечения варениклином для воздержания от курения при сравнении с плацебо. Пациентам, которые не способны поставить цель или не желают бросить курить в течение 1 — 2 недель, можно предложить начать терапию с возможностью выбора собственной даты прекращения курения в пределах 5 недель. Пациенты, ранее пытавшиеся бросить курить с использованием варениклина и повторно получавшие терапию варениклином, при сравнении с плацебо имели лучший уровень подтвержденного стойкого воздержания.
В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, которые не желают или не способны бросить курить в течение 4 недель, но желают перед тем как бросить постепенно уменьшать курение в течение 12 недель, при сравнении с плацебо был подтвержден более высокий уровень стойкого воздержания.
При использовании варениклина у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких не отмечалось различий в профиле безопасности при сравнению со здоровыми пациентами.
Максимальная концентрация варениклина в сыворотке крови обычно достигается через 3 — 4 часа после приема препарата внутрь. Равновесное состояние у здоровых добровольцев при последующих приемах препарата достигалось в течение 4 дней. Варениклин почти полностью всасывается при приеме внутрь и обладает высокой системной биодоступностью, которая не связана с приемом пищи и временем приема препарата в течение дня. При однократном приема варениклина в дозе от 0,1 мг до 3 мг или при повторном приеме варениклина в дозе от 1 мг в сутки до 3 мг в сутки фармакокинетика препарата имела линейный характер. С белками плазмы крови варениклин связывается плохо (не более 20 %) вне зависимости от функционального состояния почек и возраста пациента. Варениклин распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер и поступает в головной мозг.
Варениклин подвергается минимальному метаболизму: 92 % дозы выводится почками в неизмененном виде и менее 10 % выводится в виде метаболитов. Из метаболитов варениклина в моче обнаружены гидроксиварениклин и N-карбамилглюкуронид варениклина. В сыворотке крови варениклин на 91 % циркулирует в неизмененном виде. Из циркулирующих метаболитов обнаружены N-глюкозилварениклин и N-карбамилглюкуронид варениклина. Период полувыведения варениклина составляет около суток. Варениклин выводится почками, в основном, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секрецией.
Фармакокинетические параметры варениклина значимо не зависит от возраста, пола, расы, статуса курения, сопутствующего лечения.
Фармакокинетика варениклина у пациентов пожилого возраста (от 65 до 75 лет) с нормальной функцией почек не изменяется.
Фармакокинетика варениклина не должна изменяться у пациентов с нарушением функционального состояния печени, учитывая отсутствие выраженного метаболизма варениклина в печени.
Фармакокинетика варениклина не изменялась у пациентов с легкой степенью нарушения функционального состояния почек (при клиренсе креатинина от более 50 до 80 мл/мин).
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина от 30 до 50 мл/мин) площадь под кривой концентрация — время варениклина возрастала в полтора раза при сравнении с таковой у пациентов с нормальным функциональным состоянием почек (при клиренсе креатинина более 80 мл/мин). У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) площадь под кривой концентрация — время варениклина возрастала в 2,1 раза. Варениклин эффективно удалялся при гемодиализе у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Показания

Никотиновая зависимость у взрослых.

Способ применения варениклина и дозы

Варениклин внутрь, вне зависимости от приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Рекомендуемая доза составляет 1 мг два раза в сутки с титрацией дозы по следующей схеме: 1 — 3 день — 0,5 мг один раз в сутки, 4 — 7 день — 0,5 мг два раза в сутки, с 8 дня и до конца терапии — 1 мг два раза в сутки. Терапию варениклином необходимо начинать за 1 — 2 недели до выбранной пациентом даты прекращения курения. Или пациент может начать прием препарата и прекратить курение в период с 8 по 35 день лечения варениклином. Если пациент не переносит побочные эффекты варениклина, то дозу можно постоянно или временно снизить.
Терапию варениклином продолжают в течение 12 недель. Пациентам, которые успешно бросили курить к концу 12 недели терапии, рекомендован дополнительный 12 курс лечения варениклином в дозе 1 мг два раза в сутки для поддержания отказа от курения.
Для пациентов, которые не хотят или не могут резко отказаться от курения, может быть рассмотрен постепенный подход с лечением варениклином. При этом необходимо сокращать курение в течение 12 недель лечения и бросить курить к концу этого периода. После этого пациентам необходимо принимать препарат еще в течение 12 недель, чтобы общий период терапии составил 24 недели.
Пациентам, имеющим соответствующую мотивацию, но которым в ходе предыдущего курса терапии варениклином не удалось бросить курить, или у которых после терапии наступает рецидив, рекомендуется предпринять еще одну попытку, но перед этим необходимо установить причины неудачи первой попытки и предпринять меры по их устранению.
Отсутствуют данные об эффективности дополнительного 12 недельного курса лечения у пациентов, которым не удалось бросить курить по результатам первого курса лечения или при рецидиве курения. У лиц, которые недавно завершили лечение с целью прекращения курения, повышен риск рецидива курения. Возможно постепенное снижение дозы у пациентов с высоким риском рецидива.
У больных с нарушением функционального состояния печени коррекция дозы варениклина не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы варениклина не требуется; но у пожилых людей выше вероятность нарушения функционального состояния почек, поэтому перед началом терапии его целесообразно оценить.
Варениклин не рекомендуется назначать пациентам до 18 лет, так как сведения о его эффективности и безопасности в этой возрастной группе недостаточны.
Не требуется изменение дозы варениклина у пациентов с легкой степенью нарушения функционального состояния почек (при клиренсе креатинина от 50 до 80 мл/мин) и умеренно выраженной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина от 30 до 50 мл/мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые не переносят побочные реакции варениклина, суточная доза может быть снижена до 1 мг однократно.
У пациентов с тяжелым нарушением функционального состояния почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза варениклина составляет 1 мг один раз в сутки. Терапию начинают с дозы 0,5 мг один раз в сутки, которую через 3 дня повышают до 1 мг один раз в сутки.
Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин назначать не рекомендуется, так как недостаточно клинических данных по использованию варениклина у таких пациентов.
Вероятность успешного лечения варениклином для прекращения курения возрастает у пациентов, которые мотивированы на отказ от курения, и которым предоставляется дополнительная консультативная поддержка и помощь.
Прекращение курения как на фоне лечения варениклином, так и без него, сопровождается различными симптомами, например, отмечались дисфория, снижение настроения, бессонница, чувство гнева, чувство неудовольствия, раздражительность, тревога, двигательное беспокойство, нарушение концентрации внимания, уменьшение частоты сердечных сокращений, прибавка массы тела, усиление аппетита. Также отказ от курения на фоне медикаментозного лечения или без него сопровождался обострением сопутствующих психических расстройств. Но ни при разработке схем клинических исследований варениклина, ни в ходе анализа их результатов не предпринимались попытки разграничить побочные реакции, которые связаны с использованием исследуемого препарата, и нежелательные явления, которые, возможно, связаны с синдромом отмены никотина. По результатам клинических исследований побочные явления обычно появлялись в первую неделю после начала терапии и обычно были слабо или умеренно выраженными, частота их развития не зависела от возраста, пола или расы пациента. У пациентов, которые получали варениклин после периода титрации в рекомендуемой дозе 1 мг два раза в сутки, самой частой из зарегистрированных побочных реакций была тошнота (28,6 %). Во многих случаев тошнота развивалась на ранних этапах лечения, была слабо или умеренно выражена и редко требовала отмены применения варениклина. Частота прерывания лечения из-за нежелательных реакций составила 9,7 % для группы плацебо и 11,4 % для группы варениклина. Частота отмены лечения из-за основных нежелательных реакций была следующей: тошнота — 2,7 % и 0,6 % в группах варениклина и плацебо, соответственно; бессонница — 1,3 % и 1,2 % в группах варениклина и плацебо, соответственно; головная боль — 0,6 % и 1,0 % в группах варениклина и плацебо, соответственно; необычные сновидения — 0,2 % и 0,2 % в группах варениклина и плацебо, соответственно.
Физиологические изменения, которые развиваются после отказа от курения на фоне лечения варениклином или без него, могут оказать влияние на фармакодинамику или фармакокинетику некоторых лекарственных препаратов, что может потребовать коррекции их дозы (например, варфарина, теофиллина, инсулина). Так как курение индуцирует изофермент CYP1A2, то отказ от курения может приводить к увеличению концентрации субстратов данного изофермента в сыворотке крови.
Для систематической оценки сердечно-сосудистой безопасности варениклина был проведен мета-анализ 15 клинических исследований с длительность терапии не менее 12 недель, которые включали 7002 пациента (2812 пациентов принимали плацебо, 4190 пациентов принимали варениклин). При использовании варениклина у больных с заболеваниями системы кровообращения отмечалось некоторое повышение частоты развития осложнения данных заболеваний. Данные осложнения чаще развивались у больных, которые уже имели заболевания сердечно-сосудистой системы. Смертность по причине сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность была ниже у пациентов, которые получали варениклин. Пациенты, которые принимают варениклин, должны сообщить своему лечащему врачу о усугублении уже имеющихся или развитии новых симптомов заболевания системы кровообращения. В случае возникновения симптомов, которые характерных для инсульта или инфаркта миокарда, пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Прекращение курения на фоне лечения варениклином или без него сопровождается развитием синдрома отмены никотина и обострением сопутствующих психических расстройств.
Анализ данных клинических исследований не показал наличие повышенного риска развития серьезных нейропсихиатрических нарушений при использовании варениклина при сравнении с плацебо. Так же результаты независимых обсервационных исследований не подтверждают наличие повышенного риска развития серьезных нейропсихиатрических нарушений при использовании варениклина при сравнении с лечением бупропионом или никотинзаместительным лечением.
В ходе пострегистрационного использования варениклина поступали сообщения о развитии психоневрологических симптомов, в том числе нарушение поведения, нарушение мышления, психоз, тревога, колебания настроения, ажитация, агрессивное поведение, депрессивное настроение, суицидальная настроенность и суицидальное поведение у пациентов, которые пытаются бросить курить при помощи варениклина. Не у всех пациентов раньше наблюдались психические нарушения и не все пациенты прекратили курение на момент развития перечисленных симптомов. Врач должен разъяснять пациентам, которые пробуют при помощи варениклина бросить курить, возможность появления психоневрологических симптомов и учитывать необходимость постепенной отмены варениклина. Пациентов, членов их семей или ухаживающих за ними людей необходимо информировать о том, что следует прекратить применение варениклина и немедленно обратиться к врачу при развитии нарушений поведения, нарушений мышления, депрессивного настроения, ажитации, а также при появлении суицидального поведения или суицидальной настроенности, которые раньше были не свойственны данному пациенту. Во многих случаях перечисленные симптомы проходили после отмены варениклина, но в некоторых случаях симптомы сохранялись. Поэтому необходимо дальнейшее наблюдение за пациентами до тех пор, пока перечисленные симптомы не пройдут. До начала терапии пациентам нужно рекомендовать сообщать о любых психических расстройствах, которые у них были ранее. Также необходимо учитывать, что депрессивное настроение, в некоторых случаях в сочетании с суицидальными мыслями или суицидальными попытками, может сопровождать отказ от курения. Так же обычно процесс отказа от курения, совместно с применением фармакологических препаратов или без него, связан с обострениями имеющихся психических расстройств (например, депрессии).
Проводились клинические исследования использования варениклина у больных, которые имеют большое депрессивное расстройство без психотических явлений, получают регулярное антидепрессивное лечение, или/и у больных, которые перенесли большой депрессивный эпизод в течение последних двух лет, и лечение было успешным. Результаты оценки состояния пациентов по психиатрическим шкалам не показали различий между группами пациентов, которые получают варениклин и плацебо. Также во время лечения варениклином в обеих группах пациентов не было отмечено ухудшения течения депрессии. Необходимо соблюдать осторожность при использовании варениклина у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе.
Есть только ограниченные данные о использовании варениклина у пациентов с шизоаффективным расстройством или стабильной шизофренией. При использовании варениклина у пациентов, которые имеют в анамнезе психические заболевания, необходимо соблюдать осторожность.
У 3 % пациентов после завершения терапии варениклином развивалась тяга к курению, повышенная раздражительность, депрессия, бессонница. Пациентов необходимо предупредить о возможном развитии таких осложнений и обсудить возможность снижения дозы.
Нет данных о использовании варениклина у больных с эпилепсией. При применении варениклина развивались судороги (как при отсутствии, так и при наличии судорог в анамнезе). При наличии судорог в анамнезе или прочих состояний, которые снижают порог судорожной готовности, необходимо соблюдать осторожность при применении варениклина. Причинно-следственная связь между применением варениклина и развитием судорог не была установлена.
Имеются информация о развитии реакций повышенной чувствительности, в том числе ангионевротического отека, у пациентов, которые принимают варениклин. Клинические симптомы данного осложнения включают отек рта (губ, языка, десен), лица, шеи (глотки и гортани), конечностей. Так же есть редкие сообщения о развитии жизнеугрожающего ангионевротического отека, для терапии которого может потребоваться неотложное медицинское вмешательство из-за опасности развития нарушений дыхательной функции. При развитии любых симптомов реакций повышенной чувствительности пациентам необходимо немедленно прекратить прием варениклина и обратиться к своему лечащему врачу.
Есть редкие сообщения о развитии тяжелых жизнеугрожающих кожных реакций, в том числе мультиформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона, у пациентов, которые принимают варениклин. При появлении первых признаков кожных реакций или сыпи необходимо немедленно прекратить применение варениклина и сообщить об этом лечащему врачу, так как данные реакции могут быть жизнеугрожающими.
Так как варениклин может вызвать сонливость и головокружение, то во время применения варениклина пациентам не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психических и двигательных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами, техникой), пока они не оценят свою реакцию на лекарственный препарат.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, терминальная стадия почечной недостаточности, период лактации, беременность, возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности варениклина в данной возрастной группе).

Ограничения к применению

Нарушение функции почек, судороги, состояния, которые снижают порог судорожной готовности, психические заболевания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование варениклина противопоказано при беременности и кормлении грудью. Адекватные контролируемые исследования использования варениклина у женщин во время беременности не проводились. На время терапии варениклином необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли варениклин с грудным молоком).

Побочные действия варениклина

Инфекции: назофарингит, бронхит, грибковые инфекции, синусит, вирусные инфекции.
Метаболизм и питание: снижение аппетита, повышение аппетита, полидипсия, анорексия, гипергликемия, сахарный диабет.
Нервная система и органы чувств: головная боль, необычные сновидения, бессонница, сонливость, изменения вкусовых ощущений, головокружение, снижение вкусовых ощущений, тремор, паническая реакция, нарушение мышления, летаргия, дизартрия, шум в ушах, колебания настроения, нарушение координации, брадифрения, скотома, боли в глазном яблоке, изменение цвета склеры, расширение зрачков, миопия, повышенное слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, гипертонус, дисфория, двигательное беспокойство, гипестезия, повышение либидо, апатия, снижение либидо, нарушение мозгового кровообращения, сомнамбулизм, депрессивное настроение, нарушение поведения или мышления, ажитация, тревога, суицидальная настроенность, суицидальные попытки, психоз, колебание настроения, агрессивное поведение, галлюцинации.
Сердечно-сосудистая система: ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, увеличение частоты сердечных сокращений, фибрилляция предсердий, стенокардия, повышение артериального давления, тахикардия, инфаркт миокарда.
Дыхательная система: кашель, одышка, инфекции верхних дыхательных путей, боль в глотке и гортани, охриплость голоса, раздражение глотки, застой в придаточных пазухах носа, застойные явления в дыхательных путях, экссудация в носоглотке, храп, ринорея, дисфония, аллергический ринит.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, запор, вздутие живота, диспепсия, дискомфорт в желудке, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, боли в животе, рвота кровью, гастрит, примесь крови в стуле, кишечные расстройства, болезненность десен, афтозный стоматит, отрыжка, обложенный язык.
Кожа и подкожные ткани: сыпь, кожный зуд, эритема, генерализованная сыпь, гипергидроз, акне, ночные поты.
Опорно-двигательная система: артралгия, боль в спине, миалгия, костохондрит, скованность суставов, мышечные спазмы.
Мочеполовая система: глюкозурия, полиурия, никтурия, поллакиурия, выделения из влагалища, меноррагия, сексуальная дисфункция.
Прочее: боли в груди, усталость, лихорадка, дискомфорт в груди, ощущение холода, киста, нарушение циркадного ритма сна, астения, недомогание, гриппоподобный синдром, аллергические реакции и реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).
Инструментальные и лабораторные данные: увеличение массы тела, депрессия сегмента ST на электрокардиограмме, уменьшение амплитуды зубца T на электрокардиограмме, изменение показателей функции печени, изменение спермы, уменьшение числа тромбоцитов, снижение концентрации кальция в крови, повышение концентрации С-реактивного белка.

Взаимодействие варениклина с другими веществами

Не выявлено клинически значимых взаимодействий варениклина с другими лекарственными средствами. Коррекции дозы варениклина или перечисленных ниже лекарственных средств при совместном использовании не требуется.
Варениклин при совместном использовании не влияет на параметры фармакокинетики бупропиона в равновесном состоянии; коррекция дозы бупропиона или варениклина не требуется.
В исследованиях in vitro показано, что варениклин не изменяет фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Так как клиренс варениклина менее чем на 10 % осуществляется за счет метаболизма, то маловероятно, что препараты, которые оказывают влияние на активность изоферментов цитохрома Р450, могут оказать действие на фармакокинетику варениклина, поэтому коррекция его дозы не требуется.
В исследованиях in vitro установлено, что активная почечная секреция варениклина опосредована транспортером органических катионов человека. При совместном использовании варениклина с ингибиторами транспортера органических катионов человека не требуется коррекция дозы варениклина, потому что не ожидается значительного повышения системной экспозиции варениклина тартрата.
Терапевтические концентрации варениклина не подавляют почечный транспорт белков у человека, поэтому варениклин не должен оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, клиренс которых осуществляет за счет почечной секреции.
В равновесном состоянии варениклин не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина.
Метформин не вызывает изменения фармакокинетики варениклина. Варениклин не влияет на фармакокинетику метформина.
Варениклин не изменяет фармакокинетику варфарина и не оказывает влияния на протромбиновое время. Само по себе прекращение курения может привести к изменению фармакокинетики варфарина.
Циметидин за счет снижения почечного клиренса варениклина вызывает увеличение его площади под кривой концентрация — время на 29 %. Коррекция дозы не требуется у пациентов с нормальным функциональным состоянием почек или у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Следует избегать совместного использования циметидина и варениклина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Данные о совместном использовании варениклина и алкоголя ограничены. В ходе пострегистрационного использования варениклина сообщалось о случаях усиления токсического воздействия алкоголя. Причинная связь между использованием варениклина и этими случаями не была установлена.
При совместном использовании у курильщиков варениклина и пластырей, которые содержат никотин, в течение 12 дней в последний день исследования было выявлено статистически значимое снижение среднего систолического артериального давления (на 2,6 мм ртутного столба). При этом частота развития тошноты, диспепсии, рвоты, головной боли, головокружения, усталости на фоне комбинированного лечения была выше, чем на фоне одной никотинзаместительной терапии.
Эффективность и безопасность применения варениклина совместно с другими препаратами против табакокурения не изучалась.
Физиологические изменения, которые развиваются после отказа от курения на фоне лечения варениклином или без него, могут оказать влияние на фармакодинамику или фармакокинетику некоторых лекарственных препаратов, что может потребовать коррекции их дозы (например, варфарина, теофиллина, инсулина). Так как курение индуцирует изофермент CYP1A2, то отказ от курения может приводить к увеличению концентрации субстратов данного изофермента в сыворотке крови.

Передозировка

Случаев передозировки варениклином не зарегистрировано. При передозировке варениклином необходимо проведение симптоматического лечения. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек варениклин выводится при гемодиализе, но опыта использования гемодиализа при передозировке нет.

Торговые названия препаратов с действующим веществом варениклин